Розацеа (acne rosacea, gutta rosacea, erythrosis facialis, сuperosis) — хроническое, рецидивирующее заболевание, как правило, кожи лица, имеющее полиэтиологическую природу и характеризующееся стадийным течением [1].

Заболеваемость розацеа в общей структуре дерматозов в разных странах колеблется от 1 до 22%, причем эти показатели наиболее высоки в Австралии, Северной Европе и США. По данным современных клинико-эпидемиологических исследований [3, 4], заболеваемость розацеа в России много лет остается стабильной, и на 2016 г. составляет около 5%. Известно, что дерматоз чаще встречается у женщин (до 75%), преимущественно у людей с I—II фототипом кожи, средний возраст проявления данной патологии приходится в среднем на 30—50 лет. Эпидемиологические данные, однако, не полным образом раскрывают истинную распространенность заболевания. По-видимому, многие пациенты не обращаются за квалифицированной медицинской помощью или наблюдаются в клиниках косметологического профиля [2—4].

Клинические проявления розацеа варьируют от легкой эритемы кожи лица (существенно реже — экстрафациальных областей) до выраженных инфильтративных, папулопустулезных, пустулезно-узловатых высыпаний, в поздних вариантах с образованием ринофимы или «фимы других локализаций. Особое внимание занимают редкие или атипичные формы розацеа, отличающиеся торпидным течением и резистентностью к терапии: стероидная розацеа, гранулематозная или люпоидная, грамнегативная, конглобатная, фульминантная розацеа, офтальморозацеа, болезнь Морбигана [1, 27].

Согласно данным опросов в различных исследованиях, около половины больных розацеа отмечают значительное снижение качества жизни ввиду характерной локализации высыпаний на коже лица, на «косметически значимом» участке кожного покрова. Более чем у половины таких пациентов диагностируются различные нозогенные реакции, представленные депрессиями легкой и средней степени. Выраженность симптомов депрессии в большинстве случаев коррелирует с активностью воспалительного процесса и площадью поражения кожи. На первый план у пациентов с розацеа выступают опасения по поводу исхода заболевания, сопряженные с чувством безнадежности, страхом пожизненного косметического дефекта. Такие состояния чаще развиваются у молодых женщин с ранним началом дерматоза, большой площадью поражения, упорным течением заболевания и резистентностью к проводимой терапии [5, 12].

Патофизиологический механизм возникновения розацеа до конца не изучен, вопросы этиологии данного дерматоза остаются дискутабельными среди ученых по сегодняшний день. По сути, розацеа представляет собой ангиотрофоневроз в зоне иннервации тройничного нерва. Большинство исследователей [6, 8] отводят немаловажную роль триггерным факторам, способствующим как манифесту, так и экзацербации данного дерматоза, ухудшению патологического процесса. Среди эндогенных факторов определенное значение имеет колонизация сально-волосяных фолликулов условно-патогенными микроорганизмами Demоdex folliculorum и brevis, однако мнения исследователей [3, 6, 10] в большинстве случае сводятся к его вторичной роли в патогенезе розацеа, лишь отягощающей течение основного процесса. Также обсуждаются роль патологии сально-волосяного аппарата с избыточной продукцией кожного сала, нарушение сосудистой регуляции кожи лица и дисфункция кожного барьера [11, 13, 14, 19].

Тем не менее три основных патогенетических звена остаются ключевыми в современном понимании механизма возникновения розацеа: 1) нарушение в системе врожденного и адаптивного иммунитета; 2) нарушение кожного барьера; 3) нейрососудистая дисрегуляция. Предрасполагающие экзогенные и эндогенные факторы, такие как ультрафиолетовое излучение, воздействие физических и химических факторов, микробных антигенов, в том числе колонизация клещом Demodex folliculorum приводят к нарушению эпидермальной архитектоники, к дисрегулируемым иммунным реакциям в виде повышенной экспрессии TLR-2 (подтипа toll-подобных рецепторов), который в свою очередь регулирует высвобождение калликреина-5, запускающего каскад воспалительных реакций в тканях с расширением кровеносных сосудов [7, 15, 16]. Повышенный уровень антимикробного пептида кателицидина LL-37, обнаруживаемый у пациентов с розацеа, действует как потенциальный фактор ангиогенеза, что способствует дегрануляции тучных клеток, что еще больше усиливает экспрессию противовоспалительных цитокинов [7, 19]. Кроме того, Th1 и клеточно-опосредованные иммунные ответы (Th17) влияют на адаптивный иммунитет у пациентов с розацеа, усугубляя нейрососудистую дисрегуляцию, проявляющуюся в первую очередь в виде стойкой вазодилятации и стаза, с дальнейшим развитием воспаления. При триггерном воздействии тепловых и стрессорных факторов происходит высвобождение различных нейромодуляторов, таких как PACAP, вещества Р, CGRP, ГТО, которые так же способствуют усилению пролиферации сосудистого эндотелия, ангиогенеза, в регуляции которого важную функцию выполняет пептид — фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), экспрессия которого у больных розацеа увеличивается до 88,9% [9, 11]. Кроме того, в механизме изменения тонуса сосудов показана роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е₂, компонентов калликреин-кининовой системы, степень активации которой четко коррелирует с тяжестью клинических проявлений розацеа [11, 13, 14].

Однако механизмы патогенеза розацеа до конца не ясны и требуют дальнейших исследований. В настоящее время розацеа остается многофакторным заболеванием с торпидным течением, зачастую вызывающем трудности в подборе лечения.

Современные подходы к терапии розацеа основываются на местном лечении в легких стадиях патологического процесса и системном лечении среднетяжелых и тяжелых форм.

Системная терапия розацеа включает назначение антибактериальных препаратов и ретиноидов. Широко используется схема длительного применения «субантибиотических доз» доксициклина, принцип которой заключается в назначении препарата от 40 до 100 мг/сут на 6—12 нед (по данным зарубежных исследований). Такие дозы препарата оказывают именно противовоспалительное действие, в частности, путем ингибирования ферментов системы протеаз. Эффективность применения «противовоспалительных доз» доксициклина при розацеа показана в отдельных исследованиях [17, 18], однако потенциальный риск усугубления антибиотикорезистентности лимитирует ее широкое применение, по крайней мере, у нас в стране.

Второй современной схемой лечения среднетяжелых и тяжелых форм розацеа является назначение изотретиноина в низких дозировках, от 0,2 до 0,4 мг на кг массы тела в сутки, в зависимости от выраженности клинических проявлений, длительность терапии составляет не менее 4—6 мес. Принцип действия системных ретиноидов основывается на снижении экспресии патогенассоциированных рецепторов (TLRs) и дезорганизации работы сально-волосяных фолликулов [9, 10, 15]. Среди топических средств широко используются метронидазол, азелаиновая кислота; имеются отдельные работы по эффективности наружных ингибиторов кальциневрина [7, 14, 16].

В настоящее время особый интерес представляют новые наружные препараты, продемонстрировавшие в исследованиях за рубежом свою эффективность при лечении торпидных эритематозных и папулопустулезных форм розацеа — 1% крем ивермектин и 0,5% гель бримонидина тартрат (в России препараты зарегистрированы под торговыми названиями Солантра и Мирвазо Дерм соответственно, производство компании «Лаборатория Галдерма», Франция).

Ивермектин относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки провоспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Ивермектин также действует на клещей Demodex folliculorum, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Препарат показан для лечения папулопустулезного подтипа розацеа у пациентов 18 лет и старше, применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения — до 4 мес.

Эффективность и безопасность 1% крема ивермектин при применении 1 раз в день была исследована у пациентов с умеренным и тяжелым течением папулопустулезного подтипа розацеа в возрасте 18 лет и старше в рамках двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых 12-недельных исследованиях в США и Канаде. Также показана эффективность применения 1% крема ивермектин 1 раз в сутки при в сравнении с 15% гелем азелаиновой кислоты при применении 2 раза в сутки. Результаты исследований показали статистически достоверное преимущество 1% крема ивермектин над плацебо по эффективности и постоянное клиническое улучшение при длительном применении 1% крема ивермектин (в течение 40 нед), а также благоприятный профиль безопасности 1% крема ивермектин на протяжении 52 нед терапии розацеа. Также была показана статистически значимая превосходящая эффективность применения 1% крема ивермектин 1 раз в сутки, в сравнении с 0,75% кремом метронидазола при применении 2 раза в сутки у 962 пациентов в возрасте 18 лет и старше с умеренным и тяжелым течением папуло-пустулезного типа розацеа. При пролонгировании исследования у пациентов была достигнута статистически значимая более длительная ремиссия при наружном применении ивермектина по сравнению с метронидазолом [20—22].

Бримонидина тартрат является высокоселективным агонистом α₂-адренергических рецепторов: его сродство к α₂-адренергическим рецепторам кровеносных сосудов дермы в 1000 раз превышает сродство к α₁-адренергическим рецепторам. Препарат показан для лечения эритемы лица при розацеа у пациентов 18 лет и старше, применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки (желательно утром — согласно режиму назначения препарата в большинстве проведенных клинических исследованиях). Принцип действия высокоселективного агониста α₂-адренергических рецепторов заключается в уменьшении эритемы за счет прямой вазоконстрикции кровеносных сосудов дермы. В двух идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, проведенных в США и Канаде, у взрослых пациентов с эритематозной и эритематозно-папулезной формой розацеа 0,5% гель бримонидина тартрата продемонстрировал эффективность значительно превосходящую таковую при применении плацебо. В открытом многоцентровом исследовании III фазы, проведенном в США, у 449 пациентов с эритемой лица средней и тяжелой степени выраженности было показано, что 0,5% гель бримонидина тартрата был эффективен при длительной терапии пациентов в течение 12 мес с приемлемым профилем безопасности. Необходимо отметить, что данные клинических исследований показывают, что применение 0,5% геля бримонидина тартрата индуцирует уменьшение интенсивности эритемы уже через 30 мин с достижением максимального эффекта приблизительно через 3 ч и продолжительностью максимального снижения интенсивности эритемы приблизительно в течение 6 ч после однократного применения препарата [23—26].

Приводим собственные клинические наблюдения и результаты терапии 1% кремом ивермектин и 0,5% гелем бримонидина тартрата у пациентов с различными формами розацеа.

Под наблюдением в МНПЦДК Департамента здравоохранения Москвы находились 12 пациентов с диагнозом розацеа (МКБ-10: L71.1−9), в возрасте от 30 до 56 лет. У 4 пациентов из группы была диагностирована стероидная форма розацеа, развив-шаяся на фоне длительного применения глюкокортикостероидных препаратов, в том числе с целью лечения интеркуррентных дерматозов с локализацией высыпаний на коже лица. У одной пациентки данная форма розацеа впервые остро возникла на фоне прохождения гормональной стимуляции в подготовительном периоде экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). У 5 пациентов была диагностирована папулопустулезная, пустулезно-узловатая форма розацеа, у одной пациентки — унилатеральная форма розацеа. У 3 пациентов из группы отмечалась эритематозная/телеангиоэктатическая розацеа. У пациентов со стероидной формой розацеа, при сочетании эритемы и папулезных высыпаний, применялась комбинированная схема поэтапного применения 0,5% геля бримонидина тартрата и 1% крема ивермектина: 14—20 дней применение 0,5% геля бримонидина тартрата 1 раз в сутки, далее 14 дней применение 1% крема ивермектина 1 раз в сутки, далее сочетанное применение бримонидина тартрата утром 1 раз в день и ивермектина 1 раз вечером. У пациентов с папулопустулезной формой розацеа применялась монотерапия кремом ивермектин 1% 1 раз в сутки. У пациентов с эритематозной формой розацеа применялась монотерапия препаратом 0,5% гель бримонидина тартрат 1 раз в сутки. Длительность терапии составила до 4 мес.

Приводим выборочные клинические наблюдения, демонстрирующие как промежуточные результаты терапии, так и оценку после 4-месячного курса.

Пациентка М., 36 лет, менеджер. Жалобы на высыпания на коже лица в течение 4 лет, неоднократно проходила курсы системной (доксициклин) и наружной (метронидазол) терапии с незначительным временным эффектом. Получала курс лечения изотретиноином в низких дозировках (8—16 мг/сут) в течение 4 мес — без эффекта. Кожный процесс волнообразного характера с обострениями в виде появления пустулезных элементов на фоне усиления эритемы кожи лица. В периоды обострения самостоятельно применяла топические глюкокортикостероидные препараты в течение 1 года. Сопутствующие заболевания: хронический гастрит. В клиническом, биохимическом анализах крови без значимых отклонений от нормы.

Диагноз: розацеа стероидная, папулопустулезная форма.

Лечение: поэтапная схема применения 0,5% геля бримонидина тартрат и 1% крема ивермектин. Длительность терапии 4 мес.

I этап — применение 0,5% геля бримонидина тартрат 1 раз в сутки в течение 14 дней (рис. 1).

II этап — применение 1% крема ивермектин 1 раз в сутки в течение 14 дней (рис. 2).

III этап — сочетанное применение 0,5% геля бримонидина тартрат 1 раз утром и 1% крема ивермектин 1 раз вечером в течение 4 мес (рис. 3).

Больной М., 35 лет, строитель. Обратился с жалобами на высыпания на коже лица, выраженную гиперемию кожи лица. Из анамнеза известно, что пациент с 15-летнего возраста страдает псориазом, с ограниченными высыпаниями на коже волосистой части головы, лица. Пациент длительное время использовал топические глюкокортикостероидные препараты на высыпания, в том числе на кожу лица в периоды обострений псориатического процесса. На момент осмотра на коже волосистой части головы, на границе роста волос с переходом на гладкую кожу лба, отмечаются высыпания по типу «себорейного псориаза» с положительной «псориатической триадой» на фоне выраженной разлитой эритемы кожи лица, в очагах поражения на коже лба отмечаются папулезные и пустулезные высыпания. Соматически здоров. В клиническом и биохимическом анализах крови без отклонений от нормы.

Диагноз: розацеа стероидная, папулопустулезная форма. Псориаз обыкновенный в стадии обострения.

Лечение: 1% крем ивермектин на очаги пора-жения 1 раз в день в течение 1 мес.

В результате месячного курса наружной терапии 1% кремом ивермектин достигнут выраженный положительный эффект в виде регресса папулопустулезных высыпаний. На коже лица сохраняются единичные очаги вторичной гипопигметации.

Пациентка О., 34 лет, педагог. В течение 3 лет отмечает появление высыпаний на коже лица, преимущественно в периоральной области, сопровождающиеся зудом, жжением. Длительное время применяла препараты азелаиновой кислоты на очаги поражения, на фоне чего отмечала усугубление эритемы, зуд, жжение. Наблюдается у гинеколога-эндокринолога (гиперандрогения), находится на лечении оральными контрацептивами по назначению врача.

Диагноз: розацеа, папулопустулезная форма.

Лечение: 1% крем ивермектин на очаги поражения 1 раз в день в течение 4 мес.

В результате терапии препаратом ивермектин крем 1% 1 раз в день в течение 4 мес отмечается полный регресс высыпаний на коже лица.

Пациентка Л., 43 лет, сотрудник банка. Страдает проявлениями розацеа в течение 5 лет. Отмечает выраженную субъективную симтоматику: реакцию кожи на воздействие тепла и холода, употребления горячих и алкогольных напитков в виде гиперемии, зудящих высыпаний, чувства «прилива жара к лицу» на фоне эмоционального стресса. Из сопутствующих патологий: синдром раздраженного кишечника; хронический аутоиммунный тиреоидит; эутиреоз медикаметозный.

Диагноз: эритематозно-папулезная форма розацеа; себорея.

Лечение: 0,5% гель с бримонидином тартратом 1 раз в день в течение 2 мес.

На фоне терапии 0,5% гелем бримонидина тартрат отмечается временный (до суток), но выраженный клинический эффект в виде разрешения эритемы, уменьшения интенсивности окраски папулезных высыпаний на коже лица. Пациентка отмечает полное купирование субъективных ощущений на фоне 2 мес применения препарата.

Пациентка О., 30 лет, менеджер. Жалобы на стойкую эритему кожи лица, преимущественно справа. Кожа чувствительная, с реакцией в виде гиперемии на воздействие крайних температур. Отмечает ухудшение состояния в летний период, на фоне стресса. Лечения не получала. Сопутствующие заболевания: хронический гастрит.

Диагноз: розацеа, эритематозная форма (пре-имущественно унилатеральной локализации).

Лечение: 0,5% гель бримонидина тартрата 1 раз в день — 4 мес.

На фоне терапии в течение 4 мес достигнут стойкий эффект в виде регресса эритемы в течение дня (10—12 ч). Пациентка отмечает купирование субъективных ощущений.

Пациентка Н., 38 лет, биолог. Отмечает появление гиперемии кожи лица в течение последних 2 лет, ни с чем не связывает. Использует наружные средства лечебной косметики. Получала процедуры лазерной коагуляции 1 раз в 1,5 мес (4 процедуры) с временным положительным эффектом в течение 3—4 мес, после чего вновь отметила появление аналогичных очагов эритемы. Сопутствующие заболевания: хроническая железодефицитная анемия; аритмия.

Диагноз: розацеа, эритематозная форма.

Лечение: 1% гель бримонидина тартрат на очаги поражения 1 раз в день — 2 мес.

На фоне применения 0,5% геля бримонидина тартрат пациентка отмечает стойкий результат в виде значительного уменьшения эритемы. В результате терапии в течение 2 мес пациентка отмечает полный регресс эритемы в течение 12 ч.

В результате проведенного клинического исследования у 12 пациентов с эритематозной, эритематозно-папулезной, папулопустулезной, стероидной формой розацеа был достигнут выраженный положительный эффект на фоне терапии 1% кремом ивермектин и 0,5% гелем бримонидина тартрат. У пациентов с папулопустулезной формой розацеа был достигнут хороший эффект вплоть до клинического выздоровления на фоне терапии 1% кремом ивермектин в течение 4 мес. У пациентов с эритематозной формой розацеа констатировано значительное клиническое улучшение на фоне применения 0,5% геля бримонидина тартрата 1 раз в сутки, причем продолжительность терапии напрямую коррелировала с длительностью временного эффекта (регресс эритемы до 12 ч через 2 мес лечения). У 4 пациентов с эритематозно-папулезной, стероидной формой розацеа была применена схема поэтапного применения 0,5% геля бримонидина тартрата в течение 2 нед, 1% крема ивермектина в течение 2 нед и дальнейшего их сочетанного применения в течение 3 мес. Вероятно, выраженный клинический эффект от комбинированной терапии у пациентов со стероидной формой разацеа объясняется наличием двух путей патофизиологического процесса: нейрососудистой дисрегуляции в виде проявления эритемы на коже лица и появления воспалительных элементов в результате нарушения адаптивного иммунитета на фоне длительной иммуносупрессии.

Учитывая торпидность течения и трудность терапии розацеа, новые наружные препараты, показавшие высокую эффективность и безопасность применения, открывают перспективные направления для дальнейшего исследования ивермектина и бримонидина тартрата в лечении различных форм данного торпидного, выражено снижающего качество жизни дерматоза и более глубокого изучения его патофизиологических аспектов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.