По современным представлениям, розацеа — хроническое воспалительное рецидивирующее заболевание, преимущественно кожи лица, клинически проявляющееся эритемой, телеангиэктазиями и воспалительными папулопустулами. Название заболевания происходит от «rosaceus» (лат.) — «розовый» [1—3].

Согласно классификации МКБ-10 розацеа:

— включена в класс «Болезни кожи и подкожной клетчатки»;

— включена в блок «Болезни придатков кожи»;

— классифицирована кодом L71, название «Розацеа».

Ринофиме присваивают код L71.1, название «Ринофима».

Остальным клиническим формам присваивают код L71.8, название «Другой вид розацеа».

Если диагностируют неуточненную розацеа, ей присваивают код L71.9 и название «Розацеа неуточненного вида».

Распространенность розацеа достаточно высока и, по данным разных авторов [4—7], варьирует от 2,7 до 10%, в 3 раза чаще поражая женщин, с пиком заболеваемости в возрасте 30—50 лет. Показано, что розацеа встречается у представителей всех рас, однако чаще болеют светлокожие северяне, поэтому, например, англичане называют розацеа «приливы кельтов». Подчеркивается, что люди со светлой кожей (I—II тип кожи по Фицпатрику) более подвержены розацеа по сравнению с азиатами и афроамериканцами, что указывает на генетическую предрасположенность [8].

Этиология розацеа до настоящего времени остается неизвестной. По современной гипотезе, розацеа развивается вследствие совокупности аномалии структуры капилляров и нервных волокон кожи, окружающего их соединительнотканного каркаса дермы и патологической воспалительной реакции. Хроническое воспаление является признаком розацеа и основой многих клинических признаков и симптомов заболевания. Патофизиологические механизмы формирования розацеа включают сосудистые нарушения, нейрососудистый компонент, воспаление с активацией врожденного иммунитета и Demodex folliculorum.

По имеющимся данным, существует ряд теорий формирования розацеа. Преимущественно сообщается о ведущей роли заболеваний желудочно-кишечного тракта, инвазии Helicobacter pylori, нейроэндокринных и иммунных дисфункций, психосоматических нарушений, паразитировании Demodex folliculorum, влиянии экзогенных факторов, генетической предрасположенности.

Экзогенные факторы, такие как перепады температур, инсоляция, ионизирующая радиация, сильный ветер, физические нагрузки, раздражающие косметические процедуры, длительное топическое лечение кортикостероидными средствами, прием горячей острой пищи, пряностей, крепкого кофе, злоупотребление алкоголем, раздражение слизистой оболочки желудка и тем самым рефлекторное воздействие на сосуды через nervus vagus, приводят к вазодилатации вследствие прямого сосудорасширяющего эффекта [9, 10].

Несмотря на то что в развитии розацеа показана роль вышеперечисленных экзогенных факторов, у 46% больных установлена четкая генетическая предраположенность [11]. При сравнительном анализе экспрессии генов в коже у больных розацеа трех подтипов и условно здоровых лиц, были выявлены определенные кластеры генов. При этом гипотеза о том, является ли генетически обусловленной трансформация розацеа от I до III типа, пока подтверждена не была [12]. По данным геном-ассоциированного исследования [13], существует статистически достоверная ассоциация полиморфизма одиночного нуклеотида, являющегося межгенным для HLA-DR и BTNL2, и трех аллелей HLA: HLA-DRB1, HLADQB1, HLADQA1, кодирующих белки MHC класса II. При этом фенотипической дифференциации и значения генетической детерменированности также проведено не было.

Имеются сведения о функциональном дисбалансе нервной системы, включая вегетососудистую дистонию, неврозы, астеноневротический синдром, у 58,2% больных розацеа [14]. Дисфункция центральных отделов нервной системы подтверждается снижением бета-эндорфина — опиатного нейропептида, что приводит к микроциркуляторным нарушениям в области лица. При этом развивается венозный стаз в зоне оттока venae facialis sive angularis, что соответствует наиболее частой локализации розацеа [15, 16]. При обследовании у больных розацеа выявляют вегетососудистые реакции, связанные с дисбалансом симпатической и парасимпатической нервной системы.

Выявлена ассоциация розацеа с хроническими заболеваниями, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гиперлипидемию, гипертоническую болезнь, болезни обмена веществ, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, целиакию, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и глиому [5, 10, 17—23]. Известны сочетания розацеа с карциноидным синдромом, мастоцитозом, мигренью, себорей и акне [24]. Однако патофизиологическая связь между розацеа и этими состояниями остается неясной.

Гипотеза о дисрегуляции сосудистой системы кожи у больных розацеа была высказана давно [25, 26]. Имеются убедительные данные о роли солнечной инсоляции в формировании эритемы при розацеа [27]. До сих пор остается дискутабельным вопрос о вкладе в формирование эритемы во время пребывания на солнце ультрафиолетового излучения и возникающего при этом тепла. При этом клинические данные свидетельствуют о развитии эритемы как при тепловом воздействии без солнечной инсоляции, например при употреблении горячей пищи и напитков, так и при инсоляции в холодном климате [28]. Более того, именно температура определяет ответную реакцию сосудов и активирует синтез бактериальных протеинов [28—30]. Показано, что оба фактора (УФО и тепло) стимулируют сенсорные нервные окончания, коррелируя с клиническими симптомами ранних стадий розацеа [31, 32]. Однако до сих пор не ясно, что является первичным: нейрональная активация или воспалительная реакция. Участие вегетативного и/или чувствительного отделов нервной системы в развитии розацеа подтверждается регрессом клинических симптомов при применении модуляторов α-адренергических рецепторов и β-адренергических блокаторов [33—35]. Кроме того, результаты генетического анализа показали усиление активности прововоспалительных генов, обеспечивающих вазорегуляцию через экспрессию адренергических рецепторов, метаболитов триптофана, протеазы, а также нейрогенное воспаление, опосредованное транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) ваниллоидного рецептора 1 (TRPV1) и полипептидом, активирующим аденилатциклазу. При этом выраженный воспалительный инфильтрат, состоящий из Th₁-клеток, макрофагов и тучных клеток, отмечается на ранних стадиях розацеа до клинически диагностируемых папул, путсул и узлов.

Результаты недавних исследований показали, что развитие воспаления при розацеа опосредовано ключевыми факторами врожденного иммунитета, в том числе антимикробными пептидами (кателицидин, ЛЛ-37, бета-дефензины), сериновыми протеазами и toll-подобными рецепторами (toll-like receptors, TLRs). Взаимосвязь нервной и сосудистой системы кожи обеспечивается главным образом нейропептидами, которые также обусловливают развитие воспалительной реакции, что становится причиной таких жалоб больных розацеа, как чувство жжения и повышенная чувствительность кожи.

Таким образом, ранние стадии розацеа следует рассматривать как воспалительное заболевание, характеризующееся нейроиммунной дисфункцией и сосудистой дисрегуляцией.

Общеизвестно, что при папулопустулезном подтипе розацеа (ППР) воспалительный инфильтрат клинически проявляется папулами, пустулами, иногда кистами. Редко в биоптате обнаруживаются нейтрофилы или В-клетки. Имеются сведения о роли различных микробных агентов в формировании розацеа, таких как D. folliculorum, H. pylori, Staphylococcus epidermidis и Chlamydia spp. [36, 40]. Результаты исследований о роли H. pylori противоречивы [37—40]. Так, по данным одних авторов [5, 17—20], розацеа развивается при Helycobacter-ассоцированных гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом реакции «приливов» обусловлены повышенным содержанием гастрина в сыворотке крови. Другие исследователи утверждают, что у половины больных розацеа и диагностированным клинико-морфологическим излечением язвенной болезни желудка, эритема и папулопустулы не регрессировали.

Данные последних исследований [41] подтверждают значение D. folliculorum как ключевого фактора по крайней мере при некоторых подтипах розацеа, преимущественно при ППР. У этих пациентов было обнаружено увеличение количества клещей D. folliculorum по сравнению с условно здоровыми лицами. Кроме того, показано, что эти клещи могут содержать бактерии, являющиеся причиной об-острения розацеа [42, 43]. Роль в развитии розацеа D. folliculorum (longo и brevis), являющегося комменсалом кожной микробиоты, в настоящее время определяется как собственно клещевая инвазия, а также, что наиболее важно, иммунологически опосредованный дефект антипаразитарных факторов защиты, включая дефицит CD4+ и CD95+ лимфоцитов.

Таким образом, D. folliculorum может активировать иммунные механизмы у предрасположеных к розацеа больных, являясь тригерром формирования папулезного и/или пустулезного подтипа розацеа. Однако ППР диагностируется и при нормальном количестве D. folliculorum, при этом предполагается роль пока не известных пусковых факторов.

Доказана роль факторов врожденного иммунитета при всех подтипах розацеа с более активным вовлечением адаптивного иммунитета при ППР и РфР в сравнении с эритематозно-телеангиэктаической розацеа (ЭТР).

Результаты морфогенетических исследований показали следующее. Во-первых, редкое обнаружение нейтрофилов и B-клеток у некоторых пациентов указывает на то, что множественные провоцирующие факторы обусловливают один клинический симптом (папула, пустула). Показано, что интерлейкины-8 (IL-8) мРНК значительно активируются при ППР, но фактор, инициирующий повышение уровня IL-8 и, следовательно, нейтрофильную инфильтрацию, в настоящее время неизвестен. Во-вторых, полученные данные свидетельствуют об активации генов врожденного и адаптивного иммунитета, включая ген, кодирующий кателицидин, взаимодействующий с калликреином-5 [44, 45]. В-третьих, воспалительный инфильтрат при ЭТР преимущественно периваскулярный, а не перигландулярный. Таким образом, не подтверждается роль известных микробных агентов в развитии ранних стадий розацеа.

Ряд исследований показал, что при розацеа превалирует лимфомоноцитарный инфильтрат, однако лишь единичные работы посвящены изучению всего спектра воспалительных клеток в зависимости от подтипа розацеа. Так, установлена роль Т-лимфоцитов [46], макрофагов [47], тучных клеток [48, 49] и нейтрофилов [50, 51, 52], а также плазмоцитов при фиматозной розацеа [53]. При иммуногистохимической дифференциации воспалительного инфильтрата при различных подтипах розацеа было установлено преобладание активированных CD4+Th₁, макрофагов и тучных клеток [54, 55]. Следует отметить, что Th₁-опосредованное воспаление с вовлечением макрофагов и тучных клеток развивается уже на ранних стадиях розацеа при отсутствии увеличения клеток Лангерганса, эозинофилов и естественных киллеров. Предполагается, что ряд неустановленных к настоящему времени дополнительных пусковых факторов, по-видимому, активируют нейтрофилы и В-клетки у пациентов с розацеа, приводя к появлению пустул и, возможно, к развитию фиматозной формы.

Анализ экспрессии генов цитокинов показал, что IL-7, IL-26, ряд подклассов хемокинов, металлопротеиназы, протеазы и активные формы кислорода обусловливают дисрегуляцию воспалительной реакции при розацеа [56].

Показано, что в патологический процесс при розацеа вовлекаются кровеносные и лимфатические сосуды [57—60]. Известно, что гиперемия, эритема и телеангиэктазии являются клиническими и гистоморфологическими признаками вовлечения микроциркуляторной системы кожи при розацеа. Кроме того, формирование отека обусловлено пропотеванием жидкой части крови, лимфатической жидкости через стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Показано, что при различных подтипах розацеа степень выраженности отека варьирует, достигая максимума при болезни Морбигана и являясь ее основным клиническим симптомом. Однако пока остаются неуточненными факторы роста, вазорегуляторные молекулы и их рецепторы, приводящие к вазодилатации, формированию отека и лимфостаза [61, 62]. Хотя при розацеа и была установлена активация фактора роста эндотелия сосудов, CD31 (маркер кровеносного сосуда) и D2−40 (маркер лимфатического сосуда), имеются сведения, что, по-видимому, ангиогенетические или вазорегулирующие механизмы не имеют значения в развитии ЭТР И ППР. Более того, показано, что при ЭТР и ППР имеется дилатация кровеносных и лимфатических сосудов, а ангио- и лимфогенез развиваются только при фиматозной розацеа [63]. При этом предполагается, что вазодилатация обусловлена как раздражением чувствительных С-волокон, так и избыточной секрецией провоспалительных медиаторов клетками воспалительного инфильтрата уже на ранних стадиях розацеа [64, 65]. Кроме того, эндотелиальные клетки кровеносных сосудовов экспрессируют селектины и молекулы клеточной адгезии, привлекающие лейкоциты в зону воспаления [66, 67].

Последние данные свидетельствуют о том, что при розацеа имеются нарушения врожденного иммунитета и эпидермального барьера, что сопровож-дается повышением восприимчивости кожи («гиперчувствительная кожа») к токсинам, изменениям температуры, инвазии микроорганизмов, повреждениям тканей УФ-излучением и эндогенными медиаторами (например, изменения рН, лекарственные препараты и т. д.). Активированные клетки врожденного иммунитета запускают синтез провоспалительных факторов, таких как цитокины, хемокины, антимикробные пептиды, свободные радикалы кислорода, нейромедиаторы и протеазы [68—72].

Таким образом, триггерные факторы на фоне генетической предрасположенности вызывают транзиторную гиперемию, которая обусловлена избыточной стимуляцией чувствительного и/или вегететативного отделов нервной системы и активацией врожденного иммунитета. Нейрососудистые механизмы вызывают дисрегуляцию кровеносных сосудов, клинически проявляясь гиперемией, персистирующей эритемой и телеангиэктазиями. Хроническое воспаление, характеризующееся главным образом инфильтрацией Th₁-клетками, макрофагами и тучными клетками, стимулирует секрецию медиаторов, участвующих в вазорегуляции, иммунитете и фиброзе.

Общепризнанной классификации розацеа в настоящее время нет. Ниже приведена классификация G. Plewig, A. Kligman (1993).

Классическая розацеа:

— эпизодическая эритема (розацеа—диатез);

— розацеа I степени — ЭТР (персистирующая эритема и единичные телеангиэктазии);

— розацеа II степени — папулопустулезная (персистирующая эритема, многочисленные телеангиэктазии, папулы, пустулы);

— розацеа III степени — пустулезноузловатая (персистирующая эритема, обилие телеангиэктазий, папулы, пустулы, воспалительные отечные узлы).

Клинические варианты розацеа:

— персистирующий отек лица (болезнь Морбигана);

— офтальморозацеа;

— люпоидная или гранулематозная;

— стероидная;

— грамнегативная;

— конглобатная;

— молниеносная;

— галогенобусловленная.

Фимы при розацеа: гнатофима (подбородок), отофима (ухо), метафима (лоб) и блефарофима (веки).

В настоящее время выделяют четыре подтипа розацеа: ЭТР, ППР, фиматозный и офтальморозацеа.

— ЭТР характеризуется персистирующей эритемой центральной зоны лица, возникающей до или одновременно с папулопустулами (подтип II), телеангиэктазиями, и сопровождается чувством жжения и покалывания.

— ППР — персистирующая эритема, транзиторные папулы и пустулы.

— Фиматозная розацеа — утолщение кожи с увеличением патологически измененной зоны.

— Офтальморозацеа — сухость слизистой оболочки глаз, слезотечение, жжение, отечность век, рецидивирущее воспаление и снижение остроты зрения из-за поражения роговицы.

По современным представлениям, в комплексную терапию розацеа входит диета с исключением алкоголя, острой, пряной пищи, копченостей. Важно исключить триггерные факторы, вызывающие эритему, раздражающие косметические средства, ограничить солнечную инсоляцию и использовать фотопротекторы (с фактором защиты не менее 30). Рекомендовано деликатное очищение кожи с использованием мягких эмульсий и применение увлажняющих кремов.

Показано, что индивидуально оптимизированное лечение конкретного пациента позволит в существенно более короткие сроки достичь клинического улучшения, а в последующем — стойкой клинической ремиссии.

Ранее для лечения розацеа применяли препараты, назначаемые при других патологических состояниях, такие как β-блокаторы для купирования эритемы, атнибактериальные средства при папулопустулезных высыпаниях. Однако в последнее время, учитывая расширение представлений о патогенезе розацеа, были разработаны и внедрены новые терапевтические технологии. Так, согласно положительным результатам рандомизированных контролируемых исследований, для лечения персистирующей эритемы при ЭТР рекомендованы топический бримонидин или интенсивный импульсный свет (IPL), при ППР — местно назначают метронидазол, азелаиновую кислоту, ивермектин, перорально доксициклин и изотретиноин; при офтальморозацеа — циклоспорин (глазные капли) [73].

Бримонидина тартрат — высокоселективный агонист α₂-адренергических рецепторов; оказывает прямое вазоконстрикторное действие; обеспечивает уменьшение эритемы. В двух идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, проведенных в США и Канаде у взрослых пациентов с розацеа и эритемой (от умеренной до тяжелой с числом папулопустулезных высыпаний не более двух; n=553), 0,5% гель бримонидина тартрата продемонстрировал эффективность, значительно превосходящую таковую при применении плацебо, при этом уменьшение эритемы наступало уже через 30 мин с продолжительностью эффекта до 12 ч, что согласуется с данными, которые были получены в ходе проведения исследования II фазы со сходным дизайном (n=269). Исследование продолжалось 4 нед, в течение которых не было отмечено случаев тахифилаксии, ухудшения состояния или обратного эффекта, а большинство побочных реакций при применении 0,5% геля бримонидина тартрата были дерматологической природы, умеренными по степени тяжести и преходящими [74, 75].

В открытом многоцентровом исследовании III фазы, проведенном в США с участием 449 пациентов с эритемой лица средней и тяжелой степени выраженности, было показано, что 0,5% гель бримонидина тартрата был эффективен при длительной терапии пациентов по крайней мере в течение 12 мес с приемлемым профилем безопасности [76].

Необходимо обратить внимание, что данные доступных клинических исследований показывают, что применение 0,5% геля бримонидина тартрата снижает интенсивность эритемы уже через 30 мин с достижением максимального эффекта приблизительно через 3 ч и продолжительностью максимального снижения интенсивности эритемы приблизительно в течение 6 ч после однократного применения препарата. Препарат применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки.

Группа американских экспертов [77, 78] разработала рекомендации по оптимизации применения 0,5% геля бримонидина тартрата в клинической практике.

Пациентам с розацеа следует избегать провоцирующих факторов.

1. Всем пациентам с розацеа важен надлежащий и постоянный уход за кожей лица с помощью средств дерматокосметики и использование увлажняющих солнцезащитных средств широкого спектра действия.

2. Эритема лица, согласно опубликованным данным, очень часто наблюдается у пациентов с розацеа (около 87% случаев); этот признак может присутствовать при всех подтипах розацеа. Бримонидина тартрат в виде 0,5% геля специально разработан для лечения эритемы лица при розацеа. Это первый препарат, одобренный FDA по данному показанию.

3. Эффект 0,5% геля бримонидина тартрата состоит в сужении кровеносных сосудов кожи с быстрым уменьшением интенсивности эритемы (уже через 30 мин), которое длится 8—12 ч.

4. В рутинной клинической практике риск усиления покраснения лица (так называемое ухудшение эритемы) отмечают у 10—20% пациентов:

— обычно это состояние, если развивается, то в первые 2 нед применения препарата;

— может наблюдаться вскоре после начала лечения (через 3—6 ч так называемая парадоксальная эритема) или после того, как закончилось действие препарата (через 10—12 ч);

— так называемое ухудшение эритемы проходит само собой в течение 12—24 ч после прекращения применения препарата;

— в случае, если данное состояние не проходит или возникают дополнительные симптомы, такие как отечность кожи, жжение/покалывание или зуд, пациенту следует обратиться к врачу;

— при необходимости пациентам назначаются охлаждающие компрессы, системные НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и т. д.), например в случае беспокоящего пациента жжения/покалывания; антигистаминные препараты при появлении отечности или зуда, по показаниям топические кортикостероиды.

5. При применении 0,5% геля бримонидина тартрата на фоне уменьшения интенсивности эритемы воспалительные элементы становятся более видимыми, что может вызвать негативную психологическую реакцию у пациентов.

6. Если для лечения розацеа у данного пациента необходимо применение других методов (например, наружных препаратов для терапии папул/пустул), их следует наносить после того, как высохнет 0,5% гель бримонидина тартрата.

7. Рекомендуется, чтобы врачи информировали пациентов о том, что у них на фоне терапии 0,5% гелем бримонидина тартрата может наблюдаться усиление покраснения лица, а также о необходимости использовать препарат только в соответствии с рекомендациями врача.

8. Врачам необходимо обучать пациентов правильному применению 0,5% геля бримонидина тартрата, а также использованию дерматокосметики для ухода за кожей и солнцезащитных средств, что может нивелировать или уменьшить проявление возможных побочных эффектов:

— рекомендуется использовать препарат утром (до начала повседневной деятельности); впервые 0,5% гель бримонидина тартрата пациенту желательно нанести в свой выходной день для того, чтобы была возможность наблюдения за эффектами препарата;

— небольшое количество геля (размером с горошину) очень тонким слоем рекомендуется наносить на кожу каждой из пяти зон лица (лоб, подбородок, нос, щеки) 1 раз в сутки утром при наличии эритемы; максимальная рекомендуемая суточная доза препарата, разделенная на пять частей в соответствии с областями нанесения, составляет 1 г;

— до начала применения 0,5% геля бримонидина тартрата возможно предварительное (за 2—4 нед) использование пациентами мягких, правильно подобранных очищающих и увлажняющих дерматокосметических средств, которые восстанавливают нарушенные функции кожного барьера, уменьшая тем самым признаки и симптомы раздражения кожи лица, связанные с самим заболеванием; рекомендуется постоянное применение данных средств ухода для сопровождения наружной терапии розацеа и в периоды ремиссии заболевания;

— фотопротекция также очень важна для пациентов с розацеа, поскольку высокая температура окружающей среды и УФ-излучение являются провоцирующими факторами в развитии данного дерматоза, а хроническое фотоповреждение само по себе может вызывать развитие стойкой эритемы и телеангиэктазий на открытых участках кожи; пациентам настоятельно рекомендуется соблюдать правила фотопротекции, включая предотвращение прямого воздействия солнечных лучей (особенно в часы максимальной активности), а также использование солнцезащитных средств широкого спектра действия c SPF 30 и выше.

Показано, что для деструкции телеангиэктазий применяют высокоэнергетические лазеры, генерирующие свет с длиной волны 532, 577 и 585 нм, а также широкополосные импульсные источники света (IPL). В основе лазерной коагуляции телеангиэктазий лежит принцип селективного фототермолиза. Световой пучок, генерируя тепловой эффект внутри поверхностного кровеносного сосуда, вызывает разрушение последнего, не затрагивая прилегающие ткани [79—81]. Имеются данные о положительных результатах применения длинноимпульсного неодимового лазера (Nd:YAG) в лечении телеангиэктазий у пациентов с розацеа [79—82].

При IPL-терапии свет оказывает гомогенное термическое воздействие на сосуды и окружающую кожу, приводя к термической коагуляции телеангиэктазий и физиологическому спазму сосудов вследствие периваскулярного отека [80—82]. Показано, что диапазон 540—950 нм эффективен и безопасен в терапии эритемы при розацеа [83].

Имеются данные о применении внутрикожных инъекций ботулотоксина в лечении рефрактерной эритемы при розацеа. При этом механизм действия ботулотоксина обусловлен временной химической денервацией кровеносных капилляров с последующим симптоматическим улучшением [84].

Метронидазол, производное нитроимидазола, влияет на клеточно-опосредованный иммунитет, подавляет функциональную активность нейтрофилов, снижает продукцию медиаторов воспаления, усиливает защитные и регенераторные функции кожи. Препарат оказывает бактериостатический эффект в отношении грамотрицательных анаэробных палочек, а также антипаразитарный в отношении D. folliculorum. Топический метронидазол (0,75% или 1%) уменьшает генерацию активных форм кислорода и инактивирует существующие активные формы кислорода. Клиническая эффективность метронидазола проявляется в уменьшении эритемы, папул и пустул. Показано, что концентрации метронидазола 0,75 и 1% равнозначны по эффективности редукции эритемы, папул и пустул при однократном применении, а также для поддержания ремиссии после прекращения лечения. Из побочных реакций отмечаются раздражение и дерматит [85].

Азелаиновая кислота вызывает уменьшение экспрессии каллекрина 5 и кателицидина — двух важных компонентов воспалительной реакции при розацеа. Препарат в форме 15% геля или 20% крема 1 раза в день наносят на сухую очищенную кожу очагов поражения курсом до 4—8 нед. Из побочных эффектов отмечают раздражение, сухость и транзиторное шелушение и покраснение [85].

Ивермектин (Солантра, «Galderma», Швейцария) относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления синтеза провоспалительных цитокинов, индуцированного липополисахаридами. Ивермектин также действует на паразитов (включая клещей D. folliculorum), главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Эффективность и безопасность 1% крема ивермектин при применении 1 раз в день была исследована у пациентов с умеренным и тяжелым течением ППР в возрасте 18 лет и старше в рамках двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых 12-недельных исследованиий III фазы с одинаковым дизайном (часть А, n=1371) в США и Канаде, с продолжением данных исследований для оценки долгосрочной безопасности и эффективности 1% крема ивермектин при применении 1 раз в сутки в сравнении с 15% гелем азелаиновой кислоты при применении 2 раза в сутки (часть B, n=1258), которые показали статистически достоверное преимущество 1% крема ивермектин над плацебо по эффективности и постоянное клиническое улучшение при длительном применении 1% крема ивермектин (в течение 40 нед), а также благоприятный профиль безопасности 1% крема ивермектина на протяжении 52 нед терапии розацеа. Согласно полученным данным, частота побочных эффектов, таких как покалывание, жжение, сухость, зуд, при применении 1% крема ивермектин была ниже, чем при применении 15% геля азелаиновой кислоты, и составила для двух независимых длительных исследований (часть В, n=1258) соответственно 1 и 2,1% против 6,7 и 5,8% [86].

Также была показана статистически значимая превосходящая эффективность ивермектина по сравнению с метронидазолом, начиная с 3-й недели терапии, в многоцентровом рандомизированном слепом, в параллельных группах исследовании по оценке эффективности и безопасности 1% крема ивермектин при применении 1 раз в сутки в сравнении с 0,75% кремом метронидазол при применении 2 раза в сутки у 962 пациентов в возрасте 18 лет и старше с умеренным и тяжелым течением ППР в течение 16 нед. Исследование было проведено в ряде европейских стран (часть А). В течение 36-недельного периода продленного исследования (часть В) у пациентов, у которых в части, А первоначальное 16-недельное лечение оказалось успешным, в части В была достигнута статистически значимая более длительная ремиссия при применении ивермектина 1 раз в сутки (в среднем 115 дней) по сравнению с метронидазолом 2 раза в сутки (в среднем 85 дней) [87]. Препарат применяется наружно на кожу лица 1 раз в сутки ежедневно курсом до 4 мес. Из нежелательных реакций, регистрируемых менее чем у 1% пациентов, были выявлены чувство жжения, раздражение кожи, зуд и сухость кожи, котрые регрессировали самостоятельно в процессе курса лечения.

Топические ретиноиды обеспечивают восстановление фотоповрежденной кожи, вызывая активацию ремоделирования соединительной ткани и снижение экспрессии TLRs 2-го типа. Препарат наносится однократно на ночь на предварительно очищенную кожу очагов поражения. Терапевтический эффект наступает уже на 4—8-й день, а стойкий клинический результат — через 3—4 мес. Показана высокая эффективность монотерапии при эритематозно-папулезной форме розацеа дифферином в сравнении с метрогелем [88, 89]. Клинически отмечается уменьшение эритемы, папул, пустул и телеангиэктазий, но с побочными реакциями в виде дерматита [90].

Системный метронидазол в дозе 250 мг 3—4 раза в день курсом 4—6 нед, у отдельных больных — до 8 нед. В целом препарат переносится хорошо, однако в процессе терапии возможны побочные явления: головная боль, тошнота, рвота, сухость во рту, крапивница, кожный зуд. Применяются также другие производные имидазола, в частности орнидазол (тиберал) в суточной дозе 0,5 г в течение 9—10 дней.

Среди антибактериальных препаратов широко используют тетрациклина гидрохлорид и окситетрациклин, а также обладающие менее выраженными фототоксическими свойствами доксициклин и миноциклин. Начальная доза тетрациклина и окситетрациклина в среднем составляет 1—1,5 г в сутки и принимается в 3—4 приема. При отчетливом клиническом улучшении дозу медленно снижают до поддерживающей (250—500 мг в сутки). Начальная суточная доза доксициклина составляет 200 мг/сут в 2 приема, поддерживающая — 100 мг; миноциклина — соответственно 100 и 50 мг. Длительность лечения тетрациклинами не должна превышать 2 нед. Терапевтический эффект системных антибактериальных препаратов связывают с санацией кишечной микрофлоры [91]. Сообщается о положительном влиянии антибиотиков тетрациклиновой группы в терапии D. folliculorum [92]. К побочным действиям относятся нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, фотосенсибилизация. В настоящее время доказан эффект перорального приема антибиотиков из группы макролидов: эритромицина (0,5—1,5 г в сутки), рокситромицина (150 мг 2 раза в сутки) и кларитромицина (150 мг 2 раза в сутки). Механизм терапевтического действия антибиотиков при розацеа окончательно не известен (напомним, что содержимое пустул у большинства больных стерильно). Имеются сообщения о выраженном клиническом эффекте при местном лечении антибиотиками. Так, например, местно применяемый клиндамицин в виде лосьона не уступает по эффективности пероральному приему тетрациклина гидрохлорида [92, 93]. Хороший эффект был достигнут назначением тетрациклинов в сочетании с орнидазолом (тиберал) в течение 10 дней по 250 мг 2 раза в день. Клиническое выздоровление и значительное улучшение были достигнуты у 94% больных с папулезной и у 90% больных с пустулезной формами заболевания [94].

Среди системных препаратов наиболее эффективен при лечении папулезной и инфильтративной розацеа изотретиноин — синтетический аналог природного витамина А, широко используемый также в терапии акне. Высокая терапевтическая эффективность препарата связана с влиянием на процессы дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса и сальных желез, что обеспечивает выраженное себостатическое действие. Помимо этого, изотретиноин оказывает противовоспалительный и иммуномодулируюший эффект за счет ингибирования медиаторов воспаления. Лечение начинают с суточной дозы 1 мг/кг с последующим снижением в течение 4—6 мес (до достижения суммарной дозы 120 мг/кг). Улучшение в клинической картине наступает обычно через 1 мес после начала терапии и продолжается после отмены препарата. К основным побочным эффектам лечения изотретиноином со стороны кожных покровов относятся проявления гипервитаминоза А: сухость кожи и слизистых оболочек, развивающаяся в той или иной степени в начале лечения у 90—95% больных и устраняемая смягчающими и увлажняющими наружными средствами. Запрещается одновременный прием изотретиноина и фототоксичного тетрациклина. В связи с тератогенностью изотретиноина, женщинам детородного возраста, принимающим его, необходимо исключить беременность перед лечением и рекомендовать применять надежные методы контрацепции во время приема препарата и в течение месяца после окончания терапии.

Таким образом, к настоящему времени наблюдается существенный прогресс в изучениии этиологии и патогенеза розацеа, что является основой для разработки и внедрения новых лекарственных препаратов и методов терапии. Одним из таких направлений может быть включение в комплексную терапию ЭТР 0,5% геля бримонидина тартрата (Мирвазо Дерм, «Galderma», Швейцария), ППР — 1% крема ивермектина (Солантра, Galderma, Швейцария) в сочетании с деликатным очищением и увлажнением Cetaphil Физиологический очищающий лосьон и Cetaphil Увлажняющий защитный крем с SPF30 (рис. 1, 2).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.