Псориаз относят к числу наиболее распространенных заболеваний кожи. Этим дерматозом страдают 1—2% населения развитых стран [1]. Вследствие высокой распространенности, хронического, нередко тяжелого течения, недостаточной ясности этиологии и патогенеза и, как следствие, несовершенства методов лечения, псориаз был и остается важной медико-социальной проблемой [2].

Выбор метода и объема терапевтических мероприятий при псориазе зависит прежде всего от тяжести процесса [3]. Пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания нуждаются в назначении системной иммуносупрессивной терапии. Применение метотрексата, синтетических ретиноидов и циклоспорина в ряде случаев сопряжено с органной токсичностью, развитием побочных эффектов и требует клинико-лабораторного контроля на протяжении всего курса лечения. При использовании биологических препаратов может возникать «феномен ускользания», тяжелые нежелательные эффекты в виде опухолей и лимфопролиферативных заболеваний. Не совсем удобным является парентеральный способ их введения, а также большим минусом является высокая стоимость курсовой терапии [4]. Таким образом, проблема поиска методов эффективной системной терапии с минимальными побочными реакциями, а также экономически доступных для больных псориазом до сих пор представляется актуальной.

Одним из самых эффективных методов лечения распространенных форм псориаза является фототерапия UVB 311 нм [5, 6]. Лечение узкополосной фототерапией эффективнее, чем широкополосной (BB-UVB, 290—320 нм), и безопаснее фотохимиотерапии [7]. Риск развития фотоповреждений кожи, полиморфных фотодерматитов, раннего старения и рака кожи при UVB-терапии 311 нм гораздо ниже, чем при фотохимиотерапии [8]. При этом, по мнению некоторых авторов [9, 10], эффективность этих двух методов практически одинакова. Это особенно интересно, поскольку для UVB-терапии в диапазоне 311 нм, в отличие от фотохимиотерапии, не требуется системного фотосенсибилизатора, следовательно, она экономически выгоднее, может применяться во время беременности и в детском возрасте, а также не требует последующей защиты после лечения [8]. В качестве основного механизма действия фототерапии UVB 311 нм в настоящее время рассматривается антипролиферативный эффект, реализуемый индукцией апоптоза [10, 11]. Фототерапию проводят как в виде монотерапии, так и в комплексе с медикаментозными средствами [1]. Комбинированные методы минимизируют продолжительность воздействия UV-излучения на пациента и снижают уровень риска возникновения побочных эффектов [3].

Другим иммуносупрессивным методом лечения является терапия псориаза препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана. Его специфические свойства позволяют избирательно подавлять функциональную активность иммунокомпетентных клеток и тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и практически не вызывая побочных эффектов [12].

Таким образом, в связи с отсутствием в литературе данных о комбинации этих двух иммуносупрессивных методов лечения данное исследование отличается актуальностью и новизной.

Цель исследования — оценить эффективность комбинированной терапии, включающей NB-UVB-воздействие и инъекции препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана.

На начальном этапе разработаны алгоритмы определения объема терапии в дизайне когортного открытого проспективного рандомизированного контролируемого исследования с включением 53 пациентов с вульгарным псориазом в прогрессирующей стадии. На втором этапе проведена оценка эффективности комбинированной терапии, включающей фотолечение UVB 311 нм и препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, с периодом наблюдения 21 день (средние сроки пребывания пациента в стационаре).

Выборка больных была сформирована в соответствии с критериями включения и исключения из исследования.

Критерии включения: прогрессирующая стадия вульгарного псориаза, среднетяжелая форма, что соответствует индексу площади и тяжести псориатического процесса (PASI) от 10 до 20 баллов включительно; возраст от 18 до 60 лет; давность заболевания на момент скрининга не менее 6 мес; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие декомпенсированной хронической патологии, осложненные формы псориаза, последнее лечение по поводу псориаза менее 6 мес назад, развитие побочных эффектов на получаемую терапию, нарушение режима лечения; осложненный аллергологический анамнез; алкоголизм, наркомания; прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на течение основного заболевания.

Протокол исследования был одобрен локальным научным этическим комитетом ОмГМУ.

Набор клинического материала проводился на базе БУЗ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер». Все пациенты обследованы общеклиническими методами, диагнозы выставлены на основании анамнестических данных и клинических проявлений заболевания. Клиническая картина тяжести псориаза и его динамика оценивались по индексу PASI.

При формировании исследовательской когорты были выявлены 6 пациенток, удовлетворяющих критериям включения и исключения, но имеющих противопоказания к фототерапии (наличие таких сопутствующих заболеваний, как миома матки, фиброаденомы молочных желез, узловые образования в щитовидной железе). Данные пациентки получали препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана и были рассмотрены как отдельная группа (нулевая). Остальные пациенты методом рандомизации были распределены в три исследовательские группы: больные (n=16) 1-й группы получали узкополосную фототерапию по 4-дневной схеме, 2-й (n=16) — препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, 3-й (n=16) — комбинированное лечение.

Фототерапия в диапазоне UVB 311 нм проводилась с использованием прибора UV 7002 K производства компании «Herbert Waldmann GmbH & Co. KG» (Германия). В нашей работе при лечении псориаза узкополосной UVB-терапией мы использовали методику, которая предполагает определение начальной дозы облучения в зависимости от типа кожи (по классификации В.В. Владимирова) и степени загара [9]. Облучение начинали с дозы 0,1 Дж/см². Процедуры проводили 4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу повышали на каждой процедуре на 0,05—0,1 Дж/см², при появлении слабовыраженной эритемы дозу оставляли постоянной. Во время пребывания в стационаре пациенты получали 10—12 процедур.

Терапия препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана включала два 7-дневных курса внутримышечного введения 0,1% раствора с 2-дневными перерывами. В первый курс ежедневно вводили 2,0 мл препарата, во второй курс — 1,0 мл. За время проведения исследования нежелательных эффектов препарата не наблюдали.

Комбинированная терапия предполагала сочетанное назначение двух вышеописанных методик.

Сопутствующая терапия назначалась во всех исследуемых группах строго по показаниям и включала в себя: аевит по 1 капсуле 3 раза в день 14 дней, 30% тиосульфат натрия — 10,0 внутривенно № 10. Наружно назначали 3% серно-салициловую мазь, при переходе в стационарную стадию добавляли средства базового ухода для увлажнения кожи.

Комплаентность составила 100% по всем методикам лечения.

Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии использовали индекс PASI. Это объективный показатель, отражающий тяжесть псориатического процесса, и высоковалидный инструмент оценки эффективности проводимого лечения. В соответствии с динамикой PASI эффективность проводимого лечения оценивали следующим образом: клиническая ремиссия (снижение PASI более чем на 95%); значительное улучшение (снижение PASI на 94—75%); улучшение (снижение PASI менее чем на 74—50%); отсутствие значимого эффекта (снижение PASI менее чем на 50%); ухудшение (сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса) [3].

Для вычисления PASI применяли разработанную компьютерную программу. На каждого больного, кроме стандартной истории болезни, заведенной в стационаре, была оформлена утвержденная индивидуальная карта, в которой фиксировалась динамика кожного процесса в ходе исследования.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica v.6 («Statsoft Inc.», США), Microsoft Office Excel 2007). Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±SD). Применялись непараметрические методы (метод Краскела—Уоллиса для сравнения трех независимых групп, в случае принятия альтернативной гипотезы — тест Манна—Уитни с парным сравнением групп) [13]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05, значения уровня значимости приведены в виде р=0,000.

В отдельной группе пациенток, имеющих противопоказания к фототерапии (сопутствующие заболевания — миома матки, фиброаденомы молочных желез, узловые образования в щитовидной железе), получающих препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, было 6 женщин в возрасте от 28 до 60 лет (средний возраст 46,67 года). Длительность заболевания варьировала от 17 до 43 лет, в среднем составив 32,17 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 12,2 до 18,6 балла, после курса лечения — от 4,2 до 2,0 баллов. Значения ΔPASI, соответствующие степени улучшения, составили от 75,29 до 88,02%.

В 1-ю группу (n=16) больных, получавших лечение методом UVB 311 нм, входили лица в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 34,38 года). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 26 лет, в среднем составив 13,86 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,6 до 20,0 баллов, после курса UVB 311 нм — от 8,4 до 1,2 балла. Значения ΔPASI, соответствующие степени улучшения, составили от 58 до 90,91%.

Во 2-ю группу (n=16) больных, получавших терапию препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, были включены лица в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 37 лет). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 44 лет, в среднем составив 12,75 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,0 до 19,2 балла, после текущего курса лечения — от 6,6 до 1,5 балла, ΔPASI — от 42,11 до 85%.

В 3-ю группу (n=16) больных, получавших комбинированную терапию методом UVB 311 нм и препаратом натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана, были включены лица в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст 28,75 года). Длительность заболевания варьировала от 1 года до 31 года, в среднем составив 10,25 года. Значения индекса PASI до лечения колебались от 10,0 до 20,0 баллов, после текущего курса лечения — от 5,4 до 0 баллов, ΔPASI — от 62,5 до 100%.

Сравнительный анализ клинических показателей (возраст, длительность заболевания, значения индекса PASI до лечения) у больных 1—3-й групп, не выявил статистических различий (p>0,05). Данные представлены в табл. 1.

В результате лечения наблюдалась положительная стабильная динамика индекса PASI во всех группах. Как видно из таблицы, в конце 1-й и 2-й недели лечения показатели PASI были сопоставимы. Наиболее значимым было различие в индексах PASI на 21-й день лечения (р=0,008). При парном сравнении групп получены достоверные различия между индексами PASI 1-й и 3-й групп (р=0,046), 2-й и 3-й групп (р=0,002), но не было различий между индексами PASI 1-й и 2-й групп (р=0,3). В группе, получающей комбинированную терапию, снижение индекса PASI за 3 недели лечения было достоверно больше, чем в двух других группах. Сравнительный анализ индексов PASI на 7-й, 14-й и 21-й дни лечения среди трех исследуемых групп показан на рисунке.

Показатели ΔPASI за курс лечения были высокими во всех группах, но при этом между ними наблюдались достоверные различия (р=0,0004). Так, в 3-й группе эффективность лечения была выше, чем в 1-й (р=0,01) и 2-й группах (р=0,0001), но между 1-й и 2-й группами эффективность была сопоставимой (р=0,13).

Клиническая ремиссия (ΔPASI>95%) наблюдалась у 31,25% больных в 3-й группе и отсутствовала в 1-й и 2-й. Доли больных со «значительным улучшением» и «улучшением» в 1-й, 2-й и 3-й группах были сопоставимы. Отсутствие значимого эффекта от проводимой терапии (ΔPASI<50%) отмечалось у одного пациента 2-й группы, что составило 6,25% от общего количества больных и не являлось статистически значимым случаем (р=0,37).

Итак, комбинированный метод лечения показал наиболее высокую эффективность, в связи с чем представляется интересным оценить, среди какой категории больных его применение является наиболее успешным.

Из приведенных показателей в табл. 2 и 3 видно, что единичный случай наименее эффективного лечения (ΔPASI>50—74%) был зафиксирован у пациента с давностью заболевания 5—15 лет, получавшего в прошлом терапию цитостатиками. Как известно, иммуносупрессивная терапия может менять характер течения патологического процесса, повышая рефрактерность псориаза к другим видам лечения. Поэтому данный результат можно назвать ожидаемым, но в то же время он не является статистически значимым. В остальном видно, что давность заболевания и наличие фото- и фотохимиотерапевтических методов лечения в анамнезе существенно не влияют на эффективность комбинированной терапии.

В ходе проведенного исследования установлена высокая эффективность комбинированного метода лечения у больных со среднетяжелыми формами вульгарного псориаза. Комбинированная методика заключается в сочетании узкополосной фототерапии с инъекциями препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-трип-тофана, что обеспечивает стабильную положительную динамику патологического процесса и в 31,25% случаев позволяет пациентам достичь клинической ремиссии еще во время их пребывания в стационаре. Подобный эффект не наблюдали в других исследовательских группах, получающих монотерапию в виде UVB 311 нм или препарат натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-трип-тофана. Ввиду быстрой положительной динамики патологического процесса возможно уменьшение сроков госпитализации, а также сокращение курсов фототерапевтического воздействия и снижение риска фотостарения кожи, что вероятно при длительной UVB-311 терапии. Преимуществом комбинированного метода является также и то, что на его эффективность не влияют давность заболевания и наличие фото- и фотохимиотерапевтических методов лечения в анамнезе пациента.

Внедрение комбинированного метода в виде сочетания фототерапии UVB 311 нм и препарата натриевой соли синтетического дипептида гамма-D-глутамил-D-триптофана является оправданным у больных со среднетяжелыми формами псориаза, так как этот метод отличается более высокой эффективностью (89,75%) по сравнению с монотерапией UVB 311 нм. Достижение быстрой клинической ремиссии в части случаев (31,25%) позволит сократить длительность пребывания пациента в стационаре и сократить число курсов фототерапевтического воздействия.

Благодарности

Коллектив авторов выражает признательность руководству и сотрудникам БУЗ ОО «ККВД» за помощь в наборе клинического материала.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.