На наличие сосудистых нарушений у пациентов со склеродермией указывают ряд авторов. Так, B. Kahaleh [1] в своей работе доказывает, что сосудистые изменения присутствуют у каждого пациента со склеродермией и являются основным источником заболеваемости и смертности. У многих пациентов в связи с этим в будущем могут развиться серьезные, а иногда опасные для жизни сосудистые поражения. В своей статье B. Kahaleh [1] приводит достоверные доказательства того, что поражения микроциркуляции происходят уже на ранней стадии заболевания. Кроме того, у многих пациентов в исходе хронического процесса могут произойти потеря пальцев и легочная артериальная гипертензия. Способность обнаружить этот процесс на ранней стадии простыми методами имеет большую диагностическую ценность, поскольку возможности лечения этих сосудистых осложнений улучшаются с течением времени. Авторы имеют большое количество доказательств сосудистых поражений из исследований периферической крови у больных со склеродермией, но очень немного известно о возможности этих биомаркеров «предсказывать» последствия со стороны сосудов. В данной статье авторы критически оценили уже имеющиеся знания о биомаркерах при сосудистых поражениях при склеродермии и дали возможные рекомендации для будущих исследований в этой области.

На сосудистые изменения при склеродермии обращает внимание R. Gomer [2]. По его мнению, ишемия ткани происходит из-за нехватки функциональных кровеносных сосудов и неспособности сформировать в этой области новые кровеносные сосуды. Производные костного мозга — циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток — играют ключевую роль в восстановлении кровеносных сосудов и реваскуляризации. У пациентов со склеродермией обнаруживают дефекты в числе и функции циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток. У данной группы больных развиваются фиброзные повреждения, возможно, как результат ишемии ткани. Управление выработкой, функцией и дифференцировкой циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток, по мнению автора, представляет собой новую возможность для лечения склеродермии.

На хроническую венозную недостаточность как потенциальный триггерный фактор для развития очаговой склеродермии (ОС) указывают R. Ludwig и соавт. [3]. Авторы, ссылаясь на авторитет других исследователей (Seifarth и соавт.) и собственный опыт, описывают случаи развития ОС в области ХВН. Экспериментальные данные подтверждают предположение, что ХВН приводит к нарушению микроциркуляции, которая в свою очередь может привести к развитию О.С. Лейкоциты инфильтрата выделяют воспалительные медиаторы, включая трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), который потенциально стимулирует синтез коллагена. В связи с этим ХВН может быть триггерным фактором при ОС.

Также L. Hummers [4] приходит к выводу, что поражение эндотелия сосудов при системной склеродермии (СС) приводит к патологическим изменениям в кровеносных сосудах, что в свою очередь неблагоприятно сказывается на физиологии многих органов и систем и в конечном счете завершается хронической ишемией тканей. Современные гипотезы о роли сосудистой патологии в патогенезе СС предполагают наличие инфекционного или химического пускового механизма или механизмов, которые активируют клеточный и гуморальный иммунитет. Продукты активации иммунитета могут вызвать сосудистые повреждения через продукцию аутоантител и высвобождение продуктов активации T-клеток, которые могут непосредственно повредить эндотелий. Знание пускового механизма иммунной активации при СС предоставляет возможность разработать многоступенчатую стратегию терапии.

Микроангиопатия, по мнению V. Liakouli и соавт. [5], при склеродермии характеризуется снижением плотности капиллярной сети и нерегулярной хаотичной архитектурой, что приводит к хронической гипоксии ткани. Кроме того, васкулогенез также нарушается. Дисбаланс между ангиогенными и ангиостатическими факторами может объяснить патогенные механизмы васкулопатии при С.С. Исследователи в своей статье рассматривают ряд ангиогенных факторов, из которых наиболее важными считаются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов, фактор роста тромбоцитов (PDGF), TGF-β, фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), ангиопоэтин-1 (Ang-1), производный стромальных клеток (stromal cell-derived factor-1, SDF-1/CXCL12), эндотелин-1 (ET-1), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1), урокиназа, тип рецепторов активатора плазминогена (uPAR) и калликреины, молекулы сосудистой адгезии. С другой стороны, ангиостатические факторы включают эндостатин, ангиостатин, тромбоспондин-1 (TSP-1), ангиопоэтин-2 (Ang-2).

В настоящее время накопилось большое количество данных, подтверждающих, что при склеродермии отмечаются нарушения ангиогенеза, уровней про- и антиангиогенных факторов.

К активаторам ангиогенеза относятся TGF-β, IGF, VEGF, ангиопоэтин, PDGF, FGF-2, матричная металлопротеиназа-9 (MMP-9), эндостатин, про-MMP-1, фактор роста гепатоцитов (HGF), плацентарный фактор роста (PlGF) и FGF-4, эндотелин, половые гормоны.

TGF-β обладает противовоспалительными свойствами, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует ответ лимфоцитов на IL-2, -4 и -7, формирование NK- и Т-клеток. В то же время он усиливает синтез белков межклеточного матрикса, угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток. TGF-β также стимулирует ангиогенез путем индукции экспрессии VEGF, являющегося фактором, регулирующим рост новых кровеносных и лимфатических сосудов.

L. Sigal [6] в своей статье обращает внимание на то, что TGF-β может рассматриваться как мощный фактор, влияющий на ангиогенез, заживление ран, воспалительный процесс в суставах, рост опухоли и метастазирование, а также влияющий на иммунитет. Изначально считалось, что он играет роль только в онкогенезе, но в настоящее время становится очевидным, что он имеет важное значение при различных сосудистых и ревматологических заболеваниях, в том числе и в патогенезе склеродермии.

J. Maring и соавт. [7] в своей статье приходят к выводу, что TGF-β является ключевым фактором в процессе фиброза, в том числе и при СС.

X. Man и соавт. [8] исследовали сигнальные пути TGF-β. Они идентифицировали CD109 в качестве нового корецептора для TGF-β, который ингибирует сигнальный путь TGF-β.

Цель данного исследования — определение роли CD109 в регуляции синтеза внеклеточного матрикса в фибробластах кожи у больных с С.С. Полученные данные свидетельствуют о том, что CD109 способна уменьшить производство ECM в фибробластах при СС, и что эта молекула имеет потенциальное терапевтическое значение для лечения СС.

K. Veraldi и соавт. [9] в своей статье доказывают, что фиброз при склеродермии связан с измененной экспрессией факторов роста и цитокинов, включая рост уровня TGF-β₁ и повышение уровней нескольких белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (IGFBPs), который связан с фиброзом. IGFBPs присутствует практически во всех типах клеток, что делает его активной мишенью для получения новых противофиброзных препаратов.

IGF является мощным митогеном и стимулятором синтеза коллагена фибробластами. Кроме того, IGF-1 влияет на активацию вазодилатационных механизмов путем роста концентрации NO. При этом физиологическим антагонистом NO является эндотелин-1.

Y. Hamaguchi и соавт. [10] изучали концентрацию в сыворотке больных СС уровней IGF-1, а также уровень белка, связанного с IGFBP-3 и основного белка-носителя для IGF-1. Авторы пытались установить связь между полученными результатами и клинической картиной С.С. Оказалось, что уровень IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке у больных склеродермией был значительно выше, чем у больных СКВ и у лиц контрольной группы. Уровень IGF-1 у больных с диффузной формой склеродермии был выше по сравнению с больными ОС. У больных с высокими уровнями IGF-1 отмечались более тяжелые изменения в коже и фиброз легких. Регуляция mRNA IGF-1 была повышена у больных СС в очагах поврежденной кожи. Не отмечалось статистически значимых различий в уровне IGFBP-3 в сыворотке больных ОС и диффузной формой склеродермии. Уровень IGFBP-3 не был связан с истончением кожи и фиброзом легких. Больные с высокими значениями IGF-1 или IGFBP-3 отличались низким уровнем телеангиэктазий по сравнению с больными с нормальным уровнем этих факторов. Данные результаты позволили исследователям предположить, что IGF-1 и IGFBP-3 принимают участие в развитии СС.

E. Hsu и соавт. [11] также изучали экспрессию IGF-II в эксплантированной ткани легких у больных СС и лиц контрольной группы для определения роли этого фактора в патогенезе фиброза. Результаты исследования выявили высокую экспрессию IGF-II в фибробластах из легких у больных С.С. Первичные легочные фибробласты больных СС имели четырехкратное превышение уровня mRNA IGF-II и двукратное — белка IGF-II по сравнению с нормальными легочными фибробластами. mRNA IGF-II в легочных фибробластах больных СС экспрессировались в первую очередь промотором Р3 гена IGF-II. IGF-II побуждает дозозависимый и зависящий от времени рост выработки коллагена I типа и фибронектина. IGF-II управляет активацией сигнального каскада киназы фосфатидилинозитола-3 и Jun N-терминальной киназы, торможение которых снижает продукцию внеклеточного матрикса, усиленную IGF-II. Данное исследование показало рост локальной экспрессии IGF-II при легочном фиброзе, связанном с СС, как in vitro, так и in vivo, а также продукции внеклеточного матрикса через пути, связанные с киназой фосфатидилинозитола-3 и Jun N-терминальной киназой. Таким образом, IGF-II активирует сигнальные каскады киназы фосфатидилинозитола-3 и Jun N-терминальной киназы, ингибирование которых уменьшает продукцию внеклеточного матрикса, вызванную IGF-II.

M. Fawzi и соавт. [12] исследовали роль IGF-I в патогенезе ОС. В поврежденной коже IGF-I был значительно выше, чем в неповрежденной коже и у здоровых доноров. Значительно более высокий уровень IGF-I отмечался в сыворотке больных склеродермией по сравнению со здоровыми. Прямая статистически значимая корреляция между уровнями IGF-I наблюдалась в поврежденной и неповрежденной коже, а также с уровнем в очагах повреждения и шкалой Rodnan. Несмотря на маленький размер выборки, данное исследование доказывает, что IGF-I играет важную роль в патогенезе фиброза, характерного для ОС.

Еще одним проангиогенным фактором считается VEGF. Он является мощным ангиогенным белком и оказывает сильное влияние на проницаемость сосудов, участвует в ремоделировании внеклеточного матрикса, в регуляции дифференцировки и пролиферации эндотелиальных клеток, что способствует их объединению в каналоподобные структуры.

Считается, что чрезмерное повышение уровня VEGF при склеродермии в коже может играть важную роль в патогенезе. I. Kajihara и соавт. [13] оценили, могут ли дермальные фибробласты быть одним из источников VEGF при С.С. Экспрессия mRNA VEGF in vivo была повышена у больных СС по сравнению с больными другими коллагенозами. Экспрессия белков VEGF и mRNA в культуре дермальных фибробластов больных СС была значительно повышена. Стимуляция эктопическим TGF-β усилила синтез VEGF в нормальных фибробластах и нокдаун TGF-β нормализовал высокие уровни VEGF в фибробластах больных С.С. Чрезмерная экспрессия Smad3 повысила уровни VEGF. Таким образом, I. Kajihara и соавт. [13] пришли к выводу, что VEGF был экспрессирован аутокринным сигналингом TGF-β/Smad у больных СС. TGF-β — сигналинг может вносить существенный вклад в патогенез ангиопатии, а также в фиброз ткани при СС.

С вышеизложенным мнением согласен и K. Distler [14]. Он считает, что некоторые проангиогенные факторы, такие как VEGF или MCP-1 (CCL-2), вырабатываются в большом количестве в коже больных СС, несмотря на сокращение плотности капиллярной сети.

К похожим выводам пришли J. Avouac и соавт. [15]. Они рассматривали VEGF, рецептор VEGF 1 (VEGFR-1) и рецептор VEGFR-2 в качестве ведущих медиаторов ангиогенеза у пациентов с СС.

L. Hummers и соавт. [16] определяли уровни нескольких плазменных регуляторов ангиогенеза у пациентов со склеродермией и корреляцию этих уровней с проявлениями сосудистых проблем при склеродермии. Кроме уровня VEGF, авторы изучали методом ELISA уровень PDGF, FGF-2, MMP-9, эндостатина, про-MMP-1, HGF, PlGF и FGF-4 у 113 пациентов со склеродермией и 27 здоровых доноров. Отмечались различия в уровнях проангиогенных факторов роста среди пациентов со склеродермией и у лиц контрольной группы с существенным ростом VEGF, PDGF, FGF-2 и PlGF среди пациентов со склеродермией (p<0,0001). Уровень MMP был также выше у пациентов со склеродермией по сравнению с контрольной группой (MMP-9 и pro-MMP-1) (p<0,0001). Уровень проангиогенного и антифиброзного фактора HGF был ниже у пациентов со склеродермией, но имел положительную корреляцию с систолическим давлением в правом желудочке (RVSP), полученном эхокардиограммой (p<0,0001) и шкалой тяжести Raynaud (p=0,05). Эндостатин был особенно высок у пациентов со склеродермией (p<0,0001) и также коррелировал положительно с систолическим давлением в правильном желудочке (p=0,023). Эти результаты демонстрируют поразительные отклонения циркулирующих регуляторов ангиогенеза у пациентов со склеродермией. Уровень некоторых факторов роста коррелируют с проявлениями сосудистого заболевания среди пациентов со склеродермией. Изменения в регуляции ангиогенеза могут играть роль в развитии сосудистых поражений при склеродермии.

Эндотелин рассматривается в качестве вазоконстриктора. В малой концентрации он приводит к расширению сосудов, а в более высоких концентрациях способен стимулировать спазм сосудов. Так, исследования системы эндотелинов X. Shiwen и соавт. [17] привели к лучшему пониманию клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза С.С. Результаты исследований системы эндотелинов, преимущественно ET-1, и рецепторов на поверхности клеток, в основном типа A и типа B, свидетельствуют о важности роли этой системы в патогенезе сосудистых и фиброзных изменений при С.С. Предполагают, что эндотелин-1 способен активировать и перепрограммировать функциональные фенотипы клеток гладких мышц сосудов, капиллярные перициты и фибробласты ткани в популяции клеток с миофибробластоподобными свойствами.

G. Slobodin и соавт. [18] оценивали взаимосвязь сосудосуживающего пептида эндотелина-1, уровень которого обычно возрастает в плазме пациентов с СС, и функции моноцит-выведенных ветвеобразных клеток (MDDCs), которые отвечают за иммунный ответ. MDDCs были выращены от 5 пациентов с СС и тяжелым синдромом Рейно и от 5 здоровых добровольцев. Клетки далее стимулировались синтетическим эндотелином-1, липополисахаридом или обоими препаратами. Уровень эндотелина-1 в плазме у пациентов с СС был значительно выше по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы (p=0,0005). Высокий уровень эндотелина-1 в плазме характерен для пациентов с СС и тяжелой формой синдрома Рейно.

Влияние половых гормонов и эндотелина-1 на пролиферацию клеток и синтез внеклеточного матрикса (ECM) (т.е. фибронектина, ламинина) оценивали S. Soldano и соавт. [19] в культуре нормальных фибробластов и в культуре фибробластов пациентов, страдающих склеродермией. Исследователи обнаружили, что эндотелин-1 и 17β-эстрадиол, возможно, оказывали профиброзный эффект в культурах нормальных фибробластов и фибробластов, полученных от пациентов с СС, что наводит на мысль об их синергистическом эффекте при патогенезе фиброза у пациентов с СС.

Еще одним проангиогенным фактором является ангиопоэтин. J. Dunne и соавт. [20] в своей статье попытались оценить потенциальный эффект ангиопоэтина Ang-1 и Ang-2 и их рецептора Tie-2 у больных СС. 27 больных с ОС и 40 больных с диффузной формой склеродермии оценивались и сравнивались по возрастным группам. Соотношение sAng-2/sAng-1 и sAng-2/sTie- и уровень циркулирующих факторов не отличались у больных ОС и диффузной формой, но были значительно выше, чем в контрольной группе: sAng-1 (p=0,0108); sAng-2 (p<0,0001); sTie-2 (p<0,0001); эндостатин (p<0,0001), PlGF (p<0,0001); VEGF (p=0,0006); sAng-2/sAng-1 (p<0,0001); sAng-2/sTie-2 (p<0,0001). Таким образом, авторы доказали, что существует статистически значимая связь между уровнями ангиопоэтина и Tie-2, sAng-2, связанная с sTie-2 только при О.С. Уровень sAng-1 не выказал статистически значимой связи с другими клиническими формами склеродермии, но уровень sAng-2 показал связь с PAP (r=0,51; p=0,0148) и прогнозировалась DLCO (r=–0,31; p=0,0242) при О.С. Отмечалась отрицательная связь между продолжительностью заболевания ОС и sTie-2. Соотношение sAng-2/sTie-2 демонстрирует положительную связь между активностью заболевания как при ОС, так и при диффузной склеродермии. Уровень sAng-1, sAng-2 и sTie-2 был повышен у больных склеродермией, что позволяет предположить, что воспаление развивается в активном эндотелии. Почти двукратное соотношение sAng-2/sTie-2 при склеродермии по сравнению с контрольной группой предполагает сдвиг в сторону сосудистой регрессии и ангиостаза, что может быть вызвано блокировкой Ang-2 действия Tie-2.

Кроме того, ангиогенезу способствует активация ММР, разрушающих внеклеточный матрикс, из которого освобождается значительный запас ростовых факторов. ММР являются основными протеолитическими ферментами, связанными с деградацией или ремоделингом внеклеточного матрикса артериальной стенки, чья активность вовлечена в различные физиологические и патологические процессы, такие как воспаление, фиброз. W. Peng и соавт. [21] предлагают рассматривать ММР как терапевтические мишени и диагностические средства для лечения и диагностики аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Исследователи также обращают внимание на нарушение экспрессии ММР и ее связь с патогенезом СС, а также изучают связь различного полиморфизма генов ММР с СС.

F. Margheri и соавт. [22] показали, что перепроизводство MMP-12 эндотелиальными клетками и пентраксина-3 (PTX3) является главным изменением при снижении склонности к ангиогенезу при СС.

M. Manetti и соавт. [23]) также исследовали концентрацию в сыворотке и тканевую экспрессию ММР-12 и их связь с клинической картиной у больных С.С. Методом ELISA исследовались сывороточные уровни ММР-12 у 72 больных СС и 42 здоровых доноров. Уровень ММР-12 возрастал у больных СС и был связан с тяжестью кожного процесса, легочным фиброзом и повреждением периферических сосудов.

Y. Asano и соавт. [24] связывают уровни MMP-13 с тяжестью заболевания при системном склерозе и ОС, а также других заболеваниях соединительной ткани, связанных с ремоделингом внеклеточного матрикса, таких как эозинофильный фасциит.

Z. Tamaki и соавт. [25] в своей работе исследовали экспрессию ММР-1, тканевого ингибитора ММР (TIMP-1) и HGF в клинически поврежденных и неповрежденных очагах кожи у больных СС. HGF является еще одним проангиогенным фактором, который способен стимулировать формирование сосудов и клеточную пролиферацию. Биоптаты поврежденной и неповрежденной кожи были взяты у 16 афроамериканцев с диффузной формой кожной СС и биоптаты от 15 добровольцев контрольной группы. Изучались частота экспрессии MMP-1, TIMP-1 и HGF. Экспрессия TIMP-1 была значительно выше (в 769 и 397 раз) у пациентов на поврежденной и неповрежденной коже по сравнению с контрольной группой. Экспрессия ММР-1 была значительно ниже (в 10 и 12,5 раза) у пациентов на поврежденной и неповрежденной коже. Экспрессия HGF была повышена в поврежденной и неповрежденной коже в 14 и 18 раз соответственно. В рамках группы экспрессия HGF в поврежденной коже у пациентов значительно коррелировала с данными Европейской шкалы активности С (European scleroderma disease activity score). Нарушения экспрессии генов TIMP-1, MMP-1 и HGF были очевидны для больных с dcSSc в очагах поврежденной и неповрежденной кожи.

J. Frost и соавт. [26] в своей работе также исследовали уровень HGF в связи с тем, что он может обладать терапевтической ценностью при СС, так как оказывает индуцирующий эффект на экспрессию ММР-1. В ходе предыдущих исследований была показана повышенная экспрессия рецепторов c-met HGF на кожных фибробластах, которые предполагают специфическую и эффективную индукцию ММР-1 фибробластами при СС, вызванную лечением HGF. Тем не менее точный механизм гиперэкспрессии c-met в клетках при СС не был исследован. Авторы статьи предположили, что такая гиперэкспрессия c-met вызвана аутокринным сигналингом TGF-β/Smad. Принимая во внимание, что HGF обладает антифиброзным эффектом, усиленная экспрессия c-met в фибробластах при СС, возможно, имеет отрицательную обратную связь в отношении фиброза.

Если рассматривать ММР в качестве проангиогенного фактора, то тканевой ингибитор ММР, который кодируется геном TIMP-1, можно рассматриваться в качестве антиангиогенного фактора.

I. Kajihara и соавт. [27] исследовали эффект воздействия среды сыворотки больных СС и здоровых доноров или TLR8-стимулированных моноцитов путем исследования активности ММР-1. Экспрессия и секреция ММР-1 и TIMP-1 измерялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени и методом ELISA в моноцитах крови у больных СС, ревматоидным артритом и здоровых доноров, а также в образцах здоровых моноцитов, выращиваемых в присутствии образцов сыворотки от больных СС и здоровых доноров. Продукция TIMP-1 моноцитами была повышена у больных СС по сравнению с больными ревматоидным артритом и здоровыми донорами. Культивирование моноцитов здоровых доноров в образцах сыворотки больных СС выявило повышение уровня продукции TIMP-1, хотя после предварительной обработки ингибитором MyD88 отмечался спад секреции TIMP-1. Выработка TIMP-1 значительно усиливалась, когда моноциты больных СС и здоровых доноров стимулировались агонистами TLR-8 (ssRNA), но ответ был более выраженный в моноцитах больных С.С. Продукция TIMP-1 после стимуляции TLR также значительно снижалась в присутствии ингибитора MyD88 или в моноцитах, полученных от больных с генетическим дефектом TLR-сигналинга. Данные исследования показали профиброзные способности моноцитов крови от больных с СС и ключевую роль TLR-сигналинга, особенно TLR-8 в выработке TIMP-1 и ремоделировании матрикса.

Также уровень VEGF, эндостатина и TIMP2 исследовали M. Ciechomska и соавт. [28]. Известно, что фиброзные изменения сердца — один из наиболее важных прогностических факторов у больных СС.

Цель исследования B. Dziankowska-Bartkowiak и соавт. [29] — изучение нарушений функции сердечно-сосудистой системы у больных СС и корреляции с уровнем VEGF, эндостатина и TIMP2. Были обследованы 34 пациента (19 больных с ОС и 15 с СС). Контрольная группа включала 20 здоровых людей. Уровень эндостатина был выше у всех больных СС по сравнению с контрольной группой. Также высокие уровни эндостатина и TIMP2 были выше у больных с сердечно-сосудистыми нарушениями в отличие от пациентов без таких поражений. Полученные результаты подтверждают, что ангиогенез и фиброз могут играть важную роль в развитии С.С. Оценку уровней эндостатина и TIMP2 в сыворотке крови можно представить одним из неинвазивных и полезных обследований вовлеченности сердца при системной склеродермии.

К антиангиогенным факторам относится эндостатин. Эндостатин является естественным протеолитическим ферментом для коллагена XVIII, который, как известно, обладает сильным антиангиогенным действием. Было проведено много клинических испытаний эндостатина для применения его в противоопухолевой терапии. В дополнение к антиангиогенным эффектам недавние исследования B. Dziankowska-Bartkowiak и соавт. [29] обнаружили способность эндостатина подавлять аберрантное ремоделирование тканей и рубцов. Пептид, полученный из C-конца эндостатина, подавлял производство ECM в фибробластах в присутствии TGF-β, предотвращая TGF-β-индуцированный кожный фиброз ex vivo в коже человека и улучшал состояние кожи и легочного фиброза, индуцированного блеомицином in vivo. Эндостатин может иметь терапевтический потенциал для ингибирования фиброза.

Y. Yamaguchi и соавт. [30] в своей работе пытались оценить вероятную роль дисбаланса ангиогенеза в патогенезе СС, для чего были обследованы 25 больных СС и 20 здоровых доноров, у которых оценивали уровни VEGF и эндостатина методом ELISA. Отмечался значительный рост средних уровней VEGF и эндостатина у больных СС по сравнению с контрольной группой. Средние значения сывороточного эндостатина значительно возрастали у больных с длительным течением заболевания по сравнению с недавно заболевшими. Пациенты с СС с проявлениями ишемии имели статистически более высокий уровень эндостатина по сравнению с больными, которые проявлений ишемии не имели. Уровни ангиогенного ингибитора эндостатина в сыворотке были выше, чем уровни индуктора ангиогенеза VEGF у больных, давно страдающих С.С. Увеличение содержания в сыворотке эндостатина связано с тяжестью склероза кожи и легочного фиброза и способствует прогрессированию СС.

Также H. Farouk и соавт. [31] изучили действие пептидов, производных эндостатина, на уже существующий фиброз и фиброз, вызванный двумя потенциальными медиаторами, такими как TGF-β и блеомицин, на ткани человека и мыши in vitro, ex vivo и in vivo. Исследователи идентифицировали один пептид — Е4 с потенциальным антифиброзным действием. Е4 предупреждает фиброз, вызванный TGF-β in vivo на мышинных моделях, ex vivo в коже человека и блеомицин-индуцированный фиброз дермы и легочной ткани in vivo, доказывая тем самым, что Е4 оказывает потенциальные антифиброзные эффекты. Действительно, Е4 значительно уменьшает существующий фиброз на этих моделях. Ослабление фиброза E4 сопровождалось снижением клеток апоптоза и уменьшением уровня лизил-оксидазы, фермента, который сшивает коллаген, и Egr-1 (early growth response gene-1), фактора транскрипции, который опосредует эффекты нескольких фиброзных триггеров. Данные исследования идентифицировали Е4 как пептид с потенциальным антифиброзным действием и как вероятный терапевтический препарат для лечения фиброза органов.

Y. Yamaguchi и соавт. [32] изучали уровень эндостатина у больных СС.

Цель данного исследования — определить, существует ли дисбаланс между ангиогенными и ангиостатическими факторами при смешанном заболевании соединительной ткани (MCTD). В исследовании участвовали 38 пациентов с MCTD и 40 пациентов с системным склерозом (SSc) для сравнения. В четырех центрах был проведен перекрестный анализ. Контрольная группа состояла из 66 здоровых добровольцев. Сывороточный уровень VEGF, bFGF и эндостатина определялся при помощи метода ELISA. Уровени ангиогенного фактора VEGF были статистически выше у больных MCTD и С.С. Статистически значимый рост сывороточного уровня ангиостатического фактора эндостатина также определялся у больных MCTD, но не определялся у пациентов с С.С. Не отмечалось разницы в уровне bFGF. Сывороточный уровень VEGF был выше у больных MCTD с легочной артериальной гипертензией, акросклерозом и миозитом. Многофакторный линейный регрессионный анализ аддитивной модели легочной артериальной гипертензии, миозит и лимфаденопатия составили 79% изменчивости уровня VEGF. Молекулярные факторы, модулирующие ангиогенный ответ, разрегулированы у пациентов с MCTD и СС с повышением уровня VEGF при MCTD и СС и селективным усилением регуляции эндостатина при MCTD. Кроме того, повышение сывороточного уровня VEGF может характеризовать больных с MCTD с более тяжелым течением заболевания с повышенной распространенностью легочной артериальной гипертензии и миозита. Полученные данные указывают на наличие определенных нарушений в циркуляции регуляторов ангиогенеза у больных склеродермией. Уровень некоторых факторов коррелирует со значением сосудистых нарушений у больных склеродермией. Нарушение регуляции ангиогенеза может играть роль в развитии сосудистых нарушений при склеродермии.

J. Distler и соавт. [33] провели свое исследование для определения коэффициентов сывороточных концентраций VEGF и эндостатина у больных склеродермией, здоровых доноров, а также связи с цитокинами и диффузной емкости легких при поражении легких при интерстициальном заболевании легких. Уровень VEGF и эндостатина определялся при помощи метода ELISA у 28 больных с СС и 20 здоровых добровольцев, оценивались их соотношение и баланс. Концентрации эндостатина у больных СС были выше по сравнению с контрольной группой (107,2; 13,6—261,2 против 77,8; 18,0—110,4 нг/мл; p<0,05), а уровень VEGF не различался (151,2; 4,5—836,4 против 286,4; 23,7—708,5 пг/мл; p<0,05). У больных СС соотношение VEGF к эндостатину было в 2,6—3,6 раза ниже по сравнению со здоровыми. Отмечалась статистически значимая отрицательная корреляция между VEGF и эндостатином у больных СС и здоровых. Больные С.С. с интерстициальным заболеванием легких имели похожие концентрации VEGF и эндостатина и их соотношение по сравнению с больными СС без поражения легких. Не отмечалось взаимосвязи между диффузной емкостью легких, уровнем VEGF и эндостатина и их соотношениями во всех группах больных С.С. Отрицательная корреляция отмечалась между диффузной емкостью легких и VEGF, а также диффузной емкостью легких и соотношением VEGF к эндостатину среди больных СС с интерстициальным заболеванием легких. Снижение соотношения VEGF к эндостатину может отражать дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами при СС, объясняя нарушения неоангиогенеза.

Цель исследования B. Dziankowska-Bartkowiak и соавт. [34] — проверить наличие или отсутствие достаточного неоангиогенеза при СС, что обусловлено снижением ангиогенных факторов и/или увеличением ангиостатических факторов, мощных проангиогенных молекул VEGF, основного bFGF, ангиостатического фактора эндостатина. Эти факторы определялись у больных СС и здоровых доноров. 43 больных с выявленным диагнозом СС и 9 человек с подозрением на СС участвовали в исследовании. Уровень VEGF, основного bFGF и эндостатина определялся при помощи метода ELISA. В контрольную группу вошли здоровые добровольцы, соответствующие по полу и возрасту. Статистически значимые различия отмечались в уровне VEGF у больных СС и здоровых людей, при этом различий в уровне эндостатина и основного bFGF не было обнаружено. Значительный рост уровня VEGF отмечался у больных с наличием антител Scl-70 и больных с С.С. Пациенты с подозрением на СС и коротким периодом течения заболевания имели более высокий уровень VEGF по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что повышенный уровень VEGF является особенностью ранних стадий заболевания. Пациенты без изъязвлений на кончиках пальцев имели более высокий уровень VEGF по сравнению с пациентами с язвами на кончиках пальцев. Уровень эндостатина был связан с расширением капилляров при капилляроскопии ногтевого ложа. Результаты показывают, что концентрация VEGF уже увеличена в сыворотке крови пациентов СС на ранних стадиях заболевания. VEGF, кажется, имеет защитные свойства против ишемических проявлений при концентрации VEGF, которые превышают определенный пороговый уровень.

Еще одним антиангиогенным фактором является ангиостатин. O. Distler и соавт. [35] изучали наличие антиангиогенных факторов у больных с С.С. Образцы плазмы были взяты у 30 больных СС и 10 — без С.С. Образцы были проанализированы на способность плазмы влиять на миграцию эндотелиальных клеток и формирование сосудистой структуры, а также на наличие антиангиогенной активности. Воздействие эндотелиальных клеток дермы нормального человека на плазму пациентов с СС привело к снижению клеточной миграции (в среднем ±SEM 52±5%) и формированию трубок (34±6%) по сравнению с таковыми в плазме крови от пациентов контрольной группы. По данным исследователей, плазма больных СС содержала больше ангиостатина в 2,9 раза, чем плазма здоровых людей. Добавление ангиостатина к плазме контрольной группы приводило к торможению миграции эндотелиальных клеток и пролиферации аналогично тому, что наблюдается в плазме больных С.С. Результаты исследований in vitro показали, что гранзим B и другие протеазы, содержащиеся в гранулах Т-лимфоцитов, содержат расщепленный плазминоген и плазмин во фрагментах ангиостатина. Образование плазминогена у больных СС обеспечивает возможность гранзиму В и гранулам, содержащим протеазы, ограничивать проангиогенное влияние плазмина и увеличивать уровень антиангиогенного ангиостатина. Это увеличение выработки ангиостатина может объяснить некоторые сосудистые нарушения, наблюдаемые у больных с СС.

Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что у больных склеродермией отмечается микроангиопатия, которая вызвана наличием дисбаланса между ангиогенными и ангиостатическими факторами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

^1,2e-mail: nezosia@mail.ru
³e-mail: marykor@bk.ru