У больных с впервые установленным диагнозом ВИЧ-инфекции в 2014 г. в России 40,3% имели выраженный иммунодефицит (количество CD4⁺ T-лимфоцитов ниже 350 клеток в 1 мкл) и у 73,3% этот показатель составил менее 500 CD4±клеток в 1 мкл [1].

Сроки формирования у больных ВИЧ-инфекцией оппортунистических (вторичные) поражений непосредственно связаны с уровнем иммуносупрессии. Кандидоз слизистых оболочек — наиболее ранний клинический показатель прогрессирующего иммунодефицита. При дальнейшем углублении иммунных нарушений развиваются бактериальные пневмонии, генерализованный и внелегочный туберкулез, герпесвирусные поражения, локализованная и диссеминированная саркома Капоши, лимфомы, пневмоцистоз, тяжелые микозы, рецидивы пневмоцистной пневмонии, криптококкоз, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, атипичные микобактериозы [2].

Одним из вторичных поражений, тесно связанных с нарушениями иммунитета, является волосатая лейкоплакия (ВЛ).

Выявление ВЛ у ВИЧ-инфицированных по классификации ВОЗ для взрослых и подростков старше 15 лет свидетельствует о третьей клинической стадии ВИЧ-инфекции (соответствует стадии 4Б российской клинической классификации) [3]. ВЛ у ВИЧ-позитивных следует рассматривать по МКБ 10-го пересмотра как «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций» (В20.3).

ВЛ — одна из клинических форм лейкоплакии. Впервые В.Л. была описана в 1984 г. D. Greenspan и соавт. [4], как белый налет на боковых поверхностях языка с гофрированной поверхностью, не удаляющийся при поскабливании, у мужчин Сан-Франциско, практикующих секс с мужчинами. При этом у многих из них были выявлены признаки иммуносупрессии.

Изначально ВЛ ассоциировали только с больными СПИДом, так как она возникает почти исключительно у ВИЧ-инфицированных пациентов и является предиктором развития СПИД [5, 6]. Впоследствии установлено, что ВЛ развивается не только у ВИЧ-инфицированных, но и у лиц с другими причинами ослабления иммунитета (реципиенты после трансплантации органов, костного мозга на фоне приема иммунодепрессантов, больные, принимающие системные и топические стероиды) [7—9]. В литературе [10] описаны немногочисленные случаи диагностики ВЛ рта у иммунокомпетентных больных без ВИЧ-инфекции.

В РРФ добровольному обследованию на ВИЧ по клиническим показаниям подлежат все лица с установленным диагнозом ВЛ языка с обязательным до- и послетестовым консультированием по вопросам профилактики ВИЧ-инфекции [11, 12].

Развитие ВЛ связывают с репликацией в клетках эпителия слизистой полости рта вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ). Об этом свидетельствует выявление ВЭБ в эпителиальных клетках из очагов ВЛ и регресс высыпаний при приеме ацикловира или валацикловира [13, 14].

Наиболее типично поражение ВЛ обеих латеральных поверхностей языка, но возможна и односторонняя локализация процесса [15]. Частое поражение боковых поверхностей языка ряд авторов объясняют низким количеством клеток Лангерганса в эпителии на этих участках слизистой [16]. У некоторых больных возможно вовлечение других участков языка, слизистой оболочки полости рта (область щек, дно полости рта, мягкое небо), ротоглотки. Очаги В.Л. слизистой оболочки полости рта представлены налетом белого или серого цвета, плотно прилегающим и не снимаемым, размером от нескольких миллиметров до 2—3 см с неровной поверхностью за счет нитевидных разрастаний эпителия, напоминающих волосоподобные структуры. Субъективные ощущения при ВЛ обычно отсутствуют, иногда больные предъявляют жалобы на незначительную болезненность, чувство жжения. Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, в трудных случаях проводится гистологическое и цитологическое исследование, ПЦР для выявления ДНК вируса Эпштейна—Барр [2, 6, 15].

Почти в половине случаев выявляется сочетание ВЛ слизистой оболочки полости рта с поражением дрожжеподобными грибами рода Candida [13].

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с кандидозом полости рта, другими видами лейкоплакии, красным плоским лишаем. Поскольку В.Л. хорошо поддается лечению противовирусными препаратами (ацикловир, фоскарнет), а антимикотики неэффективны, для дифференциальной диагностики с кандидозом возможно назначение пробного лечения [15].

Среди лиц, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ), частота ВЛ снижается [17—20]. ВЛ может рецидивировать при прерывании АРВТ или расцениваться как синдром восстановления иммунной системы. Появление клиники ВЛ на фоне АРВТ может указывать на низкую приверженность пациентов лечению или развитие резистентности ВИЧ к применяемым антиретровирусным препаратам [13].

Результаты исследований, проведенных в конце ХХ и начале ХХI ввеков, по установлению связи между развитием ВЛ у ВИЧ-инфицированных лиц и показателями CD4+ T-лимфоцитов, вирусной нагрузкой ВИЧ-1, противоречивы. В одних исследованиях установлено, что манифестация ВЛ у больных ВИЧ-инфекцией происходит при снижении показателей CD4+ T-лимфоцитов ниже 200 клеток в 1 мкл, в других наблюдениях указывается 200—500 клеток CD4+ в 1 мкл [6, 21]. В ряде исследований показано, что развитие ВЛ связано с высокой вирусной нагрузкой ВИЧ в крови и не зависит от количества CD4+ [22, 23].

Цель исследования — изучить клинические проявления ВЛ, уровень концентрации РНК ВИЧ в плазме крови, абсолютное количество CD4+ T-лимфоцитов и их процентное содержание у больных ВИЧ-инфекцией Свердловской области с проявлениями ВЛ, разработать алгоритм диагностики ВЛ.

Проведено ретроспективное исследование по изучению случаев ВЛ слизистой оболочки полости рта, зарегистрированных у ВИЧ-инфицированных больных в Свердловской области в 2009—2016 гг. В исследование включены 200 больных ВИЧ-инфекцией (124 мужчины, 76 женщин) в возрасте от 22 до 60 лет, не принимающих АРВТ. Пациенты распределены в две группы по 100 человек: 1-ю группу составили больные ВЛ (69 мужчин, 31 женщина), 2-ю (контрольную, 55 мужчин, 45 женщин) — лица без ВЛ, обратившиеся на прием к врачу-дерматовенерологу Центра в 2016 г. Сравнивался уровень концентрации РНК ВИЧ в плазме крови, или вирусная нагрузка (ВН), абсолютное количество CD4+ T-лимфоцитов и их доля у больных ВЛ на момент ее диагностики (измерение в течение 120 дней до или после даты установления ВЛ) и пациентов контрольной группы.

Количество и долю субпопуляции CD4+ T-лимфоцитов в образцах крови определяли в лаборатории Центра методом проточной цитофлюориметрии на проточном цитомере BD FACS Calibur. Вирусную нагрузку измеряли методом ПЦР с регистрацией результатов в реальном времени на анализаторе Abbott m2000rt.

Результаты исследований вирусной нагрузки, CD4+ T-лимфоцитов представлены в виде медианы, нижнего (Q1) и верхнего (Q3) квартилей, прочие — в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m).

Статистический анализ проводился с применением Excell 98 и пакета программ Statistica 6.0. Для оценки статистической достоверности частотных характеристик качественных показателей использовали непараметрический метод χ² Пирсона, при его неустойчивости — с поправкой Йетса на непрерывность. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществляли с использованием U-критерия Манна—Уитни. Различие величин считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Кумулятивное число ВИЧ-инфицированных в Свердловской области наибольшее в сравнении с другими субъектами Российской Федерации. Регион относится к одному из наиболее пораженных субъектов РФ (1528,6 на 100 тыс. населения по состоянию на 31.12.15).

Медиана возрастного распределения лиц, включенных в исследование, составила 33 года. Средний возраст пациентов 34,7±0,54 года (мужчины 35,73±0,68 года, женщины 33,04±0,86 года).

ВЛ установлена в среднем через 7,66±0,41 года после регистрации ВИЧ-инфекции (мужчины 7,81± 0,53 года, женщины 7,32±0,61 года; p>0,05). Возраст больных при установлении ВЛ 31,76±0,48 года (мужчины 32,84±0,58 года, женщины 29,35±0,63 года).

Потребители инъекционных наркотиков составили 56% от числа лиц, включенных в исследование.

На рис. 1 представлен

С целью дифференциальной диагностики с гиперпластическим кандидозом и выявления сочетанной патологии проводили соскоб из очагов для микроскопического исследования. Одновременно кандидоз и ВЛ установлены у 32% больных. При выявлении псевдомицелия и/или почкующихся клеток Candida spp. назначали системные противогрибковые препараты (препаратом выбора являлся флуконазол в суточной дозе 100 мг внутрь в течение 10—14 дней). Во всех случаях применения препаратов из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки внутрь или валацикловир по 1 г 3 раза в сутки внутрь на протяжении 14—21 сут) наблюдался полный регресс клинических проявлений ВЛ (рис. 4, а,

На момент установления ВЛ у больных 1-й группы уровень CD4+ T-лимфоцитов достоверно (p<0,01) был ниже 92,5 (Q1=37; Q3=297) клеток/мкл у мужчин — 119 (Q1=38; Q3=296 и у женщин — 71 (Q1=23; Q3=312,5) в сравнении с показателями 2-й группы — 328 (Q1=205; Q3=488) клеток/мкл у мужчин — 278 (Q1=191,5; Q3=459) и у женщин — 349 (Q1=228; Q3=555). Количество CD4+ T-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл чаще регистрировалось (p<0,01) у больных ВЛ (62%) в сравнении с пациентами 2-й группы (25%). У ВИЧ-инфицированных контрольной группы более часто определяли показатели CD4+ от 350 до 499 клеток/мкл (24% в сравнении с 13% основной группы; p<0,05) и ≥500 клеток/мкл (22 и 4% соответственно; p<0,01). CD4+ от 200 до 349 клеток/мкл выявлено у 21% основной и 29% больных контрольной группы (p>0,05).

Всего <350 CD4+ клеток/мкл в основной группе выявлено у 83% больных ВЛ в сравнении с 54% контрольной группы, меньше 500 CD4+ клеток/мкл зарегистрировано у 96 и 78% соответственно (p<0,01).

Процентное содержание лимфоцитов, экспрессирующих CD4+, у 65% ВИЧ-инфицированных с проявлениями ВЛ составило менее 14% (соответствует 3-й стадии ВИЧ-инфекции по классификации Центра по контролю и профилактике заболеваний США — CDC) от всей популяции Т-лимфоцитов (31% больных в контрольной группе; p<0,01). От 14 до 28% CD4+ (2-я стадия ВИЧ-инфекции по классификации CDC) выявлено у 31% больных ВЛ и 53% без ВЛ (p<0,01). Всего ниже 29% CD4+ T-лимфоцитов было выявлено у 96% ВИЧ-инфицированных 1-й группы и 84% 2-й (p<0,01). Содержание CD4+ ≥29% обнаружено у 4% пациентов исследуемой группы и 16% больных 2-й группы (p<0,01).

Уровень вирусной нагрузки в группе больных ВЛ составил 163 592,5 (Q1=51 868,8; Q3=392 625,3) копий/мл и достоверно превысил результаты контрольной группы 23 657 (Q1=6153; Q3=156 287,8) копий/мл (p<0,01). Величина В.Н. у больных ВЛ мужчин — 15 0691 (Q1=66 673; Q3=383 928), женщин — 221 071 (Q1=35 504,5; Q3=456 143), у ВИЧ-инфицированных без ВЛ соответственно 28 988 (Q1=6807,5; Q3=151 603) и 13027 (Q1=5403; Q3=179 796).

ВН свыше 50 тыс. копий/мл обнаружена у 77% ВИЧ-инфицированных 1-й группы и 39% — 2-й (p<0,01). Более 100 тыс. копий/мл чаще выявляли у больных ВЛ (60%), во 2-й группе — 31% пациентов (p<0,01). ВН превышала 200 тыс. копий/мл в 41% случаев у больных ВЛ и у 21% — контрольной группы (p<0,01). Уровень В.Н. более 300 тыс. копий/мл зарегистрирован у 30% ВИЧ-инфицированных 1-й группы и 17% — 2-й (p<0,05).

В исследуемой группе достоверно чаще (p<0,01) регистрировали уровень ВН свыше 100 тыс. копий/мл и содержание CD4+ ниже 29% (59 больных в 1-й и 30 — во 2-й группе). Результаты представлены в таблице.

Одновременно выявлено менее 200 CD4+ T-лимфоцитов/мкл с их процентным содержанием ниже 14% и уровень концентрации РНК ВИЧ в плазме крови не менее 100 000 копий в 1 мл у 45% больных 1-й группы в сравнении с 15% во 2-й (p<0,01).

Сочетание значений CD4+ менее 500 клеток в 1 мкл и ВН не менее 100 тыс. копий в 1 мл достоверно чаще (p<0,01) наблюдали у больных ВЛ языка (59%) и 28% группы сравнения. При аналогичных значениях количества CD4+ T-лимфоцитов ВН не превышала 100 тыс. копий в 1 мл у 37% лиц, страдающих ВЛ, и 50% участников группы без ВЛ, что явилось статистически незначимым отличием.

В клинической картине ВЛ у больных ВИЧ-инфекцией превалировало двустороннее поражение боковых поверхностей языка.

Предложенный авторами алгоритм позволяет в оптимальные сроки провести дифференциальную диагностику и установить этиологический диагноз.

Наиболее часто ВЛ у ВИЧ-инфицированных Свердловской области, не принимающих АРВТ, манифестировала при снижении абсолютного количества CD4+ T-лимфоцитов ниже уровня 200 клеток в 1 мкл (62%) и/или уровне концентрации РНК ВИЧ в плазме крови более 100 тыс. копий в 1 мл (60%). Большинство больных ВЛ (83%) имели показатель CD4+ T-лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мкл.

Результаты исследования констатируют, что ВЛ у лиц, инфицированных ВИЧ, можно считать достоверным клиническим маркером выраженной иммуносупрессии (CD4+ ниже 350 клеток в 1 мкл и их доля до 14%) и/или высокого уровня концентрации РНК ВИЧ в плазме крови.

Больным с установленным врачами лечебно-профилактических учреждений всех форм собственности диагнозом ВЛ необходимо настойчиво рекомендовать тестирование на наличие антител к ВИЧ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: progsherin@mail.ru