Микронизация и другие способы повышения эффективности и безопасности топических препаратов в дерматологии

Авторы:
  • М. В. Устинов
    ФКУЗ «Центральная поликлиника №2» МВД России, Москва, Россия
  • А. В. Чаплыгин
    ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4): 418-427
Просмотрено: 781 Скачано: 40

Генерические препараты отечественного и импортного производства занимают лидирующие позиции в арсенале российских дерматологов. Считают, что это связано с их ценовым преимуществом: производители дженериков не несут затрат на изобретение и внедрение новых препаратов, в отличие от производителей оригинальных средств. Во многом это справедливо, но есть нюансы именно для наружных генерических средств, когда можно с уверенностью говорить об их большей востребованности не только из-за цены. Попытаемся разобраться, что к этому приводит.

Современная фармакологическая наука имеет несколько очевидных трендов: растет интерес к производству таргетных и биологических препаратов, гораздо реже появляются новые представители других — классических — фармакологических групп, к которым относят большинство топических дерматологических средств. Также заметно сосредоточенное внимание на улучшении способов доставки активных веществ к месту их действия. Новые революционные молекулы для местной терапии появляются редко, а синтезируемые новые вещества ранее используемых анатомо-терапевтическо-химических групп зачастую не имеют очевидных преимуществ перед уже длительно применяемыми препаратами. В связи с этим выпуск часто нецелесообразен экономически. Можно констатировать, что развитие фармакодинамики (разработка новых механизмов действия и новых действующих веществ) в местном лечении уступает развитию фармакокинетики (сово-купности процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства). Действительно, для проявления действия лекарств важное значение имеют их физико-химические свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и т. д. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависят всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата [1].

В основе производства большинства современных лекарственных средств (ЛС) лежат порошки, содержащие частицы действующего вещества микронного размера, которые используют в нескольких фармацевтических лекарственных формах для внут-реннего и наружного применения. Многие лекарства, особенно новые вещества, плохо растворимы в воде, что ограничивает их биодоступность (как правило, при пероральном приеме). Скорость растворения можно повысить с помощью микронизации порошка. Небольшие частицы лекарственного средства также требуются при изготовлении форм, для которых требуются микронные размеры лекарств из-за «геометрических причин» в органе-мишени (например, лекарства для легочного применения в аэрозолях). Распространенным методом приготовления лекарств микронного размера является механическое измельчение ранее сформированных более крупных частиц. Несмотря на широкое использование этой технологии, процесс измельчения не идеален для производства мелких частиц, поскольку свойства лекарственного вещества и поверхности изменяются часто неконтролируемым образом. На современном этапе представляют интерес методы, позволяющие получить ЛС непосредственно с необходимым заданным размером частиц, так как для терапевтического успеха характеристика поверхности частиц и свойства порошка играют важную роль [2].

Помимо основных традиционных процессов изготовления лекарственных порошков, важное значение приобретают смешивание и составление рецептур. Фармацевтические производственные процессы включают модификацию свойств порошка и частиц для создания новых лекарственных форм с улучшенными свойствами растворимости и биодоступности. Исследуются материалы, составы, добавки и процессы, направленные на достижение желаемых свойств эффективности как самих частиц действующего вещества, так и композитов и средств доставки [3]. Микронизация придает лекарственным веществам важнейшее свойство — повышение биодоступности. Биодоступность лекарственного средства определяется как скорость и степень, в которой растворенное лекарство поглощается и становится доступным для реализации целевого механизма действия. Биодоступность зависит не только от характеристик растворения и растворимости, но и от мембранной проницаемости, скорости поглощения и деградации.

В настоящее время фармацевтическая промышленность сталкивается со значительными проблемами, связанными с увеличением числа лекарственных веществ с плохой растворимостью в воде. Несмотря на многообещающую исследовательскую активность фармацевтических компаний, многие перспективные лекарственные молекулы относят к I классу биофармацевтики. Микронизация и связанные с ней процессы минимизирует фармакокинетические потери эффективности и безопасности [4]. И, хотя «Биофармацевтическая система классификации» (BCS FDA) используется для препаратов внутреннего применения, понимание процессов, происходящих на мембранном уровне, полезно и при использовании топических средств (табл. 1)

Таблица 1. Биофармацевтическая система классификации (BCS)
[5].

В дерматологии используют разные лекарственные формы. Существует четкая зависимость выбора формы от кожного патологического процесса и состояния кожного покрова. Е.Р. Аравийская и соавт. в классическом обзоре основ современных топических глюкокортикоидов указали, что исторически та или иная форма состояла из хорошо известных индифферентных средств, действующих только за счет физических свойств. К таким средствам относили воду, химически нейтральные порошкообразные вещества, масла, жиры, жироподобные вещества, гели и коллодии.

В конце ХХ века именно основы препаратов стали пристальным объектом интереса фармакологического производства, так как не только появились новые действующие вещества, но и активно исследовались молекулы компонентов основы, состав топи-ческих лекарств форм дополнился новыми формами, а используемые, особенно кремы, благодаря новым компонентам приобрели относительную универсальность и меньшую зависимость от стадии и формы патологического процесса. Кроме того, были разработаны основы с возможностью применения при специфических локализациях (например, на веках).

Направление разработок разноплановое: оптимизация физическо-химических свойств, положительно влияющая на эффективность действия препаратов; улучшение органолептических и косметических свойств основы; возможность фиксировать вещество на коже или доставлять его на заданную глубину в очаг заболевания; длительное поддержание стабильности химического состава, агрегатных свойств и недопущение микробного обсеменения, что важно и для дистрибуции, и для конечного пользователя — больного. Особое внимание уделяют возможной сенсибилизации к компонентам основ (с учетом частоты назначения наружных средств) и желательному включению в их состав минимально эффективного количества ингредиентов [6].

Основы топических препаратов начали рассматривать как систему доставки лекарств непосредственно в очаг заболевания с минимальной системной абсорбцией. Решением этой задачи в начале 1990-х годов занимались исследовательские группы Muller (Берлин, ФРГ), Gasco (Турин, Италия) и Westesen (Брауншвейг, ФРГ), рассматривавшие липидные наносомы, в том числе и для дерматологического применения, как возможность таргетного применения действующего вещества. Идея была удачной, на рубеже 2010-х годов таких исследовательских групп в мире было уже около 20, а липидные наночастицы стали использоваться не только в фармацевтике, но и в косметике, что объясняет быстрое развитие таких технологий [7]. Однако построение липидных наночастиц требует наличия микронизированных и нанонизированных молекул, что и потребовало обратить внимание и на работу в этом направлении с действующими веществами. В фармакологии выделилась целая дисциплина «Фармацевтическая порошковая технология» (Pharmaceutical powder technology), в рамках которой разрабатываются и совершенствуются процессы микро- и нанонизации, повышения точечной биодоступности препаратов, в том числе дерматологических. Фармацевтическая порошковая технология также связана с областями инженерии (моделирование) поверхности частиц, с исследованиями в области химии и строения поверхности частиц. В целом речь идет о создании у частиц заданных свойств, таких как форма, размер, адгезивность, морфология, шероховатость, смачиваемость, плотность, химия поверхности, пластичность, твердость, хрупкость и гигроскопичность, которые важны для успешного дизайна и разработки лекарственной формы. Основные технологии производства микронизированных препаратов представлены на рис. 1 [8].

Рис. 1. Фармацевтические технологии для улучшения растворимости, растворения и биодоступности частиц лекарственных веществ.

Наиболее перспективными для микронизации являются массово используемые в дерматологической практике (и не только) группы топических препаратов.

1. Топические глюкокортикостероиды.

2. Циклоспорин, такролимус, дитранол.

3. Средства для лечения акне и розацеа:

— азелаиновая кислота;

— ретиноиды;

— бензоилпероксид;

— ципротерона ацетат.

4. Фотосенсибилизаторы для ПУВА-терапии.

5. Нестероидные противовоспалительные и обез-боливающие средства (чаще не для дерматологического применения).

6. Ацикловир, пенцикловир.

7. Противогрибковые препараты.

8. Подофиллотокин, салициловая кислота.

И этот список, мы надеемся, будет расширяться [7, 9]. Схематично улучшение фармакокинетики и топической безопасности лекарственных средств представлено на рис. 2.

Рис. 2. Упрощенная фармакокинетическая схема преимущества микронизации у топических препаратов по эффективности и безопасности.

Несмотря на свою кажущуюся простоту, «Биофармацевтическая система классификации» (BCS) для пероральных твердых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением оказалась очень успешной. Ее применение в фармацевтической промышленности и одобрение регулирующих органов показали значительный прогресс в улучшении фармако-кинетических свойств лекарственных препаратов, в том числе с помощью различных методов микронизации и повышения биодоступности, так как стало понятно, на чем делать акцент в производстве. Успех BCS имел место прежде всего потому, что система была разработана с использованием строго научного подхода. Современные топические дерматологические препараты, как уже сказано, представлены преимущественно жидкими или полутвердыми лекарственными формами. Начало, продолжительность и величина терапевтического ответа для любого состава для местного применения зависят от относительной эффективности трех последовательных процессов: выпуск активного лекарственного вещества из лекарственной формы (высвобождение лекарственного средства), диффузия лекарственного средства через роговой слой и другие слои кожи (проникающая концентрация) и собственно желаемый фармакологический эффект на месте действия. Эти процессы являются переменными, что приводит к различиям в безопасности и эффективности рецептур.

Оценка биоэквивалентности препаратов с одним действующим веществом потребовала создания матрицы, аналогичной BCS, и матрица с аналогичной идеей, но предназначенная для топических препаратов, была предложена V. Shah et al. (табл. 2)

Таблица 2. Система классификации топических лекарств (ТCS)
и получила название «Система классификации топических лекарств» (TCS). TCS дает возможность оценивать биоэквивалентность уже зарегистрированных препаратов с новыми генерическими составами. Микроструктурная составляющая (Q3) при этом имеет важнейшее значение, по мнению авторов, для признания биоэквивалентности, в то время как компонентная составляющая (Q1/Q2 обычно оцениваются вместе) может быть проведена по табличным параметрам и in vitro [10, 11]. Это еще раз подчеркивает, что микронизация и современные методы повышения биодоступности лекарственных субстанций становятся важным трендом в переосмыслении производства наружных препаратов, а не только лекарственных препаратов для внутреннего использования.

Российское фармпроизводство дерматологических препаратов в части, касающейся наиболее востребованных из них, преимущественно генерическое. Подчиняющийся определенным правилам выбор пути воспроизводства всегда связан с первостепенным выбором основы, так как ее состав и тем более микроструктурная модель в отличие от молекулы действующего вещества могут быть защищены более длительными патентами, представлять собой непатентованную трудновоспроизводимую технологию или иметь характер производственной тайны. Наиболее простой и менее затратный путь — использование взаимозаменяемых на основании современных руководящих документов субстратов, которые упрощенно позволяют регистрировать препараты по изучению кинетики растворения in vitro (технология «Биовейвер»). Реализация упрощенных схем для топических препаратов с введением TCS стала возможна после ее сопоставления с BCS по основным фармакокинетическим параметрам, которое было представлено в 2016 г. (рис. 3)

Рис. 3. Сопоставление «Биофармацевтической системы классификации (BCS)» и «Системы классификации топических лекарств (ТCS)» для производства генериков.
[12, 13]. В нашем законодательстве «Биовейвер» используется только с BCS, а для топических генерических препаратов этот метод является перспективным.

С другой стороны, отсутствие преференций подобного рода создает предпосылки для разработок основ генерических препаратов, построенных на разрешенных компонентах и с заданными положительными свойствами в микроструктуре, отсутствующими у зарегистрированных препаратов, но которые могут как повысить биодоступность, эффективность, безопасность и переносимость действующего вещества, так и дополнить средство космецевтическими компонентами, имеющими положительное патогенетическое значение для лечения ряда дерматозов. Большая роль космецевтики в уходе за дерматологическими больными сегодня не оспаривается, а в «Клинических рекомендациях РОДВК» более чем в 10 самых распространенных заболеваниях средства медицинской косметики прописаны опцией [14]. Например, такое сочетание, как топический глюкокортикостероид с добавленным эмолиентом в основе, соответствует патогенетическому принципу лечения атопического дерматита (и не только), что, безусловно, удобно для пациента и повышает комплаентность терапии.

Из вышесказанного следует, что генерические препараты могут быть улучшены:

1) путем микронизации действующего вещества с/без использования других различных технологий улучшения биодоступности (если таковые не были применены в оригинальном препарате);

2) выпуском новой топической формы препарата или улучшением свойств основы, в том числе с прицелом на конкретные заболевания;

3) добавлением в лекарственную основу компонентов с космецевтическим или даже патогенетическим действием, но при этом собственно лекарственными средствами не являющихся (препарат не должен переводиться в разряд комбинаций лекарственных средств);

4) любой комбинацией указанных выше способов.

Примером пристального внимания не только к действующим веществам, входящим в ведущие мировые клинические рекомендации по ряду дерматозов, но и к составу и качеству основ наружных дерматологических лекарственных средств среди отечественных компаний можно считать производственные подходы АО «Акрихин»1 (табл. 3).

Таблица 3. Возможные пути улучшения генерических топических лекарственных средств на примере препаратов АО «Акрихин»

Инициатива работы с составами топических препаратов и с их основами подхвачена и другими отечественными производителями лекарственных средств, что позволяет сформировать конкурентный пул и положительно отражается на выборе для врачей и пациентов.

В заключение отметим, что данный обзор, несмотря на некоторую теоретизированность представленных данных, имеет значимую практическую направленность. Импортозамещение и доступность лекарственных средств для населения — одна из главных сторон отечественного производства генерических препаратов, но за счет локализации технологических процессов возможны адаптация препаратов к особенностям типа кожи у жителей территории, климато-географическим факторам, а также следование современным дерматологическим трендам в клинических рекомендациях, поддержание традиций отечественных дерматологических школ. Все это имеет достаточно важное значение для государства. По нашему мнению, специалист, хорошо знающий клиническую фармакологию используемых лекарственных препаратов и свойств их основ, способен индивидуализировать терапию пациентов, не отступая от клинических рекомендаций, что в итоге повысит комплаентность терапии и ее эффективность.

Статья подготовлена при поддержке компании АО «Акрихин».

The article was prepared with the support of «Akrikhin» JSC.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — М.В. Устинов, А.В. Чаплыгин

Написание текста — М.В. Устинов, А.В. Чаплыгин

Редактирование — А.В. Чаплыгин

Authors’ contributions:

Collecting and interpreting the data — M.V. Ustinov, A.V. Chaplygin

Drafting the manuscript — M.V. Ustinov, A.V. Chaplygin

Revising the manuscript — M.V. Ustinov, A.V. Chaplygin

Сведения об авторах

Устинов М.В. — https://orcid.org/0000-0001-9282-5066

Чаплыгин А.В. — https://orcid.org/0000-0002-8509-1751

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Устинов М.В., Чаплыгин А.В. Микронизация и другие способы повышения эффективности и безопасности топических препаратов в дерматологии. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):-426. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041

Автор, ответственный за переписку: Устинов М.В. —
e-mail: umderma@rambler.ru

1В рамках II Всероссийской конференции «Импортозамещение, доступная медицинская помощь и равные возможности в дерматологии», состоявшейся в Москве 20—21 декабря 2018 г., препараты компании стали победителями в четырех из десяти номинаций [15].

Автор, ответственный за переписку: Малярчук А.П. —
e-mail: 2236779@mail.ru

Список литературы:

  1. Фармакология: Учебник под ред. Ю.Ф. Крылова, В.М. Бобырева. М.: 1999:352.
  2. Rasenack N, Müller BW. Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques. Pharm Develop Technol. 9:1,1-13. https://doi.org/10.1081/PDT-120027417
  3. Davé RN et al. Special issue on pharmaceutical powders: towards developing understanding of the influence of materials and processes on product performance. Powder Technol 2013;236:1-4. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2012.09.005
  4. Loh ZH, et al. Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs. Аs J Pharm Sci. 10(2015):255-274. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2014.12.006
  5. Chavda HV et al. Biopharmaceutics Classification System. Sys Rev Pharm, January-June 2010, Vol 1, Issue 1.
  6. Аравийская Е.Р. и др. Роль основы в глюкокортикостероидных препаратах: оптимальный состав и механизм действия. Вестн дерматол венерол. 2010;2:64-70.
  7. Pardeike J et al. Lipid nanoparticles (SLN, NLC) in cosmetic and pharmaceutical dermal products. Int J Pharm. 366(2009):170-184. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.10.003
  8. Khadka P et al. Pharmaceutical particle technologies: An approach to improve drug solubility, dissolution and Bioavailability. Аs J Pharm Sci. 9(2014):304-316. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2014.05.005
  9. Schäfer-Korting M et al. Lipid nanoparticles for improved topical application of drugs for skin diseases. Adv Drug Delivery Rev. 59(2007):427-443. https://doi.org/10.1016/j.addr.2007.04.006
  10. Shah VP et al. A science based approach to topical drug classification system (TCS). Int J Pharm. 491(2015):21-25. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2015.06.011
  11. Chang R-K et al. Generic Development of Topical Dermatologic Products: Formulation Development, Process Development, and Testing of Topical Dermatologic Products. AAPS. Vol. 15, No. 1, January. 2013(# 2012). https://doi.org/10.1208/s12248-012-9411-0
  12. Шохин И.Е. и др. Оценка возможности исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro (процедура «биовейвер») при определении взаимозаменяемости лекарственных средств («дженериков»). Хим.-фарм. журн. 45(2),2011:46-48.
  13. Shah VP et al. Commonality between BCS and TCS. Int J Pharm. 509(2016):35-40. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.05.032
  14. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: 2016.
  15. Сергеев А.Ю. II Всероссийская конференция по импортозамещению в дерматологии. Электронный журнал «Дерматология в России». 2018;12:25. http://www.dermatology.ru/lenta/2018/12/25/2-vserossiiskaya-konferentsiya-po-importozameshcheniyu-v-dermatologii
  16. Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В. Технологии микронизации лекарственных препаратов: новые возможности топических глюкокортикостероидов в дерматологии. Клин дерматол венерол. 2017;1:39-44.
  17. Филимонкова Н.Н., Бахлыкова Е.А. Топический глюкокортикостероид и 2% мочевина — новое средство наружной терапии хронических дерматозов. Клин дерматол венерол. 2015;6:35-40. https://doi.org/10.17116/klinderma201514635-40
  18. Хардикова С.А. Применение крема с комбинированным составом: метилпреднизолона ацепонат 0, 1% + мочевина 2% в терапии дерматозов в области лица. Клин дерматол венерол. 2016;2:74-80. https://doi.org/10.17116/klinderma201615277-84
  19. Филимонкова Н.Н., Бахлыкова Е.А. Комбинированная топическая терапия хронических дерматозов. Вестн дерматол венерол. 2015;3:147-152.
  20. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В., Чудаков Д.Б., Матушевская Ю.И. Роль инфекции в патогенезе аллергодерматозов. Клин дерматол венерол. 2015;2:4-10. https://doi.org/10.17116/klinderma20151424-10
  21. Силина Л.В., Письменная Е.В., Колбина М.С. Топические антибиотики в терапии акне. Вестн дерматол венерол. 2016;2:115-120.
  22. Стаценко А.В., Горбунов Ю.Г., Хайрутдинов В.Р., Шестопалов Н.Е., Антонова О.В. Опыт применения азелаиновой кислоты в терапии больных акне. Вестн дерматол венерол. 2014;5:100-105.
  23. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А., Романова Е.В. Местное лечение хлоазм у женщин в период беременности. Вестн дерматол венерол. 2014;6:163-170.
  24. Филимонкова Н.Н., Кащеева Я.В., Колбина М.С. Опыт применения такролимуса в комплексной терапии атопического дерматита. Вестн дерматол венерол. 2016;3:117-122.
  25. Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Стукова Е.И. Эффективность отечественного ингибитора кальциневрина в терапии больных атопическим дерматитом Клин дерматол венерол. 2018;17(5):66-73. https://doi.org/10.17116/klinderma20181705166
  26. Филимонкова Н.Н., Колбина М.С. Такролимус в патогенетической терапии хронических дерматозов. Клин дерматоло венерол. 2018;17(1):82-89. https://doi.org/10.17116/klinderma201817182-89
  27. Матушевская Е.В., Коцарева О.Д., Матушевская Ю.И., Свирщевская Е.В. Поддерживающая терапия при атопическом дерматите у взрослых и детей. Клин дерматол венерол. 2017;16(4):14-20. https://doi.org/10.17116/klinderma201716414-20
  28. Филимонкова Н.Н., Бахлыкова Е.А., Колбина М.С. Современный алгоритм топической терапии стероидчувствительных дерматозов. Клин дерматол венерол. 2016;15(1):69-77. https://doi.org/10.17116/klinderma201615169-77
  29. Силина Л.В., Хардикова С.А., Колбина М.С., Корюкина Е.Б., Кащеева Я.В. Проактивная терапия атопического дерматита. Клин дерматол венерол. 2017;16(6):96-99. https://doi.org/10.17116/klinderma201716696-99
  30. Хардикова С.А. Эффективность и переносимость различных форм Акридерма ГК в ежедневной практике дерматовенеролога. Клин дерматол венерол. 2016;5:55-61. https://doi.org/10.17116/klinderma201615555-61
  31. Матушевская Е.В., Шакуров И.Г., Хисматуллина З.Р. Эффективность и переносимость линии Акридерм в практике дерматовенеролога. Клин дерматол венерол. 2008;2:45-48.
  32. Лян Н.А., Корначева Л.А., Чебуркин А.А. Эффективность и безопасность применения крема Акридерм ГК у детей с аллергическими дерматитами. Аллергол иммунол педиатр. 2006;1:8:5-19.
  33. Эртнеева И.Я., Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В. и др. Клинико-иммунологические показатели у больных атопическим дерматитом при лечении препаратами линии акридерм. Клин дерматол венерол. 2008;5:35-39.
  34. Матушевская Е.В., Таха Т.В., Попова И.С. Опыт применения «Акридерма СК» в лечении больных псориазом. Междун. медиц. журнал. 2003;6(1):52.
  35. Торшина И.Е. Топическая терапия инфицированных стероидчувствительных дерматозов. Вестн дерматол венерол. 2015;5:102-108.
  36. Соколова Т.В., Сафонова А.А., Панкратова Е.В. Этиопатогенетические аспекты экзогенной и эндогенной форм атопического дерматита. Случаи из практики и диагностические ошибки. Клин дерматол венерол. 2015;3:78-86.
  37. Касихина Е.И., Глазко И.И., Рябчикова М.Д. Проблемы микст-инфекции: пути решения и особенности патогенеза. Клин дерматол венерол. 2014;4:52-56.
  38. Герасимчук Е.В. Крем Акридерм-ГК, как средство для лечения смешанных инфекций кожи. Клин дерматол венерол 2005;4:142-146.
  39. Самцов А.В., Сухарев А.В., Бондарь О.И., Патрушев А.В., Назаров Р.Н., Минченко А.А. Клиническая эффективность, безопасность, переносимость 1% геля клиндамицина фосфата в терапии акне легкой и средней степени тяжести Вестн дерматол венерол: 2011:6:92-97.
  40. Домбровская Д.К., Монаков К.Н. Целесообразность комбинации наружной антибактериальной терапии и препарата азелаиновой кислоты в лечении больных акне. Вестн дерматол венерол. 2016:5:79-83.
  41. Домбровская Д.К., Монаков К.Н. Комплексная наружная терапия вульгарных угрей Вестн дерматол венерол. 2012:3:104-106.
  42. Самцов А.В. Топические антибиотики в лечении акне. Вестн дерматол венерол. 2011:1:84-85.
  43. Гладько В.В., Масюкова С.А. и др. Комплексная терапия розацеа препаратами азелаиновой кислоты. Вестн дерматол венерол. 2016:6:73-38.
  44. Стаценко А.В., Горбунов Ю.Г., Хайрутдинов В.Р. и др. Опыт применения азелаиновой кислоты в терапии больных акне. Вестн дерматол венерол. 2014:5:100-105.
  45. Хайрутдинов В.Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении. Эфф фармакотер. 2014:19:32-27.
  46. Кондратьева Ю.С., Карпова В.В. Опыт применения 0, 1% метилпреднизолона ацепоната в комплексной терапии стероидчувствительных дерматозов. Вестн дерматол венерол. 2016;1:93-98.