В настоящее время опыт использования системного изотретиноина (СИ) в клинической практике составляет около 25 лет. Интерес к этому препарату обусловлен его большими перспективами [9]. Специалисты овладели методами купирования проявлений гипервитаминоза, А со стороны кожи и слизистых оболочек, а пластичность дозовых режимов, периодически оцениваемая в научных публикациях, позволяет избежать нежелательных побочных эффектов.
Понятие «пластичность дозовых режимов» пришло с появлением так называемой схемы малых доз. До определенного времени режимы применения изотретиноина были строго регламентированы суточ-ными и кумулятивными дозами. В 2008 г. проф. А.Н. Львов и соавт. опубликовали обзор направлений применения СИ: методы «нисходящей», «интермиттирующей», «низкодозированной» и «ультранизкодозированной» терапии c различными клиническими формами акне, а также в зависимости от степеней тяжести течения заболевания [1]. В течение нескольких лет медицинские эксперты апробировали некоторые методики в своих клинических центрах, а затем широко представили их дерматологическому сообществу [2—5]. При выяснении анамнеза почти все больные принимали СИ в низкодозовых режимах, часто без набора кумулятивной дозы. Феномен привлек внимание, и вскоре это опасение было клинически подтверждено [6]. Набор кумулятивных доз вновь стал клиническим ориентиром для большинства специалистов, что согласуется и с инструкциями по применению препаратов изотретиноина.
В 2016 г. были опубликованы новые клинические рекомендации по лечению акне в США. Приведенные в них данные носят противоречивый характер: если сведения об уменьшении доли рецидивов при повышении кумулятивной дозы со 120—150 до 220 мг не вызывают сомнения, то сведения о противорецидивной активности различных схем дозирования изотретиноина при умеренных степенях тяжести акне не бесспорны. Так, в документе указано, что число рецидивов у пациентов c умеренными формами акне, получавших низкие дозы изотретиноина, равен частоте рецидивов у тех пациентов, которые лечились стандартными дозами. В то же время в рекомендациях отмечено, что при тяжелых формах противорецидивный эффект лучше проявляется именно при использовании стандартных дозировок и даже, как было упомянуто выше, прямо зависит от кумулятивной дозы [7]. Но вернемся к акне умеренной выраженности. Применение низких доз СИ в данном случае — логичное решение для форм, резистентных к другой терапии, и оно все чаще находит применение на практике [8]. Почему же доведение доз до стандартных режимов не увеличивает противорецидивный эффект? Поиск ответа на этот вопрос привел к появлению ряда гипотез, которые помогают лучше понять особенности механизмов действия препарата и тонкости его применения.
Чтобы разобраться с парадоксом противорецидивного действия СИ, необходимо разобраться с вероятными механизмами его реализации. Представитель ретиноидов — 13-цис-ретиноевая кислота. Ретиноиды — неароматические и ароматические соединения, являющиеся как дериватами витамина А, так и веществами с другими химическими структурами, — способны к взаимодействию с ретиноидными рецепторами. Объединяет эту группу соединений итоговый механизм действия через RAR- и RXR-ретиноидные ядерные (геномные и внегеномные) рецепторы различных изоформ — α, β и γ в каждом классе рецепторов [9, 10]. Посредством рецепторов ретиноиды влияют на экспрессию генов в ДНК. Кодируемые этими генами белки оказывают как желательные (терапевтические), так и нежелательные (побочные) эффекты [11]. Схожий механизм реализации отмечают у стероидных гормонов человека, благодаря чему их действие рассматривают как гормоноподобное, а сами ретиноиды относят к семейству суперстероидов [12].
Ретиноиды классифицируют по поколениям [9]:
— I поколение — неароматические ретиноиды: ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин;
— II поколение — моноароматические ретиноиды: этритинат, ацитретин, мотретинид;
— III поколение — полиароматические ретиноиды (тазаротен, бексаротен, адапален);
— IV поколение — пираноны (например, Sele-tinoid G — хорошо профилактирующее как собственно старение кожи, так и фотостарение; при этом вещество лишено раздражающих свойств).
Клиническое значение такой классификации условно: препараты I поколения преимущественно используют как профилактическое средство в отношении старения и угревой болезни, II — преимущественно как антипсориатическое. Однако относительно новые вещества (даже если они относятся к I поколению, такие как алитретиноин) узкоспециализированны и не всегда совпадают с попытками привязать их к конкретному клиническому направлению. Появление веществ III поколения и вовсе привело к необходимости пересмотра подходов в сторону оценки их клинических эффектов не через призму химического строения, а через класс рецепторов, на которые преимущественно действуют препараты [10, 13]:
— RAR (α, β, γ) — третиноин, изотретиноин, эт-ритинат, ацитретин, тазаротен, адапален;
— RXR (α, β, γ) — бексаротен;
— RAR+RXR — алитретиноин.
Вероятно, в будущем значение изоформ рецепторов и особенностей связывания препаратов с ними будут изучены детальнее. Тем не менее сведения, доступные нам уже сегодня, позволяют выдвинуть гипотезу о противорецидивном действии С.И. Оценка биологического действия каждой из групп рецепторов может быть выполнена в обратном порядке — по примерам основных и возможных показаний для применения препаратов каждой из групп (рис. 1) 
1) улучшение дифференцировки клеток эпидермиса;
2) препятствие воспалению и действие на хемотаксис нейтрофилов;
3) угнетение продукции кожного сала;
4) противоопухолевое (цитостатическое) действие.
В отношении акне первые три пункта точно соответствуют звеньям патогенеза. Однако что по сути своей представяет элемент акне? Это ретенционная киста придатка кожи — сальной железы — и соответственно полостное псевдоопухолевое образование. Более того, часто кисты рассматривают в разделах, посвященных опухолям [15]. Может ли противоопухолевый эффект быть основой противорецидивного действия? Вероятнее всего именно цитостатический эффект ретиноидов лежит в основе их противорецидивного эффекта. Обращает на себя внимание тот факт, что цитостатический (антипролиферативный) эффект наиболее ярко выражен для препаратов с RXR-активностью (см. рис. 1). Если противоопухолевый эффект действительно преимущественно связан с RXR-рецепторами, то как на них действует СИ, являющийся RAR-активным препаратом? На самом деле феномен неселективного действия селективных рецепторных препаратов в фармакологии широко известен и чаще всего связан с концентрацией действующего селективного эффектора. Соответственно С.И. теоретически обладает противорецидивным/противоопухолевым действием, как мы предполагаем, за счет неселективного действия на RXR-рецепторы.
Кроме того, следует оценить основные принципы, по которым назначают классические цитостатитки при опухолевых процессах:
— главная цель назначения — лечение и/или профилактика рецидивов и прогрессирования основного заболевания;
— использование максимально возможных и строго регламентированных суточных доз;
— возможны побочные эффекты, иногда достаточно тяжелые;
— для контроля нежелательных явлений используют «входное» и периодические лабораторные обследования;
— побочные эффекты в большинстве случаев дозозависимы и обратимы;
— терапия на каждом цикле продолжается вплоть до набора строго регламентируемых кумулятивных доз;
— при недостаточности эффекта курсы повторяют;
— кумулятивные дозы рассчитывают чаще всего по площади поверхности или по массе тела больного.
СИ назначают по тем же принципам, а это является еще одним косвенным признаком, что для реализации противорецидивного эффекта необходимо цитостатическое действие, достижимое только в условиях достаточной суточной и курсовой дозы препарата.
В действительности же если логическая цепочка «ниже суточные и кумулятивные дозы изотретиноина — выше вероятность рецидива, выше дозы препарата — ниже вероятность рецидива» уместна при тяжелых формах акне, то почему для умеренно выраженных, согласно данным американских ученых, число рецидивов у пациентов, получавших низкие дозы изотретиноина, равно частоте обострений при использовании обычных доз [7]? Вопрос, заданный ранее (почему при умеренных акне нет ожидаемого дозозависимого противорецидивного, а значит, достаточного противоопухолевого эффекта), остается без убедительных объяснений в данных условиях.
В чем отличие «умеренных» от «тяжелых» акне в американской классификации? Главным образом в уровне воспалительной реакции и выраженности пустулизации. Обладая прямым действием на три (воспаление, фолликулярный гиперкератоз, гиперпродукция кожного сала) из четырех (плюс микробное обсеменение) звеньев патогенеза акне, ретиноиды гарантируют эффективность, но их взаимоотношение с микробиотой чаще всего остается вне зоны внимания ученых. Сложно предположить, как ретиноиды могут действовать на микрофлору в элементах акне, но если изменить направление вектора мысли и задать вопрос, как микрофлора может влиять на действие ретиноидов, то мы можем увидеть определенные закономерности.
Сегодня есть понимание, что степень тяжести акне и уровень пустулизации, а также воспалительной реакции связаны со стафилококковой инфекцией, а Propionibacterium acnes практически не играют ключевой роли в определении степени тяжести при акне. Чаще всего из возбудителей упоминается золотистый стафилококк, который достоверно чаще обнаруживают, что коррелирует с тяжестью течения заболевания [16]. Присутствие суперантигенов стафилококка провоцирует активацию системы Toll-подобных рецепторов (TLRs), одного из четырех семейств паттернраспознающих рецепторов (PRRs). В патогенезе акне реакция активации преимущественно опосредуется через TLR2 и TLR4, причем гораздо сильнее, чем при действии Cutibacterium acnes. В дальнейшем в процесс включаются рецепторы активаторов пролиферации пероксисом (PPARs) — группа белков ядерных рецепторов, которые функционируют как факторы транскрипции клеточной дифференцировки, развития, метаболизма и онкогенеза. В процессе патогенеза акне PPARs (чаще ассоциируется PPARγ) димеризуются с рецепторами ретиноидов для регулирования выработки кожного сала и дифференцировки кератиноцитов и, вероятно, связанного с реализацией через RXR-рецепторы антипролиферативного действия. Нельзя исключать действия металлопротеиназ и других ферментов и белков с реализацией воспалительного синтеза [17, 18]. В соответствии с такой версией для реализации противорецидивного эффекта СИ необходим довольно высокий уровень воспаления, чтобы активировать рецепторные системы, направленные на антипролиферативное действие. Схематично, с условной долей приближения и обобщения, процессы представлены на рис. 2 и 
Молекулярные события в деталях могут не совпадать, но концептуально такая схема дает объяснение феномену, почему при умеренных акне нет ожидаемого дозозависимого противорецидивного эффекта. Сценарии «битвы за кожное сало» в низкодозовом режиме: при умеренных акне концентрация системного изотретиноина для реализации антипролиферативного действия недостаточна, но просто нормализация кератинизации и секреции кожного сала приводит к нормализации его состава, естественного восстановления биоты и разрешения акне-элементов.
Следовательно, при умеренных формах акне использовать стандартные дозы не имеет смысла, что собственно и было отражено в Европейских и Американских клинических рекомендациях, где введены разные подходы к использованию изотретиноина при умеренных и тяжелых формах акне [10, 19].
В тяжелых случаях акне низкодозовые режимы СИ не усилят противорецидивный эффект, но могут способствовать разрешению заболевания. И хотя системы реализации противоопухолевого эффекта будут активны, концентрация препарата не будет достаточна для их включения. Так как анатомический субстрат заболевания (сальная железа) при этом сохраняется, то вероятность рецидива не уменьшается. При стандартных режимах создаются условия для реализации антипролиферативного эффекта, что обусловливает уменьшение количества сальных желез в себорейных зонах, и, следовательно, вероятность рецидива.
В связи c этим очевиден вывод: при выборе низкодозовой терапии акне вопрос о необходимости набора кумулятивной дозы после достижения клинической ремиссии заболевания теряет свою актуальность. Пациент и врач при необходимости должны быть готовы к повторным курсам терапии или интермиттирующей профилактической терапии по предлагаемым схемам [1]. Возможность рецидивов тем выше, чем моложе пациент: мы знаем, что пик заболеваемости приходится на подростковый возраст, при этом возраст пациента при назначении первого курса СИ имеет значение. «Терапевтическое окно» (период между клиническими рецидивами) после курса терапии изотретиноином в стандартных рекомендованных дозах больше, чем при низкодозовых режимах. Согласно инструкциям к препаратам СИ, повторный курс может быть назначен через 2 мес со дня отмены препарата, и это очень важно помнить при выборе низкодозовых режимов: пациента необходимо информировать, что курс может быть не один. «Терапевтическое окно» уже в молодом возрасте может совпасть с началом возрастной ремиссии. Но и цели могут быть иные — минимизация проблем постакне.
Повторные курсы терапии изотретиноином в низкодозовом режиме являются частью стратегии использования СИ при других дерматозах. Большинство заболеваний кожи, где потенциально может быть применен этот препарат, являются хроническими. При выборе системного ретиноида для терапии в подобном случае необходимо помнить о влиянии на липидный профиль, следовательно, у пациентов старшего возраста необходим контроль показателей. Так как достижение антипролиферативного эффекта при других ретиноид-чувствительных дерматозах обычно не является целью, то и ориентация на кумулятивные дозы также не очевидна, в связи с чем при большинстве заболеваний рекомендованы именно низкодозовые схемы. Отечественные клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2016 г.) по ведению пациентов с другими дерма-тозами (розацеа, периоральный дерматит) не предусматривают курсовых кумулятивных доз и ограничения кратности повторных назначений для СИ.
Что считается низкодозовым лечением? В обзоре проф. А.Н. Львова указаны дозовые пределы (0,1—0,3 мг/кг/сут оригинального препарата). Для лечения умеренно тяжелых акне в Европейских рекомендациях указаны дозы 0,3—0,5 мг/кг/сут, в Американских — 0,25—0,4 мг/кг/сут. Для терапевтических стратегий при других заболеваниях — от 0,1 мг/кг/сут, возможно титрование по ситуации для определения поддерживающих и лечебных доз. Альтернативный подход — назначение 1 капсулы 1—2 раза в сутки, невзирая на массу тела и тяжесть патологии. Ситуативный подход: подбирается максимально возможная суточная доза, которая не вызывает значимой сухости кожи и слизистых и/или других побочных эффектов. Надо понимать, что процессы контроля активации и реализации эффектов ретиноидных рецепторов, их количества генетически детерминированы и индивидуальны. Ввиду этих различий вывести обобщенную цифру включения антипро-лиферативного эффекта не представляется возможным, хотя очевидно, что она находится в диапазоне более 0,5 мг/кг/сут. Выраженность неселективного эффекта СИ на RXR-систему будет тем выше, чем выше будет суточная и кумулятивная доза.
Альтернативным путем понижения используемых доз СИ является работа по повышению биодоступности препарата и улучшению его фармакокинетики. Биодоступность лекарственного средства определяется как скорость и степень, в которой растворенное лекарство поглощается и становится доступным для реализации целевого механизма действия. Биодоступность зависит не только от характеристик растворения и растворимости, но и от мембранной проницаемости, скорости поглощения и деградации. В настоящее время фармацевтическая промышленность сталкивается со значительными проблемами, связанными с увеличением числа лекарственных веществ с плохой растворимостью в воде [20]. Изотретиноин — не исключение, и для повышения его биодоступности и уменьшения по-бочных эффектов в 2001 г. была синтезирована инновационная форма, на основе запатентованной технологии LIDOSE («Laboratoires SMB S.A.», Бельгия). Действующее вещество объединяется с амфифильными наполнителями, обладающими как гидрофильными, так и липофильными свойствами, такими как соевое масло, гелюцир и СПАН, каждый из которых способствует увеличению растворенной части изотретиноина в препарате с 40 до 55%, образует микронизированную тонкодисперсную эмульсию в кишечнике, что повышает всасываемость в водной среде ЖКТ и концентрацию изотретиноина в плазме. Совокупное повышение биодоступности препарата благодаря технологии LIDOSE составляет 20%, что позволяет сократить суточные и курсовые дозы СИ на 20%, уменьшив содержание препарата в капсулах. Имеются указания на снижение числа побочных эффектов с сохранением его эффективности, а также меньшей зависимости усвоения препарата от приема пищи. В нашу страну такая форма изотретиноина поставляется компанией «Ядран», Хорватия, под названием Акнекутан [21]. Акнекутан производится в дозах 8 и 16 мг, и рекомендованный диапазон стандартных суточных доз для него составляет 0,4—0, 8 мг/кг, что ниже на 20%, чем аналогичный уровень стандартных доз оригинального препарата. Кроме того, рекомендованный диапазон курсовой дозы для Акнекутана также снижен и составляет 100—120 мг/кг.
За 10 лет применения препарата на территории РФ накоплен значительный клинический опыт использования Акнекутана в различных дозовых режимах, в том числе и при розацеа и других дерматозах с чувствительностью к ретиноидам [22—29]. Создано уникальное мобильное приложение для пациентов Акнекутан и виртуальный кабинет врача (cabinet.aknecutan.ru) для специалистов, что позволяет усилить мониторинг терапии со стороны врачей и служит дополнительным инструментом контроля за переносимостью лечения со стороны пациентов. Гипотезы, изложенные в настоящей статье, также преимущественно сформулированы на основании опыта, полученного при использовании формы СИ с улучшенной биодоступностью. В заключение хочется акцентировать важные для практикующего врача положения [19].
• Стандартные режимы дозирования СИ разработаны на рубеже 1980—1990-х годов, но постоянно дорабатываются с учетом форм заболевания.
• Выбор низкодозовых режимов может быть оправдан в случае терапии умеренных форм акне, если не ставится задача обеспечить противорецидивный эффект.
• Для обеспечения противорецидивного эффекта терапии, максимальная возможность которого связана в том числе с тяжестью заболевания, необходимо обеспечить достаточную дозу изотретиноина, что диктует необходимость назначения препаратов изотретиноина как минимум в стандартных рекомендованных суточных и курсовых дозах.
• Важно понимать, что действие СИ не укладывается в рамки формального взаимодействия эффектор—рецептор.
• На полноту действия препарата, а соответственно на реализацию его различных эффектов значительно влияют рецепторные системы, способствующие экспрессии или, наоборот, блокировке экспрессии ядерных ретиноидных рецепторов разного типа, особенно систем TLRs—PPARs.
• Все терапевтические возможности препарата пока не изучены. Умение их использовать, а также корректировать побочные эффекты, не отменяя приема, — мастерство врача.
• Понятие «ретиноид-чувствительные заболевания» требует тщательной проработки для возможного расширения показаний для этих эффективных препаратов.
• Корректировка нежелательных явлений, связанных с дозозависимыми эффектами терапии изотретиноином, может быть реализована через применение форм изотретиноина с повышенной биодоступностью, что позволяет снизить дозу препарата без ущерба для терапевтической эффективности.
Сведения об авторах
Устинов М.В. — https://orcid.org/0000-0001-9282-5066
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Устинов М.В. Гипотеза реализации противорецидивного эффекта системного изотретиноина при акне. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(4):-511. https://doi.org/10.17116/klinderma201918041
Автор, ответственный за переписку: Устинов М.В. —
e-mail: umderma@rambler.ru