Атопический дерматит (АД) является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием, которое наблюдается у 15—20% детей и 2—5% взрослых [1]. АД — многофакторное заболевание, сложный этиопатогенез которого характеризуется дефектом кожного барьера (мутации филаггрина), дисбалансом цитокинов Th2—Th1, что может способствовать развитию опосредованной IgE-гиперчувствительности и изменению микробиома кожи. АД часто ассоциируется с сопутствующей аллергией и вторичной кожной инфекцией. Негативное влияние АД на качество жизни — одно из самых высоких среди всех хронических воспалительных заболеваний кожи [2]. Так как АД сохраняется во взрослом возрасте примерно в 20% случаев [3], важным является вопрос влияния заболевания на сексуальное здоровье, в частности у пациентов репродуктивного возраста [4]. Проблема изучения новых данных по патогенезу заболевания, поиск которых поможет решить вопросы диагностики и безопасного и эффективного управления АД, по-прежнему актуальна.

АД, особенно начавшийся во взрослом возрасте, может вызывать трудности при установлении диагноза и маскировать более серьезные заболевания, протекающие с появлением АД-подобных кожных высыпаний. Одним из таких заболеваний является грибовидный микоз — форма Т-клеточной лимфомы кожи, которая в пятнисто-бляшечной стадии может имитировать АД.

Большинство беременных с атопическими высыпаниями (80%) не болели АД в детстве или не отмечали эпизодов заболевания до беременности [5, 6]. Атопические высыпания беременных характеризуются высокой вариабельностью клинических проявлений. Дифференциальный диагноз может включать целый ряд заболеваний, в том числе контактный дерматит, пруриго и пемфигоид беременных, лекарственные высыпания, полиморфные высыпания беременности и грибовидный микоз [3, 7, 8].

Известно, что у пациентов с АД, так же как и у больных с грибовидным микозом, может развиться состояние эритродермии, при котором отсутствуют какие-либо характерные клинические, гистологические или лабораторные признаки того или другого заболевания [9]. В редких случаях оба заболевания могут манифестировать эритродермией, что еще более осложняет дифференциальную диагностику.

Синдром Сезари является редкой формой Т-клеточной лимфомы кожи, которая до недавнего времени характеризовалась поражением крови, лимфаденопатией и обязательным развитием эритродермии. В начале 2000-х годов появились описания пациентов, удовлетворяющих диагностическим критериям синдрома Сезари, но без эритродермии [10—12]. В 2018 г. после проведения ретроспективного мультицентрового исследования, в которое вошли 263 пациента с синдромом Сезари, было показано, что только у 25% пациентов заболевание начинается с эритродермии, в то время как у 49% — с неспецифического дерматита, у 10% — с пятен и бляшек, напоминающих грибовидный микоз. У 5% больных с синдромом Сезари высыпания в дебюте заболевания напоминали АД (включая преимущественное поражение кожи головы и шеи, зуд, неспецифические реакции на контактные аллергены, повышение уровня IgE и эозинофилию в периферической крови) [13]. В свою очередь, у пациентов с тяжелым течением АД в крови могут обнаруживаться циркулирующие Сезари-подобные клетки [14].

Таким образом, перекрестные клинические проявления и лабораторные изменения у АД и грибовидного микоза / синдрома Сезари нередко приводят к ошибочной диагностике АД у пациентов с Т-клеточной лимфомой кожи и наоборот.

Учитывая тесную связь между АД и грибовидным микозом / синдромом Сезари, многие авторы предполагали наличие ассоциации между этими заболеваниями [15—17]. Проведенное в 2003 г. ретроспективное исследование с участием 157 пациентов показало, что частота атопии у пациентов с грибовидным микозом / синдромом Сезари не отличается от таковой в общей популяции [18].

Основываясь на данных многочисленных статей о возникновении лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с АД, ряд авторов предположили возможность его трансформации в кожную Т-клеточную лимфому [19—21]. Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов с «трансформацией» АД дебютировал в среднем или даже пожилом возрасте. Случаи тяжело протекающего так называемого АД с началом во взрослом возрасте вызывают сомнение, особенно при развитии у таких пациентов опухолевой стадии грибовидного микоза без предшествующих пятнистой и бляшечной стадий или внезапной крупноклеточной трансформации с появлением опухолевидных узлов [17, 19].

E. Abel и соавт. описали 53-летнюю пациентку с 11-летней историей бронхиальной астмы и «атопического дерматита», длительно получавшую системную и наружную кортикостероидную терапию, у которой внезапно развились распространенные узлы на коже. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании установлен диагноз опухолевой стадии грибовидного микоза. Авторы статьи предположили, что высыпания на коже могли быть изначально проявлениями грибовидного микоза, а неинформативность предыдущих диагностических биопсий кожи связана с лечением кортикостероидами [17].

При торпидном течении АД нередко назначают терапию циклоспорином. Ряд авторов расценивают циклоспорин как иммуносупрессивный агент, вызывающий «трансформацию» АД в ГМ/СС. Так, F. Mougel и соавт. описали пациента в возрасте 37 лет с АД, у которого на фоне лечения циклоспорином развились папулезные и узловые высыпания на коже, сопровождавшиеся слабостью, увеличением периферических лимфатических узлов и поражением крови. На основании гистологического и иммуногистохимического исследований авторы расценили процесс как крупноклеточную CD30⁺-трансформацию ГМ с поражением кожи, крови и лимфатических узлов [22]. Остается спорным вопрос, не является ли «атопический дерматит» у таких пациентов ранним грибовидным микозом, протекающим под маской АД, с учетом того, что крупноклеточная трансформация развивается на фоне предшествующего грибовидного микоза и появление такой трансформации у больных АД маловероятно.

Случаи возникновения Т-клеточной лимфомы кожи у пациентов, страдающих АД с младенческого возраста, также описаны в литературе [23, 24]. Отличается ли частота развития Т-клеточной лимфомы кожи у пациентов с АД от ее встречаемости в общей популяции, остается неясным, так как анализ последних эпидемиологических исследований взаимосвязи атопии и злокачественных опухолей показал противоречивые результаты [25, 26].

В 2007 г., учитывая возрастающий интерес к данной проблеме, Ветеринарный медицинский колледж во Флориде провел ретроспективное исследование на основании изучения историй болезни собак. У 5 из 19 включенных в исследование собак с грибовидным микозом был предшествующий АД, тогда как частота возникновения грибовидного микоза у собак без АД была в 5 раз ниже [27]. Подобные исследования, направленные на изучение наличия ассоциации между АД и Т-клеточной лимфомой кожи, в человеческой популяции за последние годы не проводились. В 2015 г. в журнале Американской академии дерматологии опубликована статья, в которой проведен метаанализ 3979 публикаций, касающихся ассоциации АД и лимфом кожи и влияния топической терапии (ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов) на возможную трансформацию одного заболевания в другое. Авторы делают вывод, что у пациентов с тяжелым течением АД, по данным некоторых исследований, вероятность возникновения лимфомы кожи очень небольшая, но с оговоркой, что гетерогенность этих исследований не позволяет сделать окончательное заключение. Применение топических кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина не является фактором риска подобной трансформации [28].

Таким образом, вероятность трансформации АД в Т-клеточную лимфому представляется крайне сомнительной, особенно у пациентов с поздним началом заболевания. Начало АД в возрасте 40—50 лет, отсутствие эффекта от проводимой терапии должны настораживать клиницистов в направлении поиска альтернативного диагноза. Возможно, такие случаи представляют с самого начала заболевания грибовидный микоз / синдром Сезари, протекающий под маской АД. Случаи развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с истинным АД описаны в литературе, но существование ассоциации между этими заболеваниями остается неясным и требует дальнейших исследований.

Недавние исследования показали, что АД и синдром Сезари характеризуются общими иммунологическими и морфологическими признаками, а именно изменениями эпидермиса, приводящими к нарушению эпидермального барьера, инфильтрацией верхних отделов дермы CD4-позитивными Т-хелперами, экспрессирующими кожный лимфоцитарный антиген (СLA) и хемокиновый рецептор 4-го типа (CCR4) [29]. Интересно, что при обоих заболеваниях увеличивается продукция Th2-цитокинов, таких как интерлейкины 4, 5 и 13, и хемокинов для рецептора CCR4. Вследствие нарушения эпидермального барьера и снижения количества Тh1- и Th17-клеток повышается восприимчивость кожи к колонизации и инфицированию Staphylococcus aureus. CCR4 — это рецептор хемокиновых лигандов 17 и 22 (CCL17 и CCL22), который экспрессируется преимущественно CD4⁺-клетками с Th2-профилем. Могамулизумаб (анти-ССR4) — новое моноклональное антитело, проходящее III фазу клинических исследований у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи. В клинических исследованиях I и II фазы доля больных, ответивших на лечение могамулизумабом, достигла 47% [30]. Препарат приводит к уменьшению количества CCR4⁺-Т-регуляторных клеток, что позволяет рассматривать могамулизумаб как потенциальный агент для лечения пациентов с тяжелым АД.

Несмотря на разработку терапевтических таргетных препаратов, традиционные методы лечения АД включают раннюю диагностику, поддержку барьерной функции кожи и противовоспалительную местную терапию, в том числе местные кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина.

Топические глюкокортикостероиды (ТГКС) остаются препаратами первой линии терапии АД. ТГКС оказывают противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие за счет подавления активации Т-лимфоцитов и прямого действия на тканевые макрофаги, кератиноциты, фибробласты.

При выборе топического кортикостероида необходимо учитывать активность, лекарственную форму препарата, тяжесть и распространенность заболевания, возраст пациента. ТГКС очень высокой активности (группа IV) не рекомендованы для лечения АД, особенно у детей [31].

Европейская ассоциация дерматологов и венерологов (EADV) дает четкие рекомендации по применению ТГКС при лечении АД у взрослых и детей [32]. В стадии обострения при АД легкой степени тяжести (оценка по шкале SCORAD 25 баллов и менее, транзиторная форма заболевания) рекомендовано применение ТГКС II класса активности. В связи с тем, что АД характеризуется хроническим рецидивирующим течением, при средней степени тяжести заболевания (оценка по шкале SCORAD 25—50 баллов) с рецидивирующим течением рекомендована местная длительная поддерживающая терапия топическими кортикостероидами II или III класса активности. Результаты многочисленных клинических исследований, в ходе которых доказаны высокая эффективность и безопасный профиль действия, позволяют рекомендовать ТГКС для проактивной терапии у детей и взрослых. В нескольких исследованиях показано, что при применении в проактивном режиме флутиказона или метилпреднизолона ацепоната (МПА) 2 раза в неделю значительно снижается риск обострений АД [33—36].

МПА — негалогенизированный стероид последнего поколения, является диэфиром, что обеспечивает высокую липофильность и быстрое проникновение препарата через эпидермис. У МПА высокий терапевтический индекс, что соответствует оптимальному сочетанию высокой активности и минимального системного и местного побочного действия. Это позволяет применять препарат у взрослых и детей различных возрастных групп и на больших поверхностях кожи. Для МПА характерна высокая комплаентность, однократное применение препарата в сутки обеспечивает пролонгированная активная связь метилпреднизолона и его пропионатов с рецепторами кожи.

В России разработана новая топическая линия Комфодерм, в которой МПА представлен в виде мази (Комфодерм) и крема в комбинации с керамидами (Комфодерм К). Препараты Комфодерм являются новым, инновационным поколением микронизированных наружных кортикостероидов (МПА). ТГКС в микронизированной форме позволяют повысить биодоступность и эффективность препарата [37]. Комбинация МПА с керамидами в креме Комфодерм К способствует восстановлению эпидермального барьера и оказывает дополнительное протективное и репаративное действие на кожу.

Заключение

Вопрос об ассоциации атопии и лимфом кожи до сих пор не решен. Вероятность трансформации АД в Т-клеточную лимфому представляется крайне сомнительной, особенно у пациентов с поздним началом заболевания.

ТГКС остаются препаратами первой линии в лечении АД. Преимущества нового поколения топических иммуносупрессорных препаратов Комфодерм в терапии АД обусловлены фармакологическими и фармакокинетическими особенностями составляющих его компонентов: сбалансированной комбинацией микронизированного наружного кортикостероида (МПА) и эмолентов (церамиды).

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование — И.Э. Белоусова, Е.В. Матушевская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study, collecting and interpreting the data, drafting the manuscript, revising the manuscript — I.E. Belousova, E.V. Matushevskaya