Частота тромбоэмболических осложнений после выполнения обширных ортопедических вмешательств, по данным разных авторов, варьирует от 40 до 84%, при этом даже при использовании существующих стратегий тромбопрофилактики тромбоз глубоких вен (ТГВ) развивается у 3% пациентов, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — у 0,4—1,2% [1, 2].

Существует опасность, что во многих клинических ситуациях классические тесты не диагностируют реальное состояние системы свертывания крови. Так, классические тесты из-за низкой чувствительности к гиперкоагуляционным состояниям имеют низкую прогностическую ценность в отношении тромботических осложнений [3—5].

В последние годы во всем мире активно разрабатываются и внедряются новые методы диагностики. Главная цель этого поиска — стремление создать корректную экспериментальную модель гемостаза и тромбоза, приблизить свертывание in vivo к ситуации in vitro (в современной литературе это называют глобальными тестами гемостаза). Исследования пространственной динамики свертывания крови привели к созданию новых методов, одинаково хорошо чувствительных как к гипо-, так и к гиперкоагуляционным состояниям. Такие методы — тромбодинамика (ТД) и тромбоэластограмма (ТЭГ) — применяются наряду с рутинными тестами для контроля антикоагулянтной профилактики и лечения [6].

Метод ТД основан на непосредственном наблюдении роста фибринового сгустка в плазме крови после помещения в измерительную емкость с плазмой специальной вставки-активатора, имитирующей поврежденный сосудистый эпителий. Наблюдение ведется оптическим методом. Аналогично ситуации in vivo свертывание активируется на поверхности, несущей тканевый фактор, и распространяется в глубь объема плазмы уже без прямого контакта с ним, а благодаря свойствам самого каскада свертывания. Это позволяет одновременно и независимо регистрировать нарушения на всех стадиях процесса [3].

Процесс формирования и распространения фибринового сгустка фиксирует цифровая фотокамера.

Выявление пациентов с высоким риском тромботических осложнений и мониторинг эффективности/безопасности антикоагулянтной профилактики и терапии возможны благодаря высокой чувствительности ТД ко всем типам плазменной гипо- и гиперкоагуляции, повышенному фибринолизу, а также к эффекту антикоагулянтов всех типов [3, 6].

Основные параметры ТД:

— Tlag, (мин) Лаг-тайм — время, которое проходит от момента контакта плазмы с активирующей поверхностью и до непосредственного начала роста сгустка. Референсный диапазон: 0,6—1,5 мин;

— Vst, (мкм/мин) — cкорость роста сгустка. Характеризует центральную фазу формирования сгустка — распространение свертывания. Референсный диапазон: 20,0—29,0 мкм/мин;

— Tsp, (мин) — время появления спонтанных сгустков в объеме плазмы. Характеризует собственный прокоагулянтный потенциал плазмы. Референсный диапазон: отсутствует (>30 мин);

— D, (усл. ед.) — характеризует плотность образовавшегося фибринового сгустка и его структуру. Референсный диапазон: 15 000—32 000 усл. ед.

ТЭГ — результат исследования, получаемый в ходе тромбоэластографии, методики графической регистрации происходящих в крови процессов свертывания и фибринолиза.

При анализе ТЭГ оценивались 2 основных параметра, несущие максимальную информативность:

— R (время реакции) — расстояние от старта записи до места, где ветви ТЭГ будут расширены на 1 мм. Референтный интервал: 4 — 11 мин;

— МА (максимальная амплитуда) — наибольшее расстояние, на которое расходятся ветви ТЭГ, что указывает на плотность сгустка и зависит от уровня тромбоцитов и фибриногена. Референтный интервал МА: 54—73 мм.

Принципиальное отличие ТЭГ от стандартных коагулологических тестов состоит в том, что из известных компонентов системы гемостаза ТЭГ одновременно оценивает четыре основных: коагуляционный каскад, тромбоциты, противосвертывающие механизмы и систему фибринолиза, причем оценивает их во взаимодействии.

ТЭГ имеет ряд существенных преимуществ перед стандартными гемостазиологическими тестами. К ним относятся: работа с цельной кровью, быстрота выполнения (с целью ускорения теста возможна активация процесса свертывания каолином либо комплексом каолина и тканевого фактора), оценка гемостаза при реальной температуре пациента, возможность выявления гиперфибринолиза. В область клинического применения ТЭГ входит и динамический контроль антикоагулянтной профилактики и терапии.

Тесты ТД и ТЭГ дают наиболее полное представление о состоянии системы гемостаза. При этом они не отменяют, а дополняют «классические» методы исследования гемостаза!

Цель исследования — сравнить и оценить изменения лабораторных показателей гемостаза до и после эндопротезирования тазобедренных суставов при использовании различных схем профилактического применения антикоагулянтов.

Исследование проводилось на базе ФГБУ «ФЦТОЭ» Минздрава России (Чебоксары), далее — Центр. Исследованы 86 пациентов, которым проведено эндопротезирование тазобедренного сустава по поводу первичного и вторичного коксартроза. Исследуемые распределены на 3 группы случайным образом с различными схемами введения антикоагулянтов до и после оперативного вмешательства (29, 28 и 29 пациентов).

Критериями исключения явились: возраст старше 75 лет и моложе 18 лет, ревизионное эндопротезирование, системные и аутоиммунные заболевания, различные тромбофилии (в том числе низкий уровень антитромбина III при госпитализации), прием антикоагулянтов или дезагрегантов на момент поступления в стационар, аллергические реакции к исследуемым препаратам. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 56,7 года, во 2-й — 49,8 года, в 3-й — 50,5 года. Состав исследуемых групп по полу: 50% мужчин и 50% женщин.

В 1-й группе профилактику тромбоэмболических осложнений проводили эноксапарином натрия: первую дозу 40 мг подкожно вводили за 12 ч до операции, затем через 12 ч после операции, с последующим подкожным введением в дозе 40 мг на период стационарного лечения, с переходом на амбулаторном этапе на дабигатран этексилат 220 мг/сут внутрь, длительность терапии составила 35 дней. Во 2-й и 3-й группах низкомолекулярные гепарины (НМГ) до операции не вводили. Так, во 2-й группе эноксапарин натрия вводили после операции подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки, с последующим переходом на амбулаторном этапе на дабигатран этексилат 220 мг/сут внутрь, длительность терапии составила 35 дней. В 3-й группе антикоагулянтную профилактику проводили дабигатраном этексилатом 110 мг (1 таблетка) внутрь через 1—4 ч после операции, с последующим приемом 220 мг (2 таблетки) внутрь 1 раз в сутки, длительность терапии 35 дней. Средняя длительность госпитализации в Центре — 8,9±1,2 койко/дня.

В клинико-диагностической лаборатории наряду с исследованиями показателей стандартной коагулограммы (фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы — РФМК, активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ, протромбиновое время — ПВ, международное нормализованное отношение — МНО, тромбиновое время — ТВ) на автоматическом коагулометре ACL 9000 (США) и значениями Д-димеров на анализаторе PATHFAST (Япония) проводили определение показателей гемостаза (R, МА) на анализаторе тромбоэластограф TEG 5000 (США), показателей свертывания (Tlag, Vst, D, Tsp) на анализаторе тромбодинамики Т-2 HEMACORE (Россия).

В исследовании метод ТД апробировался лабораторией Центра впервые. Измерения лабораторных тестов проводили 3 раза: при поступлении исследуемого на оперативное вмешательство («вход»), на 1-е и 5-е сутки после операции («выход в первой и пятой точке исследования после операции»).

При нахождении параметра в пределах референтных значений показатель оценивали как нормокоагуляцию, при снижении «глобальной» свертываемости крови — как гипокоагуляцию, при повышении — гиперкоагуляцию.

После завершения исследования полученные результаты были сведены в базу данных. Анализ на нормальность распределения значений был проведен с помощью критериев Шапиро—Вилка и Лиллиефорса. Статистический анализ проводили с использованием программ MedCalc statistical software 14 и Origin Pro 8.1. В зависимости от нормальности распределения полученные результаты анализировали параметрическими и непараметрическими методами. Для сравнения результатов с нормальным распределением использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки значимости различий между группами, распределение данных которых отличалось от нормального, использовали U-тест Манна—Уитни. При нормальном распределении данные выражали средним арифметическим значением и 95% доверительным интервалом — М (95% ДИ). Для данных, распределение которых отличалось от нормального, — в виде медианы и 25-й и 75-й перцентилей — Ме [Q1; Q3]. В качестве пороговой вероятности о статистически значимом различии результатов исследования использовали значение p<0,05.

При оценке параметров стандартных показателей, ТД и ТЭГ на фоне применяемой антикоагулянтной профилактики в группах получены следующие результаты.

До операции наблюдали статистически значимое отличие только между 2-й и 3-й группой. Во всех группах отмечено повышение фибриногена в послеоперационный период. Уровень фибриногена в 3-й группе был статистически значимо ниже, чем в двух других группах (рис. 1).

Пациенты всех групп до операции имели повышенный уровень РФМК. При этом во всех группах наблюдали общую статистически значимую тенденцию к динамическому нарастанию значений параметра с течением времени, вне зависимости от проводимой антикоагулянтной профилактики.

В первых двух группах (без применения дабигатрана этексилата) значения теста АЧТВ укладывались в референтный диапазон. В 3-й группе (на фоне профилактики дабигатраном этексилатом) в точках 1-е и на 5-е сутки после операции отмечено статистически значимое удлинение АЧТВ (р=0,0016 и р=0,041). Данные представлены в табл. 1.

Параметры ПВ и МНО внутри групп статистически значимо не отличались на всем протяжении исследования.

В первых двух группах значение параметра существенно не изменялось и находилось в пределах референтных значений (11—18 с). В 3-й группе статистически значимо отличались значения параметра на фоне приема дабигатрана этексилата, т. е. в 1-е и на 5-е сутки после операции, регистрировали значительную гипокоагуляцию, средние значения составили соответственно 58,6 с (95% ДИ: 33,8—80,5) и 51,9 с (95% ДИ: 32,5—92,7) (p<0,0001).

По данным исследования, в 1-е сутки после операции наблюдался рост Д-димеров — маркера состоявшегося фибринобразования во всех группах исследования на фоне оперативного вмешательства. Дальнейший анализ уровня Д-димеров на 5-е сутки выявил значительное снижение данного показателя во всех группах на фоне приема антикоагулянтов (табл. 2).

Параметр ТЭГ R внутри групп статистически значимо не отличался на всем протяжении исследования. Тренд смещения в область гипокоагуляции демонстрировала только 3-я группа на 5-е сутки после операции, что можно предположительно объяснить кумулятивным эффектом препарата дабигатрана этексилата (рис. 2).

Все группы демонстрировали общий тренд: незначительное смещение значений параметра в область гиперкоагуляции до и в 1-е сутки после операции.

Следует отметить, что во всех трех группах резко статистически значимо увеличились значения МА на 5-е сутки после операции.

Параметр теста тромбодинамика Tlag удерживался в референтном диапазоне на всем протяжении исследования. Можно отметить незначительное удлинение времени задержки роста сгустка в 3-й группе в послеоперационный период, но данное различие статистически не значимо.

Параметр теста тромбодинамика Vst демонстрировал различное поведение во всех группах и точках мониторинга.

Первая точка мониторинга (при поступлении в стационар):

— в 1-й группе на всем протяжении мониторинга стационарная скорость была незначительно смещена в область гиперкоагуляции. Значение параметра в точках не имело значимого различия;

— во 2-й группе до операции наблюдали смещение в область гиперкоагуляции, причем в сравнении с 1-й группой статистически значимое отличие от значений параметра Vst;

— в 3-й группе до операции значение парамет-ра Vst также было смещено в область гиперкоагуляции, причем около 30% пациентов имели значения Vst, значительно превышающие референт-ные.

Вторая точка (1-е сутки после операции) мониторинга профилактики:

— в 1-й группе пациентов не было увеличения уровня гиперкоагуляции после старта профилактики в послеоперационный период, причем 4 (21%) пациента находились в области профилактического целевого диапазона НМГ;

— во 2-й группе наблюдали «рассеивание» группы — диапазон полученных значений захватывал широкую область значений от гипокоагуляции до массивной гиперкоагуляции, при этом только 15,7% пациентов находились в пределах профилактического целевого диапазона;

— в 3-й группе отчетливо нарастала гиперкоагуляция, которая статистически значимо отличалась внутри группы от значений параметра до операции и на 5-е сутки наблюдения.

Третья точка мониторинга (5-е сутки после операции) профилактики: в 1-й группе значения параметра находились в области нормокоагуляции в 74% случаев; 2-я группа демонстрировала гиперкоагуляционное состояние системы гемостаза; в 3-й группе наблюдали значительное снижение гиперкоагуляции, причем в 21% случаев регистрировалась нормокоагуляция (рис. 3).

Плотность сгустка у пациентов всех групп до операции находилась в пределах референсного диапазона значений. Значимое смещение значений в область гиперкоагуляции (нарастание параметра с течением времени) наблюдалось в послеоперационном периоде вне зависимости от проводимой антикоагулянтной профилактики.

При оценке данного показателя наблюдали снижение процента образования спонтанных сгустков во 2-й и 3-й группах наблюдения (табл. 3).

Для исследуемых групп до операции характерно удерживание в пределах референтного диапазона всех «временных» параметров: АЧТВ, ПВ, МНО, ТВ, Tlag, а также уровня Д-димера.

Нарастание уровня фибриногена отмечено только на 5-е сутки после операции. РФМК изначально демонстрировали высокий уровень, который нарастал на всем протяжении мониторинга. Плотность сгустка совпадала с динамикой нарастания значений показателя РФМК, что в сочетании с высокими показателями динамического параметра теста ТД — стационарной скорости роста сгустка — и наличия спонтанных очагов тромбообразования позволяет оценить состояние системы гемостаза пациента в целом и риск тромботических осложнений, т. е. косвенно оценить эффект антикоагулянтной профилактики.

Из всех представленных стандартных тестов коагулограммы — АЧТВ, ПВ, ТВ, МНО — только ТВ адекватно отразило терапию дабигатраном этексилатом.

ПВ и соответственно МНО отразили реакцию пациентов на оперативное вмешательство, данные параметры не зависят от типа проводимой профилактики.

Показатель МА теста тромбоэластограммы во всех исследуемых группах демонстрировал гиперкоагуляцию.

Что касается параметра ТЭГ R, то смещение в область гипокоагуляции демонстрировала только 3-я группа в точке на 5-е сутки после операции, что можно предположительно объяснить кумулятивным эффектом препарата дабигатрана этексилата.

При оценке параметров тромбодинамики Tlag удерживался в референтном диапазоне на всем протяжении исследования во всех группах.

В ходе исследования гиперкоагуляционное состояние различной выраженности продемонстрировали все группы пациентов, включенных в исследование, независимо от назначенной профилактики. Заключение о данном состоянии в исследовании возможно сделать на основании повышения уровней таких параметров, как фибриноген, РФМК, плотность сгустка, значения Д-димеров, показатель МА в тесте ТЭГ. Гиперкоагуляционное состояние подтверждали и высокие значения параметра теста ТД: стационарная скорость роста сгустка и наличие очагов спонтанного тромбообразования.

Оперативное вмешательство нередко ведет к гиперкоагуляции. Назначение профилактических доз антикоагулянтов должно нивелировать данный эффект. При оценке лабораторных показателей гемостаза до и после оперативного вмешательства при использовании различных схем антикоагулянтной профилактики при эндопротезировании крупных суставов наиболее благоприятна профилактика дабигатраном этексилатом. При этом отмечен наименьший уровень плотности сгустка, а также процента спонтанных тромбообразований в тесте ТД на 5-е сутки после операции. При накоплении эффекта от препарата дабигатран этексилат отмечалось статистически значимое снижение значений Vst, вплоть до регистрации нормокоагуляции в 21% случаев. Также хороший эффект антикоагулянтной профилактики в этой группе наблюдали по значению R в тесте ТЭГ, статистически значимое его удлинение в сторону гипокоагуляции на 5-е сутки после операции. Следует отметить, что при профилактике дабигатраном этексилатом динамика снижения значений Д-димеров также эффективна.

Несмотря на то что у 74% пациентов при использовании эноксапарина натрия показатели сместились в область нормокоагуляции в тестах стандартной коагулограммы, отмечался самый высокий процент образования спонтанных очагов тромбообразования, высоких значений Vst, что позволило предположить в данной группе пациентов высокий риск развития тромбозов.

Необходимо отметить, что в случае профилактики дабигатраном этексилатом разумно использование сочетание тестов ТВ и Т.Д. Показатель Т.В. можно использовать для определения наличия антикоагулянтного препарата в русле крови (особенно профилактические дозы), тест тромбодинамики — для комплексной оценки ответа системы гемостаза на терапию и оценки рисков развития кровотечения или рисков развития тромботических катастроф, а также мониторинга профилактики (кумулятивный эффект).

Тест ТД демонстрировал хорошую чувствительность к состоянию гиперкоагуляции, возникающему во время операции тотального протезирования тазобедренного сустава. Скорость роста сгустка непосредственно после операции у большинства пациентов статистически значимо повысилась, после чего наблюдали достоверное снижение на фоне тромбопрофилактики антикоагулянтами, что подтверждает чувствительность метода к их действию.

Более того, проведение теста ТД до операции позволяет заранее выявить группу больных с высоким риском неэффективности стандартных доз эноксапарина натрия в послеоперационном периоде. Метод Т.Д. по повышенной скорости роста сгустка (V >30 мкм/мин) также позволяет выделить группу пациентов с повышенным риском тромбоза после прекращения антикоагулянтной терапии в отсроченном послеоперационном периоде.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.