Согласно пункту 3.2 ГОСТ Р ИСО 15189−2015 критические значения (КЗ) — это значения, результаты исследований которых указывают на непосредственный риск возникновения тяжелых повреждений или смерти пациента [1, 2]. КЗ должны оперативно сообщаться клиническому персоналу (прежде всего врачу, ответственному за ведение пациента или медицинской сестре), после исключения аналитических, преаналитических и других ошибок, не связанных с состоянием пациента, проведения валидации результатов и формирования лабораторного отчета.

В российской практике основным источником, определяющим список аналитов и уровень КЗ, остается ГОСТ Р 53079.3−2008 [3] (табл. 1),

который, как и большинство ГОСТов для медицинских организаций, носит рекомендательный характер. Данный факт демонстрирует необходимость подготовки полноценной нормативной базы по КЗ, основанной на принципах доказательной медицины.

В настоящее время разработан проект поправок в 323-ФЗ, цель которого — определить юридический статус клинических рекомендаций и порядок их разработки и принятия. Именно клинические рекомендации представляются наиболее перспективными для лаборатории источниками КЗ.

От всего медицинского и научного сообщества требуется проведение работ по постоянной актуализации клинических рекомендаций.

На данный момент ГОСТ Р ИСО 15189−2015 описывает рекомендуемые мероприятия, связанные со снижением риска причинения вреда пациенту: разработка списка аналитов, выявление полученных КЗ и их передача клиническому персоналу (два последних пункта не являются предметом обсуждения в данном обзоре) [1].

В 1972 г. проф. G. Lundberg [4] впервые предложил обозначение для подобных результатов — «панические» («panic») значения. Позднее от данного термина отказались в пользу формулировки «критические» из соображения, что врач не должен паниковать относительно состояния пациента [5]. Принцип формирования перечня КЗ заключался в оценке «жизненно важных» аналитов в клинической практике и введении процедуры обращения с ними. При этом стоит отметить, что в зарубежной литературе до сих пор периодически встречается двойная формулировка «critical (panic/alert) values».

После первых публикаций по данной тематике использовалось и предлагалось множество вариантов названия и альтернативных подходов для описания обозначенной проблемы — critical, panic, crisis, alarm, alert value; «результаты значительного риска» (significant-risk results), «результаты высокого риска» (high-risk results) [6, 7]. Скорее всего, данная вариативность в терминологии первоначально сложилась из-за различного понимания проблематики, поскольку требования к КЗ в разных областях медицины обладают своей специфичностью.

Тем не менее с течением времени наибольшее практическое применение получил термин «критическое значение» (critical value), поскольку данная формулировка подразумевает также нечисловые характеристики.

В последние годы понятие КЗ не претерпело существенных изменений, однако альтернативные термины сохранились.

Анализируя число публикаций непосредственно после первой работы, посвященной КЗ, мы пришли к выводу, что данная тема не вызвала большого числа откликов до момента введения в действие в США нормативного документа CLIA’88, подразумевающего работу с КЗ (рис. 1)

[8]. Вследствие этого на ближайшие три десятилетия определяющим стал вопрос об утверждении перечня аналитов для определения КЗ и верификации критических интервалов. Последняя «волна» публикаций на данную тему связана с массовой аккредитацией медицинских лабораторий во всем мире в соответствии с ISO 15189 [2].

После введения CLIA’88 и по поручению Американской медицинской ассоциации в 1990 и 2002 гг. были проведены опросы и процедуры по изучению (national survey/Q-probes program) работы медицинских организаций (МО) с КЗ и составлению списка аналитов и их К.З. Они нашли большой отклик в научном сообществе, однако спектр КЗ, представленных в данных публикациях, не отвечает требованиям лабораторной медицины во всех отношениях [9—11]. При этом стоит учитывать, что с момента начала разработки концепции КЗ многие лабораторные методы были улучшены, добавлены новые параметры, а также усовершенствованы критерии диагностики и лечения заболеваний.

Согласно примечанию 2 к пункту 3.2. ГОСТ Р ИСО 15189, каждая лаборатория самостоятельно устанавливает значения, которые относит к критическим, а также список аналитов, по которым возможно получить КЗ [1]. Лаборатории могут обслуживать разные МО, например стационар с приемным отделением и отделением реанимации или сеть организаций амбулаторно-поликлинического профиля. В связи с этим было проведено большое число оценок, результатом которых стали разнообразные списки аналитов и их КЗ.

Ряд авторов [12—15] предложили подходы для формирования «начального» списка К.З. Он содержит перечень тестов и их значений, составленный на основе проведенных экспериментов в МО, которые, по мнению авторов [12—15], являются критическими для пациента. Однако, поскольку подобные списки имеют отличие между собой как в самих тестах, так и в значениях, авторы предлагают не копировать, а лишь ориентироваться на них при формировании списков для разных популяций обследуемых пациентов и возможности сообщать КЗ в полном объеме.

Для того чтобы выбор КЗ мог основываться на доказательной базе, необходимо сотрудничество между множеством лабораторий, медицинских и научных организаций в данном направлении.

Подобные списки могут быть включены в рекомендации профессиональных сообществ. Так, в результате опроса 38 европейских и 16 национальных сообществ лабораторной медицины Центральной и Северной Америки, проведенного для CLSI в 2012 г. для оценки работы с КЗ, стало известно о локальных профессиональных рекомендациях и руководствах по менеджменту рисков КЗ, которые не были опубликованы в официальных изданиях [16, 17]. Они опираются на данные опросов и собственную оценку, и существуют в форме рекомендаций, информации о КЗ и «начальных» списков аналитов [11—15, 18, 19].

Опрос 871 лаборатории из 30 стран Европы показал, что 90% опрошенных лабораторий в списке КЗ указывают калий, натрий и глюкозу [20]. В лабораториях США общими тестами в таких списках значатся калий, натрий, кальций, тромбоциты, гемоглобин, АЧТВ, лейкоциты, протромбиновое время [21]. В Китае для стационаров и амбулаторных пациентов наиболее часто встречаются три аналита: калий, глюкоза и креатинин, а для отделений реанимаций — калий, глюкоза и натрий [22].

По результатам опросов выделено 30 наиболее «популярных» аналитов (рис. 2),

что позволяет составить рейтинг рекомендаций включения их в списки К.З. Стоит отметить, что для наиболее корректных рекомендаций по включению аналита в список КЗ следует разделять верхние и нижние пороговые значения (при их наличии) по каждому из тестов.

На настоящий момент основным источником получения информации для статистической обработки данных о КЗ по большой выборке лабораторий (например, для лабораторий определенной страны) являются опросы. Ввиду этого нельзя быть уверенными в том, что полученные данные отображают реальную картину целиком.

Большое количество аналитов в списках КЗ может быть объяснено смешением альтернативных терминов, таких, например, как результаты «высокого и значительного риска». Так, в некоторых из них встречаются карбамазепин, альбумин, креатинкиназа, железо, билирубин, ПСА, ТТГ, С-реактивный белок, АСТ и нейтрофилы.

Сотрудники лабораторий составляют списки КЗ разными путями: опираются на клинические рекомендации или данные сторонних лабораторий, анализируют данные литературы или проводят локальную оценку в своей МО.

Хотя еще в 1997 г. K. Emancipator [12] предложил согласовывать КЗ с клиницистами, данная практика применяется далеко не всегда. Данные опросов показывают, что мнения сотрудников лаборатории и клиницистов по вопросам оценки КЗ могут существенно отличаться. Так, в результате опроса 115 клиницистов двумя госпитальными корпорациями Канады оказалось, что критические уровни 7 из 11 предложенных аналитов нуждаются в дальнейшем обсуждении. Как и следовало ожидать, чем больше полученный результат отличается от референсных значений, тем больше клиницистов заявляют о том, что хотели бы знать подобный результат незамедлительно [23] (рис. 3).

При сравнении медиан КЗ, полученных для ряда стран по некоторым аналитам, видно, что их минимальные и максимальные значения схожи (табл. 2) [6, 10, 21, 24—28]. Наибольшее относительное отличие продемонстрировано для тромбоцитов (Me_min = 20·10⁹/л, Me_max = 40·10⁹/л).

Обращает на себя внимание тот факт, что КЗ, включенные в ГОСТ Р 53079.3−2008, в целом соответствуют данным литературы. В этом документе выбран наиболее «мягкий» вариант значений как для нижнего, так и для верхнего порогового значения [3].

Следует отметить, что данные о вариативности КЗ между лабораториями каждой из стран-участников опроса были представлены по-разному (это или медиана и 5-й (10-й), 95-й (90-й) перцентили, или среднее и стандартное отклонение), что затрудняет сравнительный анализ [29].

Различие опубликованных данных на тему КЗ можно объяснить тем, что эти оценки ретроспективные и по большей части основываются на связи показателя смертности и определенных значений исследуемых аналитов. При этом для сбора доказательств невозможно провести контролируемый клинический эксперимент по изменению значения аналита до критического по этическим причинам.

Т. Doering и соавт. [29] попытались учесть данный факт, изучая во времени изменение ряда аналитов и их возможное влияние на смертельный исход пациентов. По полученным данным, изменение некоторых аналитов в критической зоне концентраций было связано с тремя степенями риска (табл. 3).

Для решения вопроса о том, какие значения аналита могут считаться критическими, было предложено разделение по степени доказательности [16] на 4 основных уровня (табл. 4):

— 4-й уровень — исследования, проведенные в конкретной лаборатории;

— 3-й уровень — опросы;

— 2-й уровень — рекомендации профессиональных организаций (хотя в некоторых случаях, как отмечают авторы, некорректно основываться на исследованиях, проведенных давно [16]);

— 1-й уровень (самый высокий по степени доказательности) — анализ данных с учетом клинических исходов.

По каждому уровню отдельно учитывалось мнение клиницистов, сотрудников диагностических лабораторий, а также их совместное мнение.

На настоящий момент только 48% европейских лабораторий консультируются с клиницистами при составлении списков КЗ [20]. В Китае [22], где процедура работы с КЗ для лабораторий является обязательной, из 599 опрошенных лабораторий 12,6% обсуждают перечень КЗ с клиницистами. При этом остается открытым вопрос об интерпретации КЗ для различных состояний и групп пациентов (например, пациенты, проходящие курс химиотерапии или находящиеся в отделении реанимации, беременные) [30—33]. Мониторинг применения КЗ может быть использован в качестве критерия оценки усилий по улучшению качества деятельности лаборатории, направленных, в числе прочего, на уменьшение количества ошибочных результатов [33].

Представленные в настоящем обзоре данные позволяют оценить опыт определения аналитов и их значений в качестве КЗ в мировой практике. Анализ литературы продемонстрировал, с одной стороны, большой интерес всего лабораторного сообщества к данной проблеме, с другой — необходимость разработки и постоянной актуализации соответствующих стандартов и клинических рекомендаций наряду с пристальным изучением доказательной базы и взаимодействием сотрудников лаборатории с клиницистами.

*e-mail:olkhovik.andrey@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7410-2307