Женщина 65 лет, страдающая анемией (со слов пациентки, наблюдается у гематолога периодически в течение всей жизни), в июне 2017 г. направлена на дополнительное обследование в связи с неожиданным повышением показателей эритроцитов и гемоглобина в общем анализе крови. Динамика лабораторных показателей исследований крови отражена в таблице. 
Анемия носила макроцитарный характер, основные биохимические маркеры функций печени находились в пределах нормальных значений, кроме незначительного повышения билирубина за счет непрямой фракции и повышения гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) (см. таблицу).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости показало картину жирового гепатоза. Стоит отметить, что подобные показатели не соответствуют фенотипу и данным анамнеза пациентки: индекс массы тела (ИМТ) 24,8 кг/м2, рост 165 см, масса тела 67 кг, масса тела на протяжении жизни оставалась стабильной (58—65 кг, со слов), курение и алкоголь отрицает, употребляет в основном вареную или приготовленную на пару пищу.
В июле 2017 г. впервые выполнено исследование показателей обмена железа, в результате выявлена картина, соответствующая состоянию перегрузки железом (см. таблицу). В связи с нетипичной клинической картиной и тем фактом, что ферритин также является острофазным белком, пациентке наряду с исследованием содержания ферритина проведено исследование железосвязывающей способности сыворотки крови. Этот показатель также косвенно свидетельствует о функциональном состоянии трансферрина, на рецепторный аппарат которого могут оказывать эффект мутации гена SMAD, ассоциированные с развитием состояния перегрузки железом [1].
Помимо повышенных показателей железосвязывающей способности сыворотки и ферритина, в июле 2017 г. было выявлено повышение гомоцистеина до 47,34 мкмоль/л (см. таблицу). Подобные результаты кажутся несколько противоречивыми и заставляют задуматься о двух возможных причинах развития подобной ситуации: 1) развитие В12— или фолиевой кислоты (ФК) дефицитной анемии и 2) нарушение обмена железа, ассоциированное с его избыточным накоплением (как одна из наиболее частых причин гемохроматоза). В пользу В12— или ФК-дефицитной анемии прежде всего свидетельствует ее макроцитарный характер одновременно с повышенным значением гомоцистеина. Гомоцистеин в свою очередь является аминокислотой, не поступающей с пищей и не участвующей в катаболизме белков, а являющейся продуктом обмена аминокислоты метионина, причем при помощи витаминов группы B происходит обратная конвертация гомоцистеина в метионин [2]. Таким образом, повышение данного параметра в крови может косвенно свидетельствовать о недостаточном поступлении или неполноценном метаболизме витаминов группы В12. Тем не менее ранее данной пациентке не проводили исследование показателей обмена железа, а также для уточнения характера анемии стернальную пункцию или трепанобиопсию, т. е. не производили забор образца костного мозга с его последующим патоморфологическим исследованием. В пользу гемохроматоза свидетельствует характерная картина переполнения депо железом, изменения в печени, по данным УЗИ, и повышение ГГТ как маркера повреждения структур печени. С другой стороны, повышение этого фермента выглядит вполне логично на фоне застоя желчи, по данным УЗИ, так как ГГТ, являясь внутриклеточным ферментом, содержащимся в клетках печени и желчевыводящих путей, одним из первых реагирует на застой желчи. Факторы, также влияющие на активность данного фермента, были исключены: пациентка отрицает прием алкоголя и лекарственных препаратов (фенобарбитал и парацетамол). Учитывая сложившуюся картину, в августе 2017 г. пациентке назначен деферазирокс в дозировке 20 мг/кг 1 раз в день.
На приеме 24.10.17, по данным физикальных методов обследования, особенностей не обнаружено, данные биохимического исследования крови также показали картину перегрузки железом; при фибросканировании печени (УЗИ, применяемое для определения эластичности тканей печени, определяющее скорость прохождения звуковой волны через ткани) получены результаты, соответствующие F3—F4 (14,1±1кПа), что уже может быть интерпретировано как цирроз печени. Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости и генетическое исследование с целью исключения диагноза гемохроматоза. Получены несколько противоречивые данные: данные МРТ показали картину изменений структуры печени (исследование выполнено с контрастом), свойственную развитию перегрузки железом, при этом получен отрицательный результат генетического исследования на мутации C282Y и H36D в гене HFE, свойственные самому распространенному варианту гемохроматоза — первичному наследственному гемохроматозу 1-го типа. Заключение МРТ-исследования: МРТ-картина изменений структуры печени может соответствовать нарушению обмена железа с отложением железа в паренхиме. МРТ-картина перипортальных фиброзных изменений. МРТ-картина диффузных изменений поджелудочной железы, хронического панкреатита, застойных изменений в желчном пузыре. Мелкие кисты почек.
Для уточнения диагноза пациентке необходимо провести исследование, определяющее печеночный индекс железа (ПИЖ, количество микромолей железа в 1 г сухого вещества печени, отнесенное к возрасту пациента в годах), проведение которого в данный момент недоступно на территории Р.Ф. Ввиду продолжения накопления ферритина и фиброза 4-й стадии, по данным фибросканирования, пациентка попадает в группу риска по развитию гепатоцеллюлярной карциномы (риск повышается до 1% при достижении значения ферритина выше 1000 нг/мл)[3]. Также стоит отметить, что доступные в рутинной практике генетические тесты на гемохроматоз включают только две возможные мутации в пределах одного гена, тогда как доказано вовлечение в формирование гемохроматоза мутации в гепцидине, ферропортине, трансферрине и т. д., таким образом, подобный тест не может исключать наследственные причины развития состояния перегрузки железом. В связи с чем в ноябре пациентке отменен деферазирокс и проведены две процедуры кровопускания (200 и 300 мл), показатели общего анализа крови от декабря 2017 г. отражают положительную динамику: на фоне показателей гемоглобина и эритроцитов, входящих в референтный интервал, наблюдали снижение значения показателей ферритина с 1152 до 990 мкг/л (см. таблицу). Повторное фибросканирование печени дало результат в 8,7 кПа, что свидетельствует о явном улучшении состояния ткани печени. В январе повторно проведен сеанс кровопускания (200 мл), контрольный анализ крови через 3 дня показал сохранение уровня гемоглобина и эритроцитов в пределах нормы (см. таблицу), одновременно с этим наблюдали сохранение тенденции снижения ферритина и нормализацию значений некоторых показателей обмена железа (см. таблицу). В зависимости от динамики лабораторных показателей пациентке будет определяться дальнейшая тактика лечения, для уточнения диагноза необходимо проведение трепанобиопсии.
В целом подобная ситуация, когда на фоне анемии с недостаточным эритропоэзом развивается состояние избыточного накопления железа, до сих остается недостаточно ясной с патогенетической точки зрения. Тем не менее V. Gordeuk и соавт. [4] отмечают, что перегрузка железом возможна при ряде патологий с нарушением эритропоэза, причем выраженность перегрузки не зависит от выраженности анемии. Снижение уровня экспрессии гепцидина способствует повышению абсорбции железа клетками кишечника, повышению накопления ферритина. Триггерным фактором для экспрессии гепцидина является эритроферрон, вырабатываемый в процессе эритропоэза, который в свою очередь запускает каскад других белков: SMAD1/5, HJV/BMP/ BMPR, SMAD4, причем мутация в любом из этих генов может привести к нарушению формирования данного сигнального пути и, как следствие, к снижению экспрессии гепцидина [4]. Отмечено, что преимущественно паренхимная перегрузка железом при неэффективном эритропоэзе аналогична наследственному гемохроматозу и по сути два разных процесса к моменту клинических проявлений сводятся к одному и тому же патофизиологическому финалу [5]. Подобные случаи требуют пристального внимания во избежание развития необратимых изменений, к которым ведет перегрузка железом, и более детального и непредвзятого подхода со стороны лечащего врача.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: pa.alisa26@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7722-9821