По итогам Первой стратегической конференции EFLM, прошедшей в Милане в 2014 г., были определены три модели требований к аналитическому качеству [1]:

— модель 1 основана на влиянии аналитического качества на клинический исход;

— модель 2 основана на компонентах биологической вариации (БВ) аналитов;

— модель 3 основана на достигнутом уровне аналитического качества, текущем уровне развития технологий, устанавливает высший уровень аналитического качества, достижимый технически.

Как указано ранее [1], модели 1 и 2 предпочтительны, однако следует четко обосновать выбор одной из них для конкретных лабораторных показателей. Требования к качеству в зависимости от используемой модели для одного и того же аналита могут быть разными, поэтому выбор в каждом случае должен быть основан на реальных потребностях пациента. В настоящей работе представлена теоретическая база для выбора наилучшей модели, применимой к конкретному аналиту. Сводный алгоритм приведен на рисунке:

По сути для выбора данной модели требований к качеству лабораторный показатель должен играть центральную и четко обозначенную роль в принятии решения по конкретной патологии либо клиническому случаю, а результаты измерения оцениваются относительно установленных пределов принятия решения. Результаты исследования при этом напрямую влияют на ведение пациента и соответственно исход. Перед началом использования таких требований к качеству следует удостовериться в их доказательной базе.

Недостатком такой модели является ее зависимость от текущего уровня качества [1]. Если исследования клинических исходов отсутствуют, то лаборатории следует самой провести их. Это могут быть либо прямые исследования исходов на базе двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний, либо непрямые исследования, основанные на влиянии аналитических показателей теста на клиническую классификацию и медицинские решения и таким образом на вероятность соответствующего исхода (например, путем моделирования или анализа решений). Поскольку прямые исследования очень сложны, непрямые видятся более осуществимыми [2]. Однако имитационное моделирование, например классификации ложноположительных и ложноотрицательных результатов, должно сопровождаться клинической (и экономической) оценкой, которая приведет к формированию разных исходов и в свою очередь требований к аналитическому качеству. Этот принцип хорошо применим в случае аналитов, для которых имеется референсная аналитическая система, что дает возможность установить абсолютное значение максимального приемлемого смещения. В то же время он пригоден и для менее стандартизированных аналитов — в понятиях относительного смещения; в этом случае также фактически можно рассчитать эффекты в случае ошибочной классификации. Следует отметить, что для одного и того же аналита разные модели требований к качеству могут применяться в зависимости от клинической ситуации.

— Например, показатели для модели 1 — холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП — играют центральную роль в определении сердечно-сосудистых рисков, также существуют четко определенные уровни принятия решений и индикаторы, связанные с терапией гиперхолестеринемии [3]. И хотя в более современных руководствах [4] не рекомендуется использовать несколько диапазонов принятия клинического решения, аналитическое качество при определении уровня липидов и липопротеинов в плазме крови — критический момент в предотвращении ошибок отнесения пациента к некорректной группе сердечно-сосудистых рисков [5].

— Глюкоза в плазме и гликированный гемоглобин в цельной крови. Как в случае с липидами, для уровня гликемии и содержания гликогемоглобина четко установлены диапазоны принятия решения при диагностике и мониторинге лечения сахарного диабета [6]. Для мониторинга уровня глюкозы цели терапии определены не всегда, и в подобных ситуациях можно использовать другие модели [7].

— Альбумин в плазме крови. В 2015 г. руководство KDOQI призвало к мониторингу уровня альбумина в плазме как клинически значимого показателя белкового нутритивного статуса у пациентов на диализе и установило поддержание концентрации альбумина более 40 г/л как цель терапии [8]. Значения ниже этого порога как в начале, так и в ходе диализной терапии связаны с высоким риском летального исхода [8, 9]. В США мониторинг уровня сывороточного альбумина рекомендовано проводить у находящихся на диализе пациентов, при этом целевое значение составляет 40 г/л, оно же служит индикатором качества работы центров диализа для получения компенсации от системы здравоохранения. Международная рабочая группа по миеломной болезни рекомендует использовать диапазоны концентрации альбумина 35 г/л и более при содержании β₂-микроглобулина в плазме менее 3,5 мг/л, чтобы выявлять пациентов с множественной миеломой на первой стадии заболевания [10]. Наконец, измерение данного показателя в плазме крови у пациентов с заместительной терапией человеческим альбумином рекомендовано для расчета дозировки и мониторинга лечения [11]. У больных с циррозом, спонтанным бактериальным перитонитом или асцитом, резистентным к терапии диуретиками, у пациентов с потерей белка, вызванной энтеропатией или в ходе обширных оперативных вмешательств, концентрация альбумина плазмы менее 20 г/л является показанием для его инфузии.

— C-реактивный белок (CRP) в плазме крови — измерение его содержания используется для дифференцировки вирусной и бактериальной инфекций либо определения степени тяжести острого панкреатита [12].

— Тропонины в плазме крови. Предполагая, что результаты измерения не имеют смещения, CV< 10% в области принятия клинического решения ведет к менее чем 1% ошибок диагностики, тогда как при CV< 6% этот процент снижается до 0,5 [13]. CV для тропонина на уровне принятия решения, равный 16%, дает количество ошибочных диагнозов между 1,8 и 3,8%. Следует отметить, что это является усредненной оценкой, принимающей во внимание влияние смещения, полученного по результатам двойных измерений в одной аналитической серии.

— Гемоглобин в крови. Уровень принятия решения: для диагностики анемии (130 г/л у мужчин, 120 г/л у небеременных и 110 г/л у детей) [14], переливания крови (70—80 г/л в зависимости от клинической ситуации: если состояние пациента стабильно, гемотрансфузия может не понадобиться и в более низких концентрациях) [15—17]; при повышенном содержании (160 г/л у женщин и 180 г/л у мужчин соответственно). Однако если определение концентрации гемоглобина применяется для мониторинга, можно использовать модель, основанную на БВ [18].

— Тромбоциты в крови. Переливание тромбомассы показано при снижении содержания тромбоцитов менее 10·10^​9​᠎/л у клинически стабильных пациентов, но уровень принятия решения поднимается до 20·10^​9​᠎/л для нестабильных больных, до 50·10^​9​᠎/л при небольших хирургических вмешательствах и до 100 ·10^​9​᠎/л при обширных [19].

— Нейтрофилы в крови. В случае снижения содержания этих клеточных элементов ниже 0,5 ·10^​9​᠎/л отмечается высокий риск серьезных инфекций [20].

— Тиреотропный гормон (ТТГ). ТТГ — важный маркер в диагностике и терапии гипо- и гипертиреоидной патологии. Несколько практических клинических руководств разработали систему интерпретации результатов по этому показателю [21—24]. Например, европейское руководство определяет легкую форму гипотиреоза при концентрации ТТГ между 4,0 и 10,0 мМЕ/л и более тяжелую — при ТТГ>10,0 мМЕ/л [21]. Заместительная терапия тиреоидным гормоном рекомендована до достижения уровня ТТГ 0,4—2,5 мМЕ/л у взрослых и в пределах от 1,0 до 5,0 мМЕ/л у пожилых пациентов. Американское руководство рекомендует в ходе терапии поддержание уровня ТТГ в рамках 0,4—4,0 мМЕ/л [22]. Другой европейский источник определяет две степени гипертиреоза: 1-я степень с ТТГ 0,10—0,39 мМЕ/л и 2-я степень с ТТГ < 0,1 мМЕ/л [23]. Терапия рекомендована пациентам старше 65 лет с обеими степенями, более молодым — только со 2-й степенью гипертиреоза. В то же время американское руководство устанавливает гипертиреоз при снижении ТТГ< 0,01 мМЕ/л [24]. При этом клинические исследования, которые подтверждали бы влияние характеристик аналитических систем для ТТГ на применение указанных рекомендаций, отсутствуют.

Основная трудность при использовании данной модели заключается в ограничении аналитической вариации величиной БВ. В таком случае прямая взаимосвязь с клиническим назначением лабораторного теста отсутствует, но низкий уровень аналитического «шума», соотнесенный с характерной вариабельностью биологического «сигнала», упростит клиническую интерпретацию результата исследования. Данная модель может применяться к аналитам, не играющим ведущей роли в конкретной патологии или клинической ситуации. Преимущество этой модели — в возможности использовать ее для многих лабораторных тестов, для которых установлены значения БВ, основанные на популяционных данных. При использовании популяционных данных в качестве источников для компонентов БВ следует помнить, что они включают аналитическую вариабельность и, таким образом, являются комбинацией моделей 2 и 3. Для данной системы существуют ограничения, включающие необходимость тщательной оценки релевантности и достоверности данных БВ, например стабильного состояния организма, соответствующих временных интервалов, эффектов скрытых патологий. В основном можно выделить две ситуации:

— первая, когда измеряемый показатель должен находиться на определенном уровне концентрации в сыворотке/плазме, иначе разовьются соответствующие патологические симптомы (т.е. измеряемые величины находятся под строгим гомеостатическим контролем);

— вторая, когда показатель де-факто имеет стабильную концентрацию, но отклонения от этой концентрации сами по себе патологических симптомов не вызовут.

Учитывая вариабельность компонентов, связанных как со смещением, так и с воспроизводимостью, при установке требований к качеству становится важной и внутри-, и межиндивидуальная Б.В. Отдельно следует отметить, что методика получения данных БВ должна быть научно обоснованной [25—27]; биологические CV> 33% явно предполагают отсутствие Гауссова распределения данных, соответственно и не могут быть использованы для установки требований к качеству [28]. Некоторые аналиты в базе данных C. Ricos [29] обладают такими характеристиками, а потому их следует временно отнести к модели 3, пока не появятся лучшие исследования либо другие математические разработки, как в случае с D-димером [30].

В качестве примера ниже приведены аналиты, для которых следует использовать модель БВ:

— электролиты и минералы в плазме крови (в том числе натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, кальций, магний, неорганические фосфаты). Постоянство концентраций этих аналитов поддерживается строгим гормональным контролем (альдостерон и вазопрессин для натрия и калия, паратиреоидный гормон для кальция и неорганических фосфатов и т. д.) либо другими механизмами гомеостаза, например функцией почек;

— креатинин, мочевина, цистатин С в плазме крови. Функциональная активность почек контролирует содержание данных веществ;

— мочевая кислота в плазме крови. С помощью почечной активности компенсируется разница между эндогенным синтезом и алиментарным поступлением уратов;

— общий белок в плазме крови. Относительно длительный период существования большинства значимых по концентрациям белков и гормональный контроль водного обмена делают содержание общего белка в плазме крови относительно стабильным;

— составляющие общего анализа крови (число, объемная доля эритроцитов — гематокрит, средний объем эритроцита);

— гемоглобин в цельной крови (в случае использования для мониторинга состояния пациента);

— некоторые базовые коагулологические показатели с ясно определенным клиническим применением (протромбиновое время для дикумариновой терапии, активированное частичное тромбопластиновое время для терапии гепарином).

В настоящее время имеющиеся данные БВ и полученные на их основании спецификации для уровня аналитического качества объединены группой C. Ricos [29] из испанского Общества клинической химии и молекулярной патологии и доступны на сайте www.westgard.com. Эта база данных пересматривается рабочей группой EFLM «База данных биологических вариаций».

Как было указано ранее [1], характеристика измерения «state-of-the-art» означает наивысший уровень аналитического качества, технически достижимого в рутинной практике. Это наименее предпочтительный подход, поскольку связь между технически достижимым и клинически требуемым уровнями качества может отсутствовать. На данный момент официального соглашения относительно способа определения требований к качеству по данной модели также нет. Однако можно получить спецификации из результатов программ внешней оценки качества либо эмпирически, как предлагают R. Haeckel и соавт. [31]. Подобный подход применим для аналитов, которые не могут быть отнесены к моделям 1 и 2, как было описано выше. Например, он может временно использоваться для показателей без требований к качеству, основанных на клинических исходах, либо по БВ, либо в случаях, когда оба эти подхода неприменимы (например, многие мочевые аналиты, такие как натрий, калий, хлориды, кальций, магний, неорганические фосфаты, креатинин, мочевина, мочевая кислота).

Настоящая работа содержит предварительную общую разработку для распределения лабораторных показателей по разным моделям требований к качеству, предложенным на Первой стратегической конференции EFLM [1]. Приведены примеры наиболее распространенных тестов. Однако в принципе представленная концепция может использоваться при определении требований к качеству для всех лабораторных исследований. Согласно C. Fraser [32], применение БВ для установки требований к качеству может разрешить вопрос его разных уровней (минимального, приемлемого, оптимального). Та же категоризация может быть приложена к любой модели. Это позволит, начиная, например, с минимальных требований в настоящем, стимулировать производителей аналитических систем работать над улучшением показателей для конкретного аналита, чтобы в дальнейшем можно было соответствовать уже приемлемому уровню [33]. В таблице

Предложение об отнесении наиболее частых лабораторных исследований к одной из моделей требований к качеству, определенных Первой стратегической конференцией EFLM 2014 г.

Эта статья была переведена с разрешения EFLM. EFLM не несет ответственности за точность перевода. Воспроизведено из журнала Clin Chem Lab Med 2017;55:189-194, с разрешения EFLM. Авторское право © 2017 Европейская федерация клинической химии и лабораторной медицины. Просьба при цитировании этой статьи ссылаться на оригинальный источник публикации.

*Автор, ответственный за корреспонденцию: Ферруцио Чериотти, Клиническая лабораторная служба, Госпиталь Святого Рафаэля, Милан, Италия

*Corresponding author: Ferruccio Ceriotti, Clinical Laboratory Service, Ospedale San Raffaele Hospital, Via Olgettina 60, 20132 Milan, Italy, Fax: +390226432640, E-mail: ceriotti.ferruccio@hsr.it