Номер посвящен проблеме популяционных референтных интервалов (РИ), дискуссии по поводу разработки и использования которых в профессиональном сообществе не затихают. Примером тому является январский номер журнала «Clinical Chemistry and Laboratory Medicine», в котором опубликовано пять статей на эту тему [1].

Наш номер открывает большая редакционная статья. Она состоит из трех частей. В первых двух — отношение к проблеме двух специалистов по клинической лабораторной диагностике. Третья часть — согласованное мнение авторов о действиях, которые помогут изменить сложившиеся практики по выбору, переносу, верификации РИ и использованию их в качестве одного из инструментов постаналитической трактовки результатов лабораторных исследований.

Любые исследования, цель которых определить РИ в «здоровой» популяции, вызывают у меня, прежде всего, недоверие. Далее я постараюсь сформулировать суть нескольких моих сомнений, которые приобретают особую остроту из-за того, что концепция популяционных РИ долгие годы остается краеугольным камнем фундамента лабораторной медицины. Невзирая на происхождение, им безоговорочно доверяют как клиницисты, так и специалисты лабораторной диагностики, что только усугубляет ситуацию.

К. Фрейзер — один из последовательных сторонников концепции биологической вариации (БВ) в лабораторной медицине — блестяще описал ограниченность использования популяционных РИ в 4-й главе известной монографии [2]. Критические построения опираются на понятие «индекс индивидуальности (ИИ) аналита» — ИИ=[CV_A²+CV_I²]^½/CV_G (где: CV_I и CV_G — коэффициенты внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариаций, а CV_A — долгосрочный коэффициент аналитической вариации). Чаще используют упрощенную формулу: ИИ=CV_I/CV_G. Если И.И. >1,4, то можно использовать популяционные РИ, если <0,6, то концентрация аналита очень индивидуальна и использование популяционных интервалов малоинформативно. ИИ можно увеличить снижением CV_G, т. е. выделением более узкой группы сравнения (скажем, по возрасту или полу) [2].

Но не все так просто. С ноября 2014 г. Европейская федерация лабораторной медицины (EFLM) инициировала большую ревизию данных компонентов БВ, собранных группой C. Ricos. В результате чего сторонники концепции БВ попали в сложное положение. База данных C. Ricos по-прежнему доступна на известном сайте [3], но с 2014 г. закрыта для обновлений, взамен создается новая под присмотром EFLM [4]. Большинство старых публикаций не прошло новые критерии приемлемости результатов исследований компонентов БВ, разработанные рабочей группой EFLM, а новых данных, соответствующих этим критериям, пока не слишком много [4]. Мой оппонент во второй части редакционной статьи подробнее опишет сложившуюся ситуацию.

По «старым» данным [3], две сотни показателей, используемых в лабораторной диагностике, имеют ИИ <0,6, включая такие популярные у клиницистов тесты, как гемоглобин, гематокрит, эритроциты, креатинин, АЛТ и АСТ в крови. И лишь около двух десятков аналитов имеют ИИ >1,4 (низкая индивидуальность показателя), для которых популяционные РИ можно достаточно успешно использовать в клинической практике [2]. Самые употребляемые из них — рН и лактат в крови. К концу 2014 г. сложилась парадоксальная ситуация: популяционные РИ используются повсеместно, несмотря на то, что число показателей, для которых такое использование оправдано с позиции концепции БВ, невелико.

Как повлияли новые «стандартизованные» данные о компонентах БВ на ИИ? В таблице

Сравнительно недавно мы обсуждали объективность использования значения 4,0 мЕ/л в качестве верхнего предела РИ для ТТГ [5]. Кроме ТТГ, многие показатели (например, ферритин, креатинин, гамма-ГТ), которые активно используются в диагностике и скрининге заболеваний, имеют те же особенности распределения значений в «здоровой» популяции (см. рисунок).

РИ используют, прежде всего, для скрининга и диагностики заболеваний, показывая, что результат лабораторного исследования пациента покинул «здоровую» популяцию и перекочевал в популяцию «больных» персон [7]. В проектах по разработке РИ (будь то отдельная лаборатория или, что, несомненно, лучше, группа лабораторий) важная составляющая — стремление так откалибровать все участвующие в исследовании аналитические системы, чтобы смещение во время исследования было близким к «нулю» относительно референтного метода. Но в реальной практике лаборатории имеют самые разнообразные по знаку и величине смещения (иными словами, занижают или завышают результаты исследований), а специалисты по лабораторной диагностике зачастую не умеют оценить и тем более скорректировать это самое смещение. Какова в таком случае цена обнаружения выхода единичного результата пациента за РИ, установленные в идеальных по смещению (и не только по смещению) условиях? Без коррекции клинически значимого смещения рискованно пользоваться РИ, установленными практически при нулевом смещении [7].

Ответственность за выбор РИ лежит на специалистах клинической лабораторной диагностики. Подразумевается строгое документирование установления и верификации Р.И. Когда лаборатория изменяет аналитические или преаналитические процедуры, она должна подтвердить или пересмотреть РИ [8].

Выбор РИ для каждого аналита — очень серьезная проблема: неадекватно выбранные пределы сравнения могут свести «на нет» все предыдущие усилия по производству верных результатов. К сожалению, зачастую у специалистов клинической лабораторной диагностики нет ясного понимания, как устанавливать, подтверждать или разрабатывать РИ. В этом номере публикуется небольшой обзор последних рекомендаций и практик по разработке РИ [9].

В большинстве стран основным и лучшим источником для РИ эксперты признают данные серьезных популяционных исследований. Есть подозрение, что у нас основной источник РИ — инструкция производителя реагентов. Во всяком случае, опрос 2010 г. [10] показал, что сведения о РИ в 90% лабораторий получены из инструкций к набору реагентов; в 7% — из источников литературы и 3% лабораторий для части показателей устанавливают РИ самостоятельно. Я негативно отношусь к РИ, предлагаемым производителем аналитической системы, хотя этот источник имеет место быть и даже по-прежнему популярен в некоторых странах.

Производители аналитических систем и наборов реагентов редко дают достаточную информацию об исследованиях на предмет установления РИ, включая информацию о референтной популяции, принципах ее формирования, использованном статистическом аппарате. Во всяком случае, сообщения, что референтную группу составили столько-то здоровых взрослых мужчин или женщин, явно недостаточно. Надо признать, что крайне мало лабораторий и производителей аналитических систем проводят полноценные исследования по разработке РИ в соответствии с рекомендациями [4]. Мое мнение — разрабатывать РИ в условиях конкретной лаборатории следует только в крайних случаях (например, редкий аналит, собственная методика). Ибо это и сложно, и дорого, и ответственно. Жаль, что наше лабораторное сообщество не проводит регулярных, а главное, правильно организованных опросов на предмет источников РИ, используемых в наших медицинских организациях.

Вопрос, над которым я давно размышляю, — можем ли мы применять концепцию БВ и концепцию популяционных РИ к аналитам, которые по сути своей относятся к маркерам различных повреждений органов и тканей (такие как тропонины, онкомаркеры, ферменты)? Может быть, для них разумно применять понятие «пороговое значение» и только?

А.В. Мошкин

Основополагающий лозунг активной дискуссии о будущем лабораторной медицины — лаборатории должны перейти от производства данных к производству информации. В этом контексте понятен интерес к инструментам постаналитической интерпретации результатов, переосмыслению возможностей клинической трактовки результатов лабораторных исследований относительно РИ, порогов принятия решений, отличий результатов в динамике, критических значений. Наконец, и в нашем профессиональном сообществе начато критическое обсуждение этих проблем.

Концепция РИ неплохо теоретически разработана [6]. В повседневной практике врача сравнение с РИ — первый и абсолютно необходимый элемент оценки результата лабораторного теста. Понятны и естественные ограничения такого подхода: возможность использования только для определенной популяции, зависимость от аналитического метода и способа расчета. Преодоление нижнего или верхнего предела РИ не равно «диагноз» или «патология», но и небезразлично для оценки состояния здоровья человека. Это как минимум сигнал для врача подумать о необходимости дополнительных исследований или динамическом наблюдении, повод реализовать подход рефлекс-тестирования, позволяющий уточнить диагностическую значимость выявленного отклонения результата за пределы Р.И. Существенным является и ограничение использования РИ для диагностики в случае низкого ИИ [2]. Но тем более клинически значимым становится факт выхода значений аналита с низким ИИ за пределы РИ. В некоторых случаях, причем очень серьезных, пределы РИ для таких аналитов становятся пороговыми диагностическими значениями. Показателен пример с тропонином. ИИ для тропонина значительно ниже 0,6. По данным различных исследований, он находится в диапазоне от 0,03 до 0,34 [3, 4]. Диагностическим же критерием инфаркта миокарда является как раз превышение верхнего предела РИ (за верхний предел РИ тропонина принято значение 99-го перцентиля) [11]. Профессиональная позиция специалистов лабораторной медицины должна состоять, с одной стороны, в правильном выборе и последующей верификации РИ, а с другой — в разъяснении нашим коллегам, лечащим врачам, принципов установления РИ и вытекающих из этого ограничений клинического применения. Некорректное, некритичное использование РИ в клинической практике — не «вина» концепции Р.И. Это следствие непонимания основ теории и практики установления Р.И. Значительная доля ответственности за это лежит на специалистах лабораторий. В отличие от порогов принятия решений разработка теории РИ и установление РИ — прерогатива специалистов лабораторной медицины.

Чем нам предлагают заменить (заменить, а не дополнить!) РИ в диагностическом процессе? Пороговыми значениями (уровнями принятия решения) и критическими отличиями результатов в динамике (RCV). Нет особой необходимости говорить о том, насколько привлекательны эти инструменты для клинического применения. Остановлюсь на некоторых проблемах.

Согласованного стандарта о принципах установления пороговых значений нет в отличие от Р.И. Конечно, имеются рекомендации по конкретным аналитам в определенных клинических ситуациях. Реализация же этих рекомендаций зачастую проблематична. Недавно были опубликованы результаты опросов лабораторий о применении диагностических порогов для диагностики инфаркта миокарда [12]. Например, среди лабораторий, измеряющих тропонин I на анализаторах Abbott Architect, уровни принятия решения варьировали от 0,012 до 0,50 нг/мл, т. е. отличались более чем в 20 раз. Но есть и другая ситуация. Порог решения для BNP в качестве критерия исключения сердечной недостаточности как причины одышки вне зависимости от используемой аналитической системы — 100 нг/л [13]. Однако отличия в результатах между некоторыми методами доходят до 2,7 раза [14]. При клинической интерпретации таких измерений согласованность отрицательных результатов составила около 72%, а общая согласованность (между отрицательными и положительными, более 500 нг/л, результатами) — всего 62%. Это типичные проблемы применения нестандартизованных методов как для установления РИ, так и для порогов принятия решения. Причем следует обратить внимание на существующую дистанцию между теоретической предпосылкой и практической реализацией стандартизации метода. Примером тому являются вышедшие рекомендации по применению единого порогового значения для АЛТ, не учитывающие того, что на практике далеко не всегда лаборатории используют метод, действительно стандартизованный к референтной процедуре измерения в части добавки пиридоксаль-5-фосфата в реагентную смесь, что сопровождается увеличением межлабораторной вариации [15].

Алгоритм переноса пороговых значений с одной аналитической системы на другую по типу переноса РИ не указан и по сути требует не только описания математической коррекции, но и верификации клинических исходов, что непросто. Поэтому некоторые пороги принятия решения в прямом смысле опираются на РИ — они описываются кратно превышению пределов РИ [16, 17].

Крайне привлекательна концепция RCV, имеющая под собой хорошую теоретическую базу, простой способ расчета с использованием доступных показателей — коэффициентов аналитической и индивидуальной Б.В. История развития такого подхода к оценке результатов измерений в динамике насчитывает более 30 лет. Почему же мы не используем RCV в практике? Почему, наконец, клиницисты не требуют от нас реализации этой концепции? Для этого есть две очень важные причины. Первая — проблемы с достоверностью имеющейся информации о БВ аналитов, констатированные на миланской конференции EFLM в ноябре 2014 г. Под эгидой EFLM был запущен проект по изучению БВ — EuBIVAS (The European Biological Variation Study). Рабочая группа описала жесткие требования к исследованиям компонентов БВ и перечень обязательных параметров (чек-лист), которые должны быть представлены в публикациях [18]. Каковы же первые итоги установления БВ по новым требованиям? Сегодня на сайте [4] представлены данные для 105 аналитов. Только для 45 показателей (для одного аналита может быть несколько показателей, например концентрация тромбоцитов и тромбокрит, распределение тромбоцитов по объему) данные получены с соблюдением всех требований EuBIVAS. Частота взятия крови и общее время наблюдения в большинстве исследований не отражают реальные схемы наблюдения за пациентами в клинике. Плохо исследована зависимость БВ от наличия заболевания, стадии заболевания, концентрации аналита. Особенно это касается острых ситуаций. Имеющиеся данные свидетельствуют, что такие зависимости есть [4, 19—22]. Совершенно недостаточно сведений о БВ у детей.

Такой краткий анализ подводит нас ко второй важной причине неиспользования концепции RCV. Теоретические выкладки относительно RCV не будут востребованы практической медициной, пока не будут проверены в конкретных клинических ситуациях. Необходимо перейти от разговоров о статистически значимых отличиях в результатах к клинически значимым. Это невозможно без проведения клинических исследований. Многие ли из нас хотя бы попытались в своих клиниках начать разговор об RCV с лечащими врачами и опробовать эту заманчивую концепцию в реальных условиях? Многие ли из наших зарубежных коллег проделали этот путь? Следует отметить, что имеются примеры расчета компонентов БВ и RCV по базам данных госпитальных информационных систем [22, 23]. Такой подход может значительно упростить и ускорить процесс получения БВ и RCV, отражающих клиническое состояние человека.

Мое мнение относительно использования различных инструментов интерпретации результатов лабораторных исследований: ситуация близка к таковой в описании спецификации аналитического качества — надо отказаться от представления этих инструментов как иерархии. Каждый из подходов занимает свое место в оценке состояния здоровья человека с точки зрения как этапа — скрининг, диагностика, мониторинг, так и научной обоснованности и практики использования определенного теста в конкретной клинической ситуации.

Л.И. Савельев

Нам предстоит разработать и внедрить национальный стандарт по установлению и верификации РИ на основе международного стандарта CLSI C28-P3 [6]. А пока дело делается:

1. Вне зависимости от подходов к установлению РИ проинформировать лечащих врачей, с которыми работает ваша лаборатория, об источниках РИ и ограничениях их клинического применения.

2. Сделать документированный профессиональный выбор РИ для всех аналитических систем, которыми пользуется ваша лаборатория.

3. Периодически верифицировать РИ, установленные в вашей медицинской организации (МО). Каждая лаборатория должна проводить проверку приемлемости выбранных РИ согласно алгоритму CLSI C28-P3 [6, 24].

4. Оправданный подход — опираясь на серьезное популяционное исследование по установлению РИ для рутинных показателей, выполненное на некоторой аналитической системе одного производителя, перенести на используемую вами аналитическую систему. Переводная статья в этом номере описывает алгоритм и условия переноса РИ с одной на другую аналитическую систему [24].

5. При наличии хорошей информационной инфраструктуры в вашей МО (как минимум адекватная ЛИС, интегрированная с МИС) принять решение о возможности применения непрямого метода установления РИ.

6. В публикациях и докладах всячески снижать явно завышенную позицию РИ в глазах клиницистов и специалистов по лабораторной диагностике как единственного инструмента постаналитической трактовки лабораторных исследований, в том числе внедряя в клиническую практику пороговые значения и концепцию БВ, в частности RCV.

7. Начать диалог с клиницистами о концепции БВ; обсудить возможности применения RCV; совместно выбрать тесты и провести пробное исследование в вашей М.О. При наличии хорошей информационной инфраструктуры, кооперации с клиницистами и статистиками попытаться реализовать непрямой подход к расчету компонентов БВ и соответственно RCV по алгоритмам [16, 17].

8. Стоит прислушаться к мнению экспертов и везде, где это возможно, заменить РИ на порог принятия решения, как это сделано, например, для холестерина, HbA1c, ПСА. Полезно проанализировать клинические рекомендации, используемые в вашей МО, и оценить возможное влияние аналитических характеристик качества измерения в вашей лаборатории на корректное применение пороговых значений.

9. Современное развитие информационных технологий дает возможность формировать группы гигантских данных (BigData), что позволяет дополнить, а в некоторых случаях и вовсе заменить при установлении РИ постановку классического эксперимента с ретроспективным анализом данных. В частности, при наличии достаточного количества данных о пациентах в рамках одной МО возможен отбор референтной группы в соответствии с заранее обозначенными клиническими критериями исключения пациентов из общей выборки и последующим определением РИ. В дополнение преимуществ такого подхода — в одной МО соблюдается единообразие преаналитического и аналитического этапов.

10. Коллегам, прошедшим хотя бы часть обозначенного выше, — поделиться опытом на страницах журнала «Лабораторная служба».

А.В. Мошкин

Л.И. Савельев