Неопределенность свойственна медицине, как это подчеркнуто в максиме Osler [1]: «медицина — наука неопределенности и искусство вероятности». Тем не менее неопределенность часто игнорируется, ее важность недооценивается и последствия преуменьшаются [2]. В частности, несмотря на развитие диагностики, клиницисты все еще сталкиваются с трудностями в интерпретации, особенно это касается лабораторных исследований, и собранные за последние несколько десятилетий доказательства демонстрируют высокую частоту ошибок в интерпретации лабораторных результатов [3]. Для улучшения клинических и экономических показателей более 40 лет назад в лабораторной диагностике возникла концепция brain-to-brain loop как непрерывный процесс исследования на всех этапах, от преаналитики до корректной интерпретации и использования лабораторной информации клиницистом [4]. В лабораторной практике, в основном в результате традиционной сфокусированности на обеспечении аналитического качества, недостаточно пристальное внимание уделяется важности экстрааналитических фаз [5]. Это в свою очередь превращает brain-to-brain loop в открытый, незамкнутый цикл, иногда называемый «система без обратной связи». В последнее время стала заметнее необходимость замкнуть этот цикл, оценивая целесообразность всех составляющих цикла лабораторного исследования, включая клинические исходы и экономическую составляющую процесса [6].

Основные требования к постаналитической фазе: 1) доведение информации до клинициста и 2) качество бланка отчета. Оба требования необходимы для уверенной, правильной интерпретации и полного использования информации, полученной в лаборатории. Из-за неполной информации в лабораторных отчетах возникает диагностическая неопределенность, что приводит к увеличенному риску неверной интерпретации полученных данных. Вместе с тем в ИСО 15189 (п. 5.8.1) говорится, что в «лабораторный отчет необходимо включить всю информацию, важную для интерпретации полученных результатов исследования» [7]. Это в свою очередь означает, что в дополнение к «результатам, выраженным в единицах СИ или в единицах, прослеживаемых до СИ, а также в дополнение к референтным интервалам, основанным на биологической вариации (BV), пороговым значениям, и диаграммам/нормограммам, помогающим в принятии клинического решения», органично впишется ряд следующих параметров отчета, обеспечивающих эффективное доведение результатов до клинициста:

a) комментарии к качеству образца о возможном влиянии его состояния на результаты исследования;

b) комментарии относительно приемлемости образца с учетом критериев отказа/принятия пробы;

c) критические значения в тех случаях, когда это приемлемо;

d) интерпретация полученного результата, когда это требуется (п. 5.8.2) [7].

Что касается неопределенности измерения (measurement uncertainty, MU), то в ГОСТе есть параграф 5.5.1.4 «Неопределенность измерения полученных количественных значений», в котором говорится, что этот параметр должен быть учтен и его оценка предоставлена по запросу заказчика лабораторного исследования [7]. Хотя MU не включен в обязательные составляющие отчета и не может рассматриваться как требование к постаналитическому этапу, тем не менее предложено использовать этот параметр как информацию, которая бы позволила достичь правильной интерпретации. Во многих тестах наличие только числового значения результата, особенно в тех случаях, когда он влияет на принятие клинического решения, может помешать клиницисту его интерпретировать. Для многих лабораторных тестов аналитическое качество (основанное на установленных требованиях к качеству) и составляющая BV жестко связаны и взаимозависимы. И, следовательно, верная интерпретация возможна только с учетом неопределенности лабораторных результатов, которая состоит из аналитической неопределенности (например, смещение и воспроизводимость) и BV, а также из других возможных источников [8]. Использование концепции BV, а именно внутрииндивидуальной биологической вариации (CV_I), позволяет проводить корректную интерпретацию серии лабораторных результатов, используемых для мониторинга течения болезни или хода терапии. В таких случаях рекомендовано использовать показатель критической разницы значения (RCV, Reference Change Value, в ГОСТе — референтное различие значения) как наиболее подходящий инструмент индивидуального мониторинга [9]. В тех случаях когда полученный результат сравнивается с референтным интервалом (РИ) или, пороговым значением, клиницисты должны учитывать BV — это прописано в некоторых клинических рекомендациях, таких, например, как для оказания медицинской помощи при диабете [10] и рекомендациях о времени повторного тестирования, основанных на принципе доказательности [11]. Тем не менее, когда данные сравниваются с РИ или пороговым значением, более комплексным подходом видится наличие информации о BV и MU в лабораторном отчете.

MU — постоянное свойство результата любого количественного измерения, которое характеризует недостающее знание об истинном значении результата и включает в себя ряд факторов, влияющих на него. Так как вариабельность лабораторных результатов всегда неизбежна, «результат любого измерения представляет аппроксимацию, или приблизительную оценку значения измеряемого аналита и, таким образом, может быть полноценным только с комментарием о величине MU» [12]. MU — не только численное выражение сомнений в результатах измерений, но и важнейшая информация о результатах исследования, без которой они теряют свою высокую значимость и не могут быть эффективно интерпретированы. Рис. 1 иллюстрирует основные задачи MU. Сотрудникам лаборатории MU, таким образом, дает информацию о качестве измерений, показывая соответствие требованиям по таким параметрам, как воспроизводимость и смещение аналитической системы, и позволяет наблюдать их в течение времени. Эта информация может быть использована для сравнения метрологического качества разных клинических лабораторий, разных аналитических методов и аналитических систем.

Клиницистов (и пациентов) MU обеспечивает более достоверной информацией и помогает интерпретировать результаты измерений.

С целью обеспечения надлежащего качества MU и смещение обязательно следует регулярно оценивать [13] и сравнивать с показателями других клинических лабораторий, использовать в качестве ориентира для планирования постоянного улучшения качества.

Ради обеспечения большей надежности интерпретации лабораторных данных важно учитывать, что лабораторный результат сам по себе не дает информации и должен быть рассмотрен в сравнении, например с РИ, пороговым значением и/или результатом того же исследования, полученным ранее, в зависимости от целей лабораторного исследования. РИ обычно представляют собой 95% центральный доверительный интервал (ДИ) для нормального распределения результатов, которые мы ожидаем обнаружить у здоровой референсной популяции. Существует несколько видов пороговых значений для аналитов, отсутствующих у здоровых людей, к ним относятся терапевтические диапазоны для лекарственных средств, пороговые значения для токсинов (или наркотических средств), позволенные законом уровни, например для алкоголя. В противоположность РИ, используемым для подтверждения отсутствия какого-либо заболевания, с высокой специфичностью (обычно 95%) пороги принятия решения с надлежаще высоким уровнем чувствительности больше направлены на клинику и нацелены на подтверждение наличия определенного заболевания или клинического риска [14]. Именно в тех случаях, когда результат попадает близко к верхнему или нижнему пределу РИ или близко к пороговому значению, MU может дать четкую информацию и помочь избежать неверной интерпретации, которая могла бы повлечь за собой изменение диагноза и неправильное лечение пациента. В случаях, когда лабораторные тесты используются для мониторинга заболевания (например, рецидив или обострение), или в случаях, когда аналит обладает низкой индивидуальностью (CV_I < < CV_G) и его индекс индивидуальности ниже 0,6, сравнение результата с РИ представляется малополезным. В таких случаях ценную информацию дает сравнение разницы двух последовательных результатов и RCV. RCV по сути оценивает, превышает ли разница полученного результата суммарную аналитическую и биологическую вариацию, заложенную в оба результата. Недавно были сделаны важные предположения относительно использования RCV, когда в расчет принимается больше двух последовательных результатов [15].

В 2004 г. мы сформулировали предложение по передаче MU клиницистам, которое может быть кратко изложено следующим образом [16]:

«1) Для тестов с унимодальным распределением установленное пороговое значение должно заменить традиционный отчет с РИ. В этом случае не стоит добавлять в отчет информацию о MU. Разумеется, и здесь лаборатория несет ответственность за снижение воспроизводимости и смещения на уровне принятия клинического решения. Достичь этого можно через процедуру аналитического качества, выбирая те методы и диагностические системы, которые позволяют снизить аналитическое смещение и воспроизводимость, а также через введение в практику процесса внутреннего контроля качества, применяемого специально для наблюдения за соответствием требованиям качества, и дополнительно к нему использование подходящей программы внешнего контроля качества. Наконец, обязателен тщательный контроль над переменными преаналитических процессов, особенно для таких аналитов, как глюкоза [16].

2) Для тестов с бимодальным распределением к традиционным РИ могут быть добавлены флаги, помогающие клиницистам интерпретировать лабораторные данные. В частности, некоторые флаги могут отмечать значения, находящиеся выше или ниже, чем верхний или нижний референтный предел соответственно, и иметь клиническую значимость на основании аналитической и биологической вариации. Другие флаги могут отмечать значимые изменения в серии результатов, например при сопоставлении полученного результата с предыдущим на основании RCV [17].

3) Для тестов, используемых в наблюдении за пациентами и отслежевании ответа на терапию (серийные измерения), должен быть определен RCV, или наиболее эффективный предел разницы между двумя последовательными результатами, как недавно это было описано для биохимических маркеров метаболизма костной ткани [18, 19].

4) Для отдельных тестов и панелей тестов, нуждающихся в комментариях и интерпретации, в отчете должны быть сделаны соответствующие записи, и им должно отводиться время на консилиумах и пятиминутках для того, чтобы эта информация легла в основу объективной оценки лабораторных данных».

На основании этих предложений для применения в клинической практике в отчет были включены:

a) общая ошибка (ТЕ), полученная в нашей лаборатории и взятая из воспроизводимости (данные внутрилабораторного контроля качества на концентрациях, близких к уровню принятия решения), и смещение (данные внешнего контроля качества), как показано на рис. 2;

b) RCV для показателей, в основном используемых при наблюдении пациентов (например, онкомаркеры или костные маркеры), основанные на воспроизводимости и BV (данные взяты из «старой» базы с сайта Вестгарда), как показано на рис. 3.

После первых отрицательных откликов нескольких клиницистов, вызванных в основном негативной реакцией на термин «общая ошибка», в дальнейшем наши предложения воспринимались заказчиками положительно, особенно в том, что касается использования показателя RCV.

Дискуссии о методах оценки качества лабораторных измерений, и в частности о плюсах и минусах теории общей ошибки и связанных с ней подсчетах допустимой общей ошибки (ТЕ) в сравнении с MU, ведутся давно, на эту тему уже опубликовано большое количество статей, но вопрос все еще остается открытым [20], и мы не хотели бы далее его обсуждать. Тем не менее, отвечая на вопросы, «когда и как» следует передавать клиницистам информацию о MU, мы недавно описали три сценария добавления MU в отчеты. Эти сценарии применимы к различным типам информации, как правило, входящей в лабораторный отчет, и позволяют облегчить интерпретацию результатов по трем типам: а) РИ аналита, в) пороговые значения для принятия решения, с) RCV [21].

a. В случаях когда результат теста сравнивается с РИ, существует три варианта добавления MU в отчет, как это показано на рис. 4.

b. В случае любой точки принятия решения (например, пороговое значение и/или критическое значение) подсчет MU должен не только включать воспроизводимость, но и учитывать смещение и неопределенность смещения. Это может быть применено, например, к таким показателям, как глюкоза, HbA_1C, тропонин [21].

c. Наконец, когда результаты теста используются напрямую для мониторинга заболевания и/или терапии, оценка MU не имеет большого клинического значения, наиболее исчерпывающей информацией здесь будет RCV.

Примечательно, что во всех перечисленных сценариях лабораторный отчет должен содержать информацию, учитывающую уровень достоверности, использованный при подсчете расширенной MU (например, 95% ДИ в случае использования фактора покрытия k=2).

Наравне с качеством анализа такое же несомненно важное значение имеет качество финального отчета, включающего РИ, клинические интерпретации и дополнительные сообщения. Содержащаяся в этих сообщениях дополнительная информация поможет клиницистам принять правильное клиническое решение. В отношении к качеству в лабораторной медицине не может быть «предела совершенству», дальнейшие попытки обусловлены необходимостью улучшить представление и мониторинг аналитических характеристик, основанных на иерархии уровней принятия решения [23], проведением контроля качества на должном уровне и исполнением процедуры обеспечения качества. Кроме желаемого аналитического результата, собранные за последние несколько лет доказательства подчеркивают необходимость не забывать об экстрааналитических фазах — от сомнений в оправданности заказа лабораторного исследования и до правильной интерпретации лабораторных результатов [24].

На текущий момент большинство клинических лабораторий предлагает меню из более чем 100 тестов, некоторые из них хорошо знакомы всем клиницистам, какие-то знакомы меньше и не всем клиницистам. Улучшение аналитических систем, объективные требования к качеству и более эффективные правила контроля качества позволили клиническим лабораториям обеспечивать выданные результаты с меньшей степенью MU благодаря уменьшению воспроизводимости и смещения. В результате за последнее время MU во многих лабораторных тестах уменьшилась, однако многие клиницисты не в курсе этих улучшений, и это может стать причиной недооценки и недостаточного использования лабораторной информации как при постановке диагноза, так и при ведении пациента.

Включение MU в лабораторные отчеты в дополнение к правильным единицам измерения, правильным РИ и/или пороговым значениям может позволить более объективно интерпретировать лабораторные данные, особенно для количественных результатов.

Тем не менее как для качественных, так и для количественных результатов при интерпретации лабораторной информации необходимо помнить о клиническом контексте и выдерживать консенсус, достигнутый на основании доказательств о том, что комментарии играют фундаментальную роль в улучшении интерпретации лабораторных данных, особенно это касается некоторых сложных диагностических областей [25]. Сверх этого включение RCV в данные, используемые для терапии/мониторинга, — парадигма «персонализированного» подхода в интерпретации лабораторных результатов, основанного на понимании важности BV. Как предложено во многих клинических руководствах, BV должна быть принята во внимание клиницистами даже в тех случаях, когда лабораторный результат сравнивается с РИ или пороговым значением, особенно когда результат находится недалеко от верхней/нижней границы РИ или порогового значения.

Таким образом, требования к качеству определяют «уровень качества, необходимый для упрощения принятия клинического решения» [17] и задают ограничения тесту для установления приемлемости его использования в рутинной практике [20]. К этому определению еще необходимо добавить, что требования к качеству «дают возможность объективно интерпретировать лабораторные тесты» и, следовательно, направляют внутренние усилия лаборатории на достижение качества и обеспечение безопасности пациентов в лабораторной медицине.

Сведения об авторах

Опубликована: Elsevier Inc. Все права защищены

Электронный адрес журнала: www.elsevier.com/locate/clinbiochem

Перевод О.С. Плехановой под ред. А.В. Мошкина

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Плебани М., Счиаковелли Л., Бернарди Д., Аита А., Антонелли Д., Падоан А. Какая информация о неопределенности измерения должна быть передана клиницистам и каким образом? Лабораторная служба. 2019;8(3):44-50. https://doi.org/10.17116/labs2019803144

Автор, ответственный за переписку: Плебани Марио — e-mail: mario.plebani@unipd.it