Сепсис и синдром системного воспалительного ответа сегодня продолжают оставаться важной проблемой современной медицины, являясь основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занимая 11-е место среди всех причин смертности населения [1].

Ежегодно в мире регистрируются от 20 до 30 млн больных с сепсисом, около 8 млн умирают ежегодно от этого заболевания. Развитие сепсиса диагностируют у 6,0—30,0% больных, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а септический шок развивается в 58% случаев. Число больных с сепсисом возрастает на 1,5—2,0% в год, продолжает увеличиваться и смертность, несмотря на все более раннюю диагностику этого тяжелого состояния [2, 3]. В России, по данным официальной статистической отчетности (2005—2008 гг.), за 4 года было зарегистрировано 16 840 случаев сепсиса, частота стационарной встречаемости заболевания — 0,14 случая на 1000 госпитализаций, летальность составила 4079 (24%) [4]. Для сравнения: по данным университетской клиники Утрехта (Нидерланды), частота сепсиса составляет 13,6 случая на 1000 госпитализированных пациентов [5].

В 2016 г. были опубликованы новые консенсусные дефиниции сепсиса и септического шока — Третий международный консенсус по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3), авторами которого являются эксперты Society Critical Care Medicine (SCCN) и European Society Intensive Care Medicine (ESICM) [6]. Дефиниции определяют сепсис как угрожающую жизни дисфункцию, причиной которой является дисрегуляторный ответ на инфекцию. К дефинициям 2016 г. врачам еще предстоит привыкать, не все клиницисты восприняли это определение как должное, однако оно, несомненно, прогрессивно и направлено на раннюю диагностику сепсиса. Новые дефиниции позволяют раньше выявлять пациентов с сепсисом и начинать лечение в кратчайшие сроки. Их концепция подразумевает установление диагноза «сепсис» при наличии подтвержденного очага инфекции и органной дисфункции, которую рекомендуется оценивать по шкале оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment — SOFA) [6]. Ранняя постановка диагноза и своевременное начало терапии являются определяющими факторами выздоровления пациента.

В ходе большого количества клинических испытаний и исследований в области септических состояний были выявлены их потенциальные биомаркеры. Всего было изучено более 170 биомаркеров с целью их использования для оценки диагностики и течения сепсиса, часть которых приведена в табл. 1.

До сих пор нет окончательного согласия при интерпретации их эффективности, поскольку концентрации многих маркерных молекул значительно повышаются не только при развитии септического процесса, но и при развитии любого острого воспалительного заболевания, после травмы или обширного хирургического вмешательства даже у больных, не имевших септических осложнений в более поздние сроки [7]. Сохраняется потребность в ранних индикаторах развития дисфункции органа или ухудшения реакции организма, что позволит выбрать наиболее подходящее терапевтическое вмешательство в максимально ранние сроки.

Цель настоящего исследования — оценить клиренс проадреномедуллина (proADM) и прокальцитонина (PCT) как маркеров прогноза краткосрочной летальности (28 сут) у пациентов, поступающих в ОРИТ многопрофильного стационара с признаками сепсиса или тяжелых инфекций.

Обследовали 119 пациентов в возрасте от 26 до 99 лет, которые поступили в ОРИТ с подозрением на сепсис или тяжелые инфекции. Распределение пациентов по полу, возрасту, диагнозу при поступлении в ОРИТ и исходу представлено в табл. 2.

Подозрение на сепсис считалось подтвержденным, если у пациентов наблюдались микробиологически или клинически доказанная инфекция и признаки полиорганной недостаточности (по шкале SOFA 2 балла и более при поступлении или увеличение на 2 балла и более). Для подтверждения наличия/отсутствия инфекции применяли классические микробиологические методы и ПЦР-диагностику. Наличие инфекции было доказано при соответствии клинической картины и диагноза при проводимой антибиотикотерапии.

Критериями исключения из исследования были беременность, возраст менее 18 лет, застойная сердечная недостаточность (класс по NYHA III и более), правожелудочковая недостаточность, хроническая почечная недостаточность III стадии и более по KDOQI и острая легочная эмболия. Пробы пациентов, по которым невозможно было установить/опровергнуть наличие сепсиса, у которых были выявлены дефекты взятия биоматериала, а также взятые у пациентов, у которых не было возможности собрать полностью входящие данные, для исследования не использовались. За конечную точку исследования была принята внутрибольничная смертность (до 28 сут).

Пациенты были разделены на две группы согласно исходам лечения: в 1-ю группу вошли 64 выживших, 2-ю группу составили 55 невыживших.

Помимо стандартного лабораторно-инструментального обследования, больным в динамике — при поступлении, на 1-е (24 ч) и 5-е (120 ч) сутки — измеряли уровни PCT и proADM. При проведении анализа образец цельной крови центрифугировали с целью отделения сыворотки/плазмы и использовали для определения всех маркеров одновременно. Измерение осуществляли с помощью технологии двойной метки TRACE для проведения прямых высокоспецифичных иммунофлюоресцентных измерений в гомогенной фазе (анализатор Kryptor Compact plus, «Brahms», Германия). В качестве рутинных лабораторных маркеров органной дисфункции были выбраны лактат, креатинин, сывороточный билирубин, количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, для определения концентрации которых использовались стандартные лабораторные технологии.

Клиренс биомаркеров рассчитывали по формуле:

концентрация при поступлении — концентрация через 24 ч (120 ч): концентрация при поступлении · 100%.

Для биомаркеров и их клиренса были рассчитаны медианные значения, межквартильные диапазоны (Ме [25-й; 75-й]), и с использованием теста Манна—Уитни (Mann—Whitney) определена достоверность различий измеряемых показателей. Чувствительность и специфичность маркеров, а также значение cut off для стратификации пациентов по риску неблагоприятного исхода определяли по методу ROC-анализа.

Рутинные лабораторные тесты в диагностике сепсиса неспецифичны, однако предоставляют важную информацию о состоянии и функции систем организма, помогают выявить дисфункцию органов. Поэтому оценивалась концентрация не только признанных маркеров септического состояния (proADM и PCT), но и CRP, креатинина (CREA), лактата (Lac), общего билирубина (TBIL), LEU, NEU (абсолютного числа и в процентах — NEU%), тромбоцитов (PLT).

При сопоставлении медианных значений концентраций исследуемых биомаркеров в стратифицированных группах пациентов (выжившие/невыжившие) достоверные различия были выявлены только для PCT, proADM, CREA, Lac и CRP (в зависимости от продолжительности нахождения в ОРИТ). Медианные значения, межквартильные диапазоны маркеров при поступлении, через 24 и 120 ч и критерий Манна—Уитни представлены в табл. 3.

Обращает на себя внимание, что в 1-е сутки пребывания в ОРИТ не было достоверных различий в обеих группах пациентов для PCT, proADM, CREA и Lac в отличие таковых показателей при поступлении и через 5 сут. Для CRP значимые различия в концентрации были выявлены только на 5-е сутки, что может быть связано с особенностями индукции синтеза этого маркера в ответ на повреждение или инфекцию — CRP повышается через 72 ч [8].

Синтез proADM и PCT был опосредован через экспрессию генов семейства кальцитонина, которая происходит под действием провоспалительных цитокинов и липополисахаридов. В ответ на бактериальные эндотоксины уровень PCT быстро возрастает в течение 3—4 ч с достижением пика к 6—24 ч после инфицирования и остается высоким на протяжении 24—48 ч. Период полувыведения РСТ составляет около 24 ч [9]. Адреномедуллин (ADM) обладает коротким периодом полураспада (22 мин) в циркулирующей крови, быстро разрушается протеазами и формирует комплексы с циркулирующим фактором комплемента H. ProADM отщепляется от предшественника молекулы ADM, соотношение ProADM и ADM составляет 1:1. Как и для PCT, под действием эндотоксинов максимум концентрации ProADM достигается через 6 ч [10].

По данным литературы [11—14], клиренс биомаркеров сепсиса может быть более чувствительным показателем для прогноза исхода заболевания. Если вопросы использования клиренса PCT при различных патологиях обсуждаются в большом количестве работ (более 140, по данным PubMed), то информация по использованию клиренса ProADM весьма ограничена (8 публикаций в PubMed).

Для всех больных был рассчитан клиренс PCT и proADM через 24 и 120 ч и оценена достоверность различий в группах (табл. 4).

По данным настоящего исследования, клиренс PCT и proADM был достоверно выше в группе выживших пациентов. Графически различия по клиренсу proADM в обеих группах представлены на рис. 1.

Интересно отметить, что показатели по клиренсу PCT через 24 ч в разных исследованиях отличаются. Так, в работе M. Mat Nor и A. Md Ralib [15] с выборкой больных, сопоставимой с пациентами настоящего исследования, не было показано достоверных различий клиренса PCT для выживших и умерших больных — 24,7% [(–48,2); 45,0] и (–60,3)% [(–423,2); 54,6] соответственно (р=0,11). Достоверно различались только значения клиренса PCT через 48 ч от поступления — 45,8% [(–4,5); 70,2] и (–54,5)% [(–369,0); 53,7] соответственно (p=0,02). В этой же работе не было выявлено различий в зависимости концентрации PCT при поступлении от исхода — 5,8 [0,8; 20,6] и 18,5 [1,1; 77,2] нг/мл для выживших и невыживших пациентов с сепсисом соответственно (р=0,11), что согласуется с результатами настоящего исследования (см. табл. 3).

Для лабораторных показателей, у которых имелись достоверные различия в группах, методом ROC-анализа были определены пороги принятия решений (cut off) для прогноза исхода заболевания с максимальной чувствительностью и специфичностью (табл. 5).

Следует обратить внимание на низкую чувствительность большинства исследуемых показателей при выбранных значениях cut off для стратификации пациентов по исходам. Исключения составили proADM и CRP на 5-е сутки от поступления в ОРИТ, для которых, кроме того, была рассчитана максимальная площадь под характеристической кривой (AUC ROC). Сut off для оценки клиренса proADM через 120 ч отражает значительное увеличение концентрации proADM у пациентов с летальным исходом (почти в 5 раз), хотя полученные в настоящем исследовании значения cut off являются предварительными. Для использования пороговых значений биомаркеров в клинической практике требуются дополнительные масштабные исследования и как итог формирование консенсуса по алгоритмам принятия клинических решений с учетом концентраций биомаркеров.

Настоящее исследование показало важность расчета клиренса PCT и proADM, увеличивающее диагностическую ценность этих маркеров, и, несомненно, может быть полезно для определения риска неблагоприятного исхода пациентов ОРИТ. Клиренс PCT и proADM может являться ранним прогностическим маркером летальности для больных, находящихся в ОРИТ. Необходимо проведение крупного многоцентрового исследования с участием большого числа пациентов для полного изучения прогностической значимости расчета клиренса PCT и proADM.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Вершинина М.Г. — https://orcid.org/0000-0001-6051-5231

Стериополо Н.А. — https://orcid.org/0000-0003-3887-9869

Ибрагимова В.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2539-4600

Вершинина М.Г., Стериополо Н.А., Ибрагимова В.Ю. Прогностическое значение лабораторных маркеров сепсиса у пациентов в критическом состоянии. Лабораторная служба. 2019;8(4):-35. https://doi.org/10.17116/labs20198041

Автор, ответственный за переписку: Стериополо Ника Александровна — e-mail: stenika@yandex.ru