Во всех странах растет бремя заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО), что связывают со старением населения и распространением канцерогенов [1]. Международным агентством по изучению рака (МАИР) этанол включен в 1-ю группу канцерогенов (опасных для человека соединений) [2]. Молекулярные и биохимические механизмы, приводящие к развитию рака различных органов при употреблении алкоголя, до конца не изучены, но предполагают, что они различаются по органам-мишеням [3]. Так, наличие в генотипе пациента аллеля, кодирующего активную форму алкогольдегидрогеназы, приводит к быстрому метаболизму алкоголя и более выраженному накоплению ацетальдегида и в 3,56 раза повышает риск развития рака печени [3].
В России ЗНО занимают второе место среди причин смертности населения [4]. По расчетам экспертов ВОЗ, в 2016 г. от алкоголь-ассоциированного рака в стране умерло 28 702 человека, что составило 9,7% от всех онкологических смертей: 5,5% среди женщин и 10,1% среди мужчин [5].
При оценке роли алкоголя в формировании ЗНО фокусируются на лицах с алкогольными проблемами, сравнивая с данными среди трезвенников или употребляющих алкоголь в незначительных количествах и редко [6]. Лица, состоящие на диспансерном учете по поводу «психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя», имели относительный риск умереть от новообразований в трудоспособном возрасте в 5,6 раза выше, чем лица не злоупотребляющие акоголем [7].
В то же время показано, что до 90% людей, злоупотребляющих алкогольными напитками (АН), не входят в алкогольную статистику из-за отсутствия у них ряда клинических проявлений зависимости [8]. Данное наблюдение подтверждает целесообразность изучения взаимосвязей показателей, характеризующих алкогольную ситуацию, и онкологической заболеваемости на популяционном уровне, не ограничиваясь контингентом официально признанных лиц с алкогольной зависимостью.
Согласно эпидемиологической концепции компонентной причины, любой фактор риска для здоровья связан с определенной долей инцидентности того или иного состояния в популяции [9]. Для эффективной профилактики ЗНО и снижения ущерба от употребления АН важно выделить приоритетные индикаторы, отражающие медицинские потери на популяционном уровне [9]. При оценке ущерба здоровью, связанного с алкоголем в России, рекомендуют опираться исключительно на национальные данные, так как общая нагрузка может существенно отличаться от результатов исследований в других странах мира, в первую очередь из-за специфичной модели употребления — нерегулярно, в больших количествах за прием и в основном вне приема пищи [10]. Кроме того, в каждом регионе страны складывается своя совокупность приоритетных факторов риска рассматриваемых заболеваний, обусловленная существенными различиями климата, экологии, этническим и возрастным составом населения и другими характеристиками, с которыми связаны различия в статистике алкогольных показателей и заболеваемости ЗНО. Кластерный анализ 30 субъектов Российской Федерации с минимальными и максимальными показателями заболеваемости ЗНО определил Республику Марий Эл в группу «скорее с депрессивной, нежели благополучной ситуацией» [11].
Цель исследования — оценить динамику и взаимозависимости показателей, характеризующих алкогольную ситуацию и заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) населения на территории Республики Марий Эл в 2000—2018 гг.
Материал и методы
В ретроспективный анализ включены данные ежегодных статистических сборников России и Республики Марий Эл за 2000—2018 гг. [12—15].
Проведен анализ временных рядов алкогольных показателей (реализация объема алкогольной продукции, водки и ликеро-водочных изделий и на душу населения в пересчете на абсолютный спирт; впервые поставленные на учет случаи «синдрома алкогольной зависимости» (САЗ) с выделением хронического алкоголизма (ХА) и алкогольных психозов (АП), средней длительности их течения) и заболеваемости ЗНО населения. Оценку наркологической заболеваемости проводили по соотношению ХА и АП. Статистическую значимость изменений оценивали по коэффициенту детерминации (R2). Различия между показателями темпов прироста впервые диагностированных случаев ЗНО устанавливали по критерию Колмогорова—Смирнова. Силу и направление взаимосвязи между алкогольными показателями и заболеваемостью ЗНО населения оценивали по непараметрическому коэффициенту корреляции Спирмена. За критический уровень значимости принимали значения менее 0,05.
С учетом того, что латентный период потребления алкоголя для формирования ЗНО неизвестен, а химический канцерогенез является отдаленным (отсроченным во времени) токсическим эффектом, взаимосвязи устанавливали не только год в год, но и с лагом (разрывом во времени между воздействием и эффектом) в 1—13 лет с указанием 95% доверительного интервала (ДИ) коэффициента.
Временные ряды отбирали со статистически значимыми коэффициентами ранговой корреляции с учетом их взаимных корреляций для построения регрессионных моделей. Параметры регрессионной модели оценивали по величине коэффициента детерминации (при R2<0,6 модель не рассматривали), регрессионных коэффициентов переменных уравнения по F-критерию.
В связи с тем, что коэффициенты регрессии некорректно использовать для непосредственной оценки влияния факторов на результативный признак в случае различных единиц измерения переменных, для смысловой интерпретации результатов анализа рассчитывали средние коэффициенты эластичности (Exi). Данный коэффициент отражает изменения результативного признака Y (ЗНО) в процентах при изменении факторного Х (продажа алкоголя) на 1% при фиксированном уровне других факторов. Коэффициенты эластичности позволяют сравнивать отдельные факторы по силе их влияния на результат и ранжировать их. При Exi>1 зависимость определяют как эластичную: заболеваемость изменяется большими темпами, чем фактор, на нее влияющий; если 0<Exi<1 — зависимость неэластичная, темпы роста заболеваемости ниже динамики величины фактора. Для устранения влияния случайных факторов на исследуемые временные ряды использовали метод скользящей средней.
Применяли программное обеспечение Statistica 6 (StatSoft, США) и надстройку для Microsoft Excel AtteStat верс. 12.0.5 (И.П. Гайдышев, Россия).
Результаты
В рассматриваемый период частота новых случаев ЗНО (С00-97 по МКБ 10) среди населения Республики Марий Эл (R2=0,85), как и в целом по РФ (R2=0,97), статистически значимо выросла при большем темпе прироста во второй половине (46,6%), нежели в первой (20,4%) (рис. 1).
Рис. 1. Заболеваемость населения Российской Федерации и Республики Марий Эл злокачественными новообразованиями всех локализаций в 2000—2018 гг. (случаев на 100 тыс. населения).
Заболеваемость ЗНО среди горожан и сельчан существенно различалась (p=0,002). Наиболее высокие темпы прироста онкологической заболеваемости установлены в женской популяции (94,9%), особенно в селах республики (p=0,05).
В то же время показатели продаж алкоголя в республике характеризовались разнонаправленностью, изменения были слабыми и неустойчивыми: коэффициент детерминации варьировал от 0,1 до 0,28 (значения менее 0,6 свидетельствуют о снижении точности прогноза). Реализация через розничную сеть АН в пересчете на спирт, ежегодно варьируя, имела неустойчивую динамику роста — с 344,9 до 450 тыс. декалитров (R2=0,1), или с 4,7 до 6,6 л на душу населения (R2=0,22). Реализация водки и ликеро-водочных изделий имела тенденцию к снижению — с 245,9 до 198,0 тыс. декалитров (R2=0,28) общего объема с пиком 367,9 тыс. декалитров (2006 г.) и доли среди алкогольной продукции с 71,3% до 55,1% (p=0,06).
По результатам корреляционного анализа, статистически значимые связи в 2000—2018 гг. как год в год (r=0,53; ДИ: 0,09—0,8; p=0,01), так и при лаге 1—12 лет присутствовали между заболеваемостью ЗНО всех локализаций и продажей АН в спиртовом эквиваленте на душу населения. При условии запаздывания эффекта на 1 год сила связи и статистическая значимость возрастали: r=0,64 (95% ДИ: 0,23— 0,86; p=0,003). Дальнейшее смещение по времени сопровождалось ростом коэффициента корреляции с 0,68 до 0,98 с пиковым значением при лаге 7 лет и ростом степени значимости до p<0,001. При 9—12-летних лагах сила и значимость корреляций постепенно снижались.
Взаимозависимости ЗНО всех локализаций всего населения республики и всего объема продаж АН стали статистически значимыми при лаге 1 год (r=0,46; 95% ДИ: 0,02—0,77; p=0,03), водки и ликероводочных изделий — 6 лет (r=0,63; 95% ДИ: 0,04—0,89; p=0,02), а наивысшие значения наблюдались через 7 лет (r=0,92; 95% ДИ: 0,67—0,98; p<0,001) и 11 лет (r=0,96; 95% ДИ: 0,77—0,99; p<0,001) соответственно (рис. 2).
Рис. 2. Коррелограмма коэффициента Спирмена между злокачественными новообразованиями всех локализаций (случаев на 100 тыс. населения) и продажей алкогольных напитков на душу населения в Республике Марий Эл (литр/человека/год) — ряд 1, всего объема алкогольных напитков (декалитры) — ряд 2, водки и ликеро-водочных изделий (декалитры) — ряд 3 в пересчете на абсолютный спирт в 2000—2018 гг. при лаге 0—12 лет.
По данным регрессионного анализа определена статистически значимая роль АН для новых случаев ЗНО — выявлена эластичная зависимость между показателями при лаге 7—12 лет. Согласно расчетам, увеличение объемов продаж алкоголя на душу населения в пересчете на спирт в изучаемые годы на 1% повышало заболеваемость ЗНО на 1,02—1,08% (Exi=1,02—1,08; p=0,0042). Так, увеличение продаж АН на 1 л/человека/год повышало уровень заболеваемости на 43,42 случая на 100 тыс. населения.
Коэффициент Спирмена между подушевой реализацией АН и ЗНО в мужской популяции возрастал от r=0,5 (95% ДИ: 0,005—0,79; p=0,02) при анализе данных год в год до r=0,77 (95% ДИ: 0,11—0,97; p=0,04) при 13-летнем лаге, будучи статистически незначимым при смещении на 14 лет (рис. 3).
Рис. 3. Значения коэффициента корреляции Спирмена между злокачественными новообразованиями у мужчин и женщин (случаев на 100 тыс. населения) и продажами алкоголя на душу населения Республики Марий Эл (литр/человека/год) в 2000—2018 гг. с лагом 0, 1, 5, 10, 11, 12, 13, 14 лет.
Те же показатели непараметрического коэффициента корреляции для женского населения увеличивались от r=0,46 (95% ДИ: 0,007—0,76; p=0,03) до r=1,0 (при запаздывании эффекта от алкогольного показателя в отношении новых случаев онкологической заболеваемости на 12—14 лет), достигая максимальных значений по тесноте связи и ее значимости.
Установлены различия по полу в сроках появления и длительности статистически значимых корреляций между ЗНО и реализацией объемов водки и ликеро-водочных изделий: среди мужского населения они запаздывали на 9 лет, сохраняясь 3 года. В женской популяции связи стали статистически значимыми на год раньше и сохранялись дольше (см. таблицу). Хотя различия между полами были не столь наглядными, как в отношении зависимости ЗНО от подушевых продаж всей алкогольной продукции, но имели высокую статистическую значимость.
Таблица. Корреляция между объемом реализации водки и ликеро-водочных изделий и заболеваемостью злокачественными новообразованиями мужчин и женщин Республики Марий Эл (2000—2018 гг.)
| Период | Мужское население | Женское население |
| Лаг 0 | Незначима | Незначима |
| Лаг 1—7 | Незначима | Незначима |
| Лаг 8 | Незначима | r=0,55 (95% ДИ: 0,008—0,86; p=0,04) |
| Лаг 9 | r=0,62 (95% ДИ: 0,009— 0,90; p=0,03) | r=0,65 (95% ДИ: 0,03—0,91; p=0,02) |
| Лаг 10 | r=0,85 (95% ДИ: 0,43— 0,97; p=0,002) | r=0,92 (95% ДИ: 0,64—0,98; p=0,0003) |
| Лаг 11 | r=0,71 (95% ДИ: 0,02— 0,94; p=0,02) | r=0,88 (95% ДИ: 0,46—0,98; p=0,002) |
| Лаг 12 | r=0,96 (95% ДИ: 0,77— 0,99; p=0,0002) | r=0,89 (95% ДИ: 0,43—0,98; p=0,003) |
| Лаг 13 | Незначима | r=0,83 (95% ДИ: 0,05—0,98; p=0,02) |
| Лаг 14 | Незначима | r=0,9 (95% ДИ: 0,09—0,99; p=0,02) |
Примечание. r — коэффициент корреляции Спирмена; ДИ — доверительный интервал.
Впервые выявленные случаи АП, ХА и САЗ в республике в 2000-х годах имели тенденцию к снижению: R2=0,27; 0,15 и 0,13 соответственно. Взаимосвязи новых случаев ЗНО с АП, ХА на протяжении рассматриваемых лет, в том числе при различной длительности запаздывания, были статистически значимыми с отрицательным знаком, тогда как с алкогольной зависимостью — статистически значимыми с положительным знаком при лаге 8—13 лет.
Величина ХА/АП в среднем по России с 10—13 в 1980—1990-е гг. уменьшилась до 3 к 2000 г., отражая негативные процессы и возможные серьезные последствия для популяционного здоровья. В 2000-х годах данный показатель по региону варьировал от 1,5 (минимум) до 2,4 (максимум) при тенденции к снижению за весь период (R2=0,18). Вместе с тем средняя длительность течения АП и ХА (распространенность/впервые выявленные случаи) в эти годы значимо (R =0,68 и 0,76) выросла: до 2,26 и 26,2 года соответственно.
Зависимость между новыми случаями ЗНО и длительностью АП была статистически значимой год в год (r=0,76; p=0,002) и сохранялась при смещении данных до 5 лет (r=0,79; p=0,01). Заболеваемость ЗНО коррелировала со средней длительностью течения ХА как при анализе данных за весь рассматриваемый период (r=0,78; p=0,002), так и с запаздыванием относительно алкогольного показателя на 1—6 лет, достигая r=0,96; 95% ДИ: 0,77—0,99; p=0,0002.
Обсуждение
Злоупотребление алкоголем входит в десятку ведущих факторов снижения популяционного здоровья [5]. Имеются данные о прямой взаимосвязи кумулятивных последствий длительного употребления алкоголя и смертности от ЗНО с запаздывающим эффектом до 20 лет [16, 17]. Однако степень влияния алкоголя на онкологическую заболеваемость в целом остается неясной. Согласно данным проведенного нами исследования, показатели предложения алкоголя и медицинских последствий его употребления, характеризующие алкогольную ситуацию в регионе, тесно взаимосвязаны с частотой ЗНО среди населения, проявляясь в виде повышенной заболеваемости новообразованиями и через год, и через 14 лет.
Особого внимания заслуживает показанная на популяционном уровне большая, чем у мужчин, чувствительность к АН женщин. При одинаковом количестве потребления алкоголя его концентрация в крови женщин существенно выше, чем у мужчин, из-за меньшей массы их тела, меньшего содержания в организме воды и меньшей скорости трансформации алкоголя [18].
Одной из причин некоторой нелогичности результатов анализа взаимозависимостей между онкологической заболеваемостью и продажами всех АН, водки и ликеро-водочных изделий по объему и на душу населения могут быть недостатки официальной статистики. Так, известно, что формы отчетности предприятий розничной торговли в регионах в рассматриваемые годы менялись, отсутствовало единообразие в сборе материала [19], к тому же официальная статистика реализации АН не учитывает нелегальный алкоголь, доля которого в разные годы колебалась от 30 до 60% [20]. В исследуемый период времени опубликован ряд работ, которые показали высокую распространенность потребления и широкую доступность в России незарегистрированного суррогатного алкоголя [21—24].
В качестве индикатора алкогольной ситуации, который наиболее адекватно прогнозирует вероятность роста или снижения заболеваемости ЗНО на популяционном уровне, может выступать хорошо зарекомендовавший себя и в других областях, широко используемый показатель — подушевое потребление алкоголя в пересчете на абсолютный спирт. Характерными индикаторами остроты ситуации в отношении употребления населением алкоголя выступают изменения средней длительности АП и ХА.
Необходимо отметить, что степень доказательности выявленной нами связи между долгосрочным воздействием алкоголя и онкологической заболеваемостью можно отнести к «ограниченной» в связи с однофакторностью проведенного исследования (изучалось влияние одного фактора риска развития злокачественных новообразований — алкоголя без учета других причин), небольшим периодом наблюдения и полиэтиологичностью ЗНО. Рост заболеваемости ЗНО в последние годы, увеличивающий корреляцию, является интегральным показателем. Данное обстоятельство, с одной стороны, в силу ряда позитивных причин обусловлено снижением смертности и увеличением продолжительности жизни [25—27], приводящим к накоплению канцерогенной нагрузки и «дожитию до своего рака», с другой — увеличением доступности высокотехнологичной медицинской помощи для населения, способствующей раннему выявлению новообразований [28].
По оценкам экспертов, воздействие на факторы риска позволяет предотвратить не менее 40% случаев ЗНО [29]. Однако информированность населения о многих факторах риска, в том числе о роли алкоголя, остается низкой. Только 11% взрослого населения считает, что ограничение потребления алкоголя может предотвратить развитие ЗНО [30].
Заключение
Тенденции к улучшению отдельных показателей алкогольной ситуации в регионе при условии закрепления позитивных процессов могут способствовать снижению частоты новых случаев злокачественных новообразований у населения в ближайшие 10—13 лет.
Выявленные взаимосвязи следует учитывать при разработке кратко- и долгосрочных профилактических программ в каждой из рассмотренных областей. Регулирование потребления алкоголя населением снизит алкогольный риск для популяционного здоровья в целом, в том числе в отношении социально значимых злокачественных новообразований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Хамитова Р.Я.
Сбор и обработка материала — Лоскутов Д.В.
Статистический анализ данных — Хамитова Р.Я., Лоскутов Д.В.
Написание текста — Лоскутов Д.В.
Редактирование — Хамитова Р.Я.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.