Авторы:

Зерно истины

Развенчиваем мифы о целиакии

Целиакия (глютеновая энтеропатия) – хроническое заболевание, характеризующееся иммуноопосредованной реакцией на глютен с развитием воспалительного повреждения тонкой кишки у генетически предрасположенных лиц в результате неадекватного Т-клеточного иммунного ответа [1].

Целиакия (Ц.) – не просто непереносимость некоторых злаков, а серьезная (порой даже жизнеугрожающая) патология, которую очень важно вовремя заподозрить для назначения лечения и предупреждения развития осложнений. Однако Ц. – это еще и качество жизни пациента, которое может быть снижено как из-за симптомов заболевания, так и из-за сложности соблюдения рекомендованной для лечения безглютеновой диеты (БГД). В связи с этим очень важно, с одной стороны, минимизировать случаи нераспознанной болезни, а с другой – избежать гипердиагностики. И в том и в другом случае врачу могут помешать мифы, неверные и устаревшие представления о Ц.

Миф 1. Вторичная целиакия

Авторы далеки от академизма, однако считают, что статью о мифах в отношении Ц. следует начать именно с определения этого заболевания. Ведь первый миф начинается именно здесь: порой приходится встречать в выписках пациентов диагнозы «синдром целиакии», «вторичная целиакия». Ц. – всегда первичное заболевание, и для ее реализации помимо наследственных факторов необходим контакт генетически предрасположенных лиц с глютеном. Без попадания глютена в тонкую кишку человека, пусть даже тот имеет все генетические и иммунологические предпосылки, Ц. не разовьется.

Миф 2. Целиакия – редкая болезнь

Действительно, несколько десятилетий назад считалось именно так, однако в последние годы отмечается рост распространенности и заболеваемости Ц. по всему миру. По данным крупного исследования, серологические маркеры Ц. были выявлены у 1,4% лиц, а гистологические признаки болезни отмечались у 0,7% обследованных [2]. Распространенность Ц. в популяции Соединенных Штатов Америки и Азии оценивается в 0,5%, в то время как в Европе и Океании эти значения еще выше – 0,8%. Выходит, не такая и редкая эта болезнь. Увы, нам точно не известна распространенность Ц. в России, поскольку масштабные эпидемиологические исследования не проводились. В отечественных публикациях предполагаемая частота заболевания составляет 1:100–1:250, что соответствует среднемировым значениям. Из неопубликованных данных заслуживают внимания результаты, представленные на гастроэнтерологическом конгрессе в Санкт-Петербурге в далеком 2012 году: из направленных в лабораторию диагностики аутоиммунных заболеваний Первого медицинского университета 1019 образцов крови в 4,4% случаев был найден хотя бы один вид специфичных для Ц. антител.

И это только диагностированные случаи, в которых тестирование болезни проводилось целенаправленно. А ведь существует большое количество лиц, которые уже имеют Ц., но не знают о своем заболевании: не обращаются к врачу с жалобами или не имеют симптомов. В гастроэнтерологии имеется понятие «айсберг целиакии», введенное в обиход еще в 1992 году Ричардом Логаном. Согласно его гипотезе, Ц. можно сравнить с айсбергом, видимая часть которого включает диагностированные случаи болезни, а невидимая – симптомное (но не диагностированное по каким-то причинам) заболевание, малосимптомные и латентные варианты. Считается, что соотношение случаев над и под ватерлинией варьирует от 1:5 до 1:13.

Миф 3. Целиакия – болезнь детей

Этот миф – одна из причин пропущенных случаев Ц. у взрослых лиц, которые имеют все клинические признаки заболевания, однако ни разу не были направлены гастроэнтерологом для выполнения специализированных тестов. Потому что «это болезнь детей». Однако исследования демонстрируют нам абсолютно иные факты. Согласно данным различных авторов, диагноз «целиакия» устанавливается у 2/3 пациентов старше 20 лет [3], а лица старше 60 лет впервые узнают о выявленной у них глютеновой энтеропатии в 18–28% случаев [4, 5]. Немалая частота случаев поздней диагностики обусловлена в том числе распространенностью малосимптомных клинических форм Ц. и доминированием внекишечных проявлений (остеопороз, бесплодие, анемия).

Миф 4. Наследственная предрасположенность = целиакия

Генетический фактор является важнейшим для возникновения Ц. условием: болезнь разовьется только у лиц, имеющих наследственную предрасположенность. Знание этого факта, однако, приводит к рождению еще одного мифа. Многие пациенты с Ц. боятся заводить детей, опасаясь за здоровье будущего ребенка. «Не хочу, чтобы он(а) страдал(а) так же, как я» – можно услышать в кабинете гастроэнтеролога. Однако не все так сумрачно вблизи, если обратиться к научным данным.

Действительно, известно, что риск возникновения Ц. повышается у родственников первой степени родства. Именно поэтому на сегодняшний день данная категория лиц рассматривается как группа риска по развитию болезни и требует тестирования даже в отсутствии симптоматики [6]. Однако повышенный риск вовсе не означает 100% развитие заболевания: распространенность Ц. у лиц первой степени родства составляет 1:10. Вероятность возникновения болезни у дочери, мать которой страдает Ц., определяется как 1:8, а если родился сын, то шансы снижаются до 1:13 [7]. Еще несколько интересных цифр: риск развития Ц. у сестер и братьев пробанда составляет 1:8 и 1:16 соответственно, но значительно ниже у матери (1:32) и отца (1:33).

Миф 5. При целиакии обязательно должна быть диарея

Классическая картина Ц., о которой можно прочитать в любом учебнике по гастроэнтерологии, включает диарею и потерю массы тела. Раньше такую клиническую форму называли «типичной» в противовес «атипичной» Ц., для которой были характерны минимальные желудочно-кишечные жалобы (или их отсутствие) с доминированием внекишечных проявлений (железодефицит, остеопороз и т. д.). Однако еще в 2016 году эксперты Всероссийского консенсуса по диагностике и лечению целиакии предложили отказаться от этих терминов и заменить их на симптомные, или манифестные (с гастроэнтерологическими симптомами и внекишечными проявлениями), и бессимптомные формы заболевания соответственно [8]. Основание было довольно-таки весомым: классическая картина Ц. встречалась значительно реже, чем атипичная.

А может ли при целиакии быть запор? Популяционные исследования показали, что до 0,3% детей с диагнозом «функциональный запор» в конечном итоге имели Ц. [9], а у взрослых лиц с этим заболеванием запоры отмечались в 16% случаев [10]. К неявным проявлениям глютеновой энтеропатии относятся также вздутие живота, алопеция, афтозный стоматит, остеопороз, бесплодие, привычное невынашивание беременности, спонтанные аборты и мертворождения, задержка роста и развития (включая половое развитие) у детей и подростков [8].

Миф 6. Антитела к глиадину могут использоваться для диагностики целиакии

Все верно. Могут использоваться, но не должны. Уже более 10 лет все современные рекомендации по диагностике Ц. предлагают врачам отказаться от использования антител к глиадину (как IgA, так и IgG) ввиду их низкой чувствительности и специфичности [11]. То есть использование этих антител может привести как к гипердиагностике Ц. (повышенный титр встречается даже у здоровых лиц), так и к ложноотрицательным результатам.

Какие антитела следует оценивать при подозрении на Ц.? В качестве скрининга используют антитела к тканевой трансглутаминазе IgA (АТТ IgA), которые обладают высокой чувствительностью (90,7% у взрослых и 97,7% у детей) [12]. Высокая чувствительность означает, что большинство случаев болезни будет распознано. На этапе скрининга также предлагается оценить общий уровень иммуноглобулина А (IgA) в крови, который может быть снижен у 2–3% лиц с Ц. В этой ситуации все диагностические тесты, основанные на определении IgA (включая АТТ IgA), будут заведомо ложноотрицательными [6]. Что делать? Определять другие антитела: к тканевой трансглутаминазе IgG и антитела к дезаминированным пептидам глиадина IgG [8]. Недавние американские рекомендации отмечают, что, поскольку у детей до 2 лет чувствительность АТТ IgA ниже, чем у взрослых, в скрининговое тестирование целесообразно сразу добавить антитела к дезаминированным пептидам глиадина IgG [6].

Иногда титр АТТ IgA повышается незначительно, и врачу сложно оценить, является ли это признаком Ц. или следствием не самой высокой специфичности анализа (87 и 70% у взрослых и детей соответственно) [12]. В этой ситуации предлагается дополнительно использовать определение антител к эндомизию IgA, которые обладают очень высокой специфичностью в отношении целиакии, хотя довольно дороги и сложны в определении.

Миф 7. Генетическое исследование может использоваться для диагностики целиакии

Наверное, самая распространенная ошибка в диагностике Ц. – использовать генетическое тестирование с определением типичных для целиакии гаплотипов DQ2/DQ8, чтобы поставить диагноз. Согласно современным данным, до 30–40% жителей планеты имеют «положительную генетику», характерную для Ц., в то время как распространенность заболевания в мировой популяции значительно ниже. Именно поэтому генетическое исследование с определением гаплотипов DQ2/DQ8 всеми актуальными консенсусами рекомендуется только для исключения Ц. [11]. Данные рекомендации основаны на результатах исследований, согласно которым у 99,5–99,6% лиц с Ц. генетический тест будет положительным [13]. Соответственно, при отрицательном тесте вероятность заболевания крайне мала.

Когда и кому можно рекомендовать проведение генетического тестирования на Ц.?

1. В сложных случаях, когда серологические маркеры Ц. отрицательные или сомнительные, однако имеются гистологические признаки болезни.

2. При соблюдении пациентом БГД в случае сомнительного диагноза Ц. (отсутствие тестирования на начальном этапе или же противоречивые данные обследований).

3. В группах риска по Ц. у лиц без развившегося заболевания. Например, отрицательный генетический тест среди лиц первой степени родства позволяет исключить их из дальнейшего наблюдения.

Миф 8. Если эндоскопист не видит изменений слизистой двенадцатиперстной кишки, то выполнять биопсию нет необходимости

Эндоскопическое исследование, заключающееся в проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), является следующим этапом диагностики Ц. после того, как были выявлены специфические для этого заболевания антитела. ЭГДС проводят всем взрослым лицам, однако процедура может быть исключена из перечня обследований у детей с повышением АТТ IgA >10 верхних пределов нормы и положительными антителами к эндомизию IgA [8]. Исследование выполняют для того, чтобы взять биоптаты из тонкой кишки для окончательного подтверждения диагноза и установления гистологической стадии Ц.

Существуют эндоскопические признаки Ц., которые порой позволяют косвенно предположить диагноз (например, «лысая» двенадцатиперстная кишка (ДПК) при атрофии ворсинок с просвечивающимся рисунком подслизистых сосудов, мозаичность и нодулярность слизистой и наличие бороздок на ее поверхности). Однако эндоскопическая картина не является основанием как для подтверждения, так и для исключения диагноза, поскольку изменения могут быть как неспецифичны, так и отсутствовать вовсе. Даже если не брать в расчет то, что в различных медицинских учреждениях может значительно отличаться класс эндоскопического оборудования, и не всегда представляется возможным детально оценить рельеф слизистой, важно помнить, что изменения при Ц. зачастую носят очаговый, «мозаичный» характер. Именно поэтому во всех современных консенсусах акцентируется внимание на том, что биопсия при проведении ЭГДС должна быть обязательной и множественной как из постбульбарных отделов, так и из луковицы двенадцатиперстной кишки. Исследование, в котором анализировалось 132 352 гастроскопии, показало, что при заборе менее 4 биоптатов диагноз был выявлен у 0,7% лиц, среди тех, у кого брали 4 и более фрагмента слизистой ДПК, болезнь выявлялась в 1,8% случаев [14]. Более того, несмотря на то что для Ц. более характерно поражение постбульбарных отделов, в 9–13% случаев гистологические признаки болезни выявляются только в луковице [15]. И конечно, отсутствие эндоскопических изменений – не повод для невыполнения множественной биопсии [16].

Обязательным требованием является достаточный размер биоптатов, что не только дает больше материала для анализа морфологу, но и позволяет правильно ориентировать фрагменты в парафиновом блоке, что имеет критически важное значение для постановки диагноза. Забор в биопсийные щипцы лишь одного фрагмента слизистой за раз значительно улучшает качество биоптатов [17].

Рис. 1. Локализация межэпителиальных лимфоцитов в эпителии ворсинок в норме и при целиакии

Миф 9. Заключение морфолога всегда абсолютно верно / ни о чем не говорит

Пусть в подзаголовке указаны крайности, на практике, к сожалению, биопсия не всегда дает клиницисту исчерпывающие ответы на поставленные вопросы. Связано это, на наш взгляд, с отсутствием стандартизации при описании биопсии. Несмотря на то что гистологическая классификация Ц. была предложена М. Маршем еще в 1992 году [18], а современная версия классификации Марша – Оберхубера не менялась с 1999 года [19], далеко не всегда врачи-морфологи уделяют должное внимание нюансам, на которых строится диагноз Ц.

Два других признака – это увеличение глубины крипт и атрофия ворсинок ДПК. Если в норме соотношение высота ворсинок / глубина крипт составляет для постбульбарного отдела ДПК 5:1–3:1, а для луковицы до 2:1 (именно по этой причине важно, чтобы при выполнении биопсии фрагменты слизистой различных отделов помещались в разные флаконы с обязательной маркировкой), то при глютеновой энтеропатии постепенно происходит удлинение крипт и укорочение ворсинок, от степени выраженности изменений и зависит стадия в классификации Марша – Оберхубера (рис. 2).

Рис. 2. Стадии целиакии по классификации Марша – Оберхубера (морфологические изменения слизистой тонкой кишки)

Но и другие изменения играют важную роль в постановке диагноза Ц.: клеточный состав собственной пластинки (например, отсутствие плазмоцитов указывает на диагноз общего вариабельного иммунодефицита, а большое количество нейтрофилов и эозинофилов подсказывает, что изменения могут быть вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, либо они ассоциированы с болезнью Крона), утолщение субэпителиального слоя коллагена (может быть как осложнением целиакии – коллагеновой спру, так и результатом приема сартанов). Следует обращать внимание также на то, что находится не в самой слизистой, а у ее поверхности, так как межэпителиальный лимфоцитоз может быть связан с лямблиозом либо криптоспоридиозом. Значение имеет также ориентация биоптатов в микропрепарате: тангенциальный срез не позволит в полной мере оценить архитектуру слизистой и делает постановку диагноза Ц. невозможной (рис. 3).

Рис. 3. Деформация биопсийного материала при тангенциальном срезе

Итак, ниже перечислены параметры, которые обязательно должны быть отображены в гистологическом заключении, когда речь идет либо о Ц., либо о подозрении на нее [16, с изменениями и дополнениями авторов настоящей статьи]:

1. Количество биоптатов (включая луковицу ДПК), их ориентация.

2. Характеристика архитектуры ворсинок и крипт: сохранна / гиперплазия крипт / атрофия крипт (парциальная, субтотальная, тотальная). Соотношение длина ворсинок / глубина крипт.

3. Субэпителиальный слой коллагена (не утолщен / утолщен).

4. Комментарий по клеточному составу собственной пластинки (плазмоциты/лимфоциты/эозинофилы/нейтрофилы). Криптиты, крипт-абсцессы (если есть).

5. Количество МЭЛ на 100 поверхностных эпителиоцитов.

6. Заключение, с указанием стадии по классификации Марша – Оберхубера.

7. Указание на наличие/отсутствие простейших (криптоспоридий, лямблий) у люминальной поверхности биоптата.

Тщательная оценка всех вышеперечисленных критериев позволит с уверенностью выставить гистологический диагноз Ц. либо на основании биопсии провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, сопровождающимися межэпителиальным лимфоцитозом и/или атрофией ворсинок.

Миф 10. Для постановки гистологического диагноза целиакии необходимо проведение иммуногистохимического исследования

Норма количества МЭЛ в слизистой ДПК была определена для стандартной окраски гематоксилином-эозином. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с целью подсчета CD3-позитивных МЭЛ может применяться лишь как вспомогательный способ в сомнительных случаях [16]. Введение метода в рутинную практику приводит к необоснованному повышению как стоимости, так и сроков проведения исследования.

Миф 11. Любого пациента с клиническим подозрением на целиакию можно сразу направлять на серологическое тестирование и эгдс с биопсией для последующего гистологического исследования

Увы, не любого, а только тех лиц, рацион которых на момент проведения диагностических мероприятий содержит глютен. Помним о том, что соблюдение БГД ради «здорового образа жизни», «профилактики целиакии у детей» и по иным научно необоснованным причинам в последние годы вошло в моду. Так, в опросе, который проводили в 2015 году в США и в котором приняло участие более чем 1500 взрослых, придерживающихся БГД, 35% респондентов указали вариант «без причины» как объяснение своего выбора, и это был самый частый ответ [20]. На фоне БГД приходят в норму специфические антитела в крови и восстанавливается слизистая оболочка ДПК. В связи с вышеизложенным важно не назначать БГД до уточнения диагноза и проведения всех необходимых тестов, а также каждому пациенту задавать уточняющий вопрос об особенностях его рациона. При необходимости следует обсудить возможность проведения провокации глютеном для получения более достоверных результатов исследований.

Миф 12. Диагноз «целиакия» может быть подтвержден или исключен путем пробного назначения БГД

Это не так. Любая попытка пациента или врача ориентироваться на результаты БГД в диагностике Ц. заведомо обречена на недостоверность результатов. В случае реальной Ц. эффект от диеты без глютена может быть отсрочен на несколько недель и даже месяцев, а у части лиц отсутствие заживления тонкой кишки и сохранение атрофии наблюдается даже спустя 2 года строгого соблюдения БГД [21]. То есть Ц. может быть, а ответ на исключение глютена отсутствует, следовательно, умозаключение «это не целиакия» будет ошибочным.

С другой стороны, пациенты могут отмечать резкое усиление симптомов (диарея, боль в животе, вздутие и т. д.) в те дни, когда они употребляют в пищу продукты с глютеном, что вызывает подозрение в отношение Ц. Данный подход также чреват ошибками, и вот почему. Желудочно-кишечные жалобы появляются у лиц с реальной Ц. только тогда, когда развивается атрофия тонкой кишки. Если атрофия возникла, то симптоматика будет зависеть не от отсутствия/наличия глютена в конкретном продукте, а от того, насколько выражено нарушение всасывающей способности тонкой кишки. Если пациент отмечает четкую реакцию на продукты, содержащие глютен, а другая пища симптомов не вызывает, следует подумать о другом диагнозе (нецелиакийная гиперчувствительность к глютену, реакция на фруктаны и т. д.).

P. S.

Целиакия – нередкое заболевание с широким перечнем возможных кишечных и внекишечных проявлений. Знания врача о современных алгоритмах диагностики позволят как выявить максимальное количество случаев этой болезни, так и избежать ложных диагнозов.