Автор:

Сияющая боль

Лучевой эзофагит

Лучевая терапия (радиотерапия) – один из наиболее эффективных методов лечения различных онкологических заболеваний, таких как рак легкого, пищевода, лор-органов, молочной железы, предстательной железы, прямой кишки. Однако при проведении радиотерапии ионизирующему облучению часто подвергается не только зона опухоли, но и органы, расположенные рядом с опухолевым очагом. Это и определяет возможность развития многих нежелательных явлений, связанных с лучевым лечением. Одним из наиболее тяжелых осложнений радиотерапии при облучении грудной клетки является развитие лучевого эзофагита. Распространенность лучевого эзофагита сильно варьирует и зависит от многих факторов, прежде всего от методики радиотерапии, лучевой нагрузки, получаемой во время лечения, а также от сопутствующей химиотерапии. По данным метаанализа Fairchild с соавт. [1], у пациентов с раком легкого на фоне радиотерапии с использованием высокодозного облучения симптомы дисфагии, ассоциированные с лучевым эзофагитом, развиваются в 20,5% случаев. Однако, по мнению многих специалистов, истинная распространенность лучевого эзофагита существенным образом недооценена. Тем не менее, как признают ведущие онкологи, лучевой эзофагит является самым частым осложнением лучевого лечения опухолей грудной клетки, которое не только значительно ухудшает качество жизни, но и приводит к частому прерыванию радиотерапии, определяя достоверное снижение эффективности лечения онкологического заболевания [2, 3].

Механизм развития

Лучевой эзофагит является мукозитом, то есть воспалительным или язвенным поражением слизистой оболочки пищевода, развивающимся вследствие проведенной лучевой терапии при лечении онкологических заболеваний [4]. Патогенетическая модель развития любых мукозитов включает в себя несколько стадий (рис. 1):

1. Стадия инициации. После воздействия прямого повреждающего фактора (ионизирующего излучения) происходит изменение структуры ДНК, что приводит к быстрой гибели базальных эпителиоцитов. На данном этапе происходит образование свободных радикалов (СР), которые оказывают прямое цитотоксическое действие.

2. Ответ на первичное повреждение. На этой стадии происходит дисрегуляция генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов, и генов, отвечающих за апоптоз. В результате происходит повышение факторов транскрипции, а именно фактора каппа-В (NF-kB), который, в свою очередь, является регулятором синтеза провоспалительных цитокинов – TNF, IL-6, IL-1b.

3. Изъязвление. Эта стадия имеет самые яркие клинические проявления. Язвы обширные, глубокие, обычно покрыты псевдомембраной из разрушенных клеток и фибрина. Наличие таких псевдомембран является благоприятной средой для присоединения вторичных инфекций.

4. Заживление. Эта стадия наименее изучена. Есть сведения о том, что циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), синтезируемая фибробластами и эндотелием сосудов, способствует восстановлению подслизистого слоя за счет стимуляции ангиогенеза. Как правило, заживление язв происходит через 2–3 недели после окончания лучевой терапии.

Рис. 1. Патогенез развития лучевого эзофагита (адаптировано из [5])

Факторы риска

Факторы риска развития лучевого эзофагита могут быть связаны с особенностями пациента, онкологического заболевания, а также с характеристиками проводимого лучевого лечения. Факторы риска, относящиеся к пациенту: белая раса, возраст старше 70 лет, женский пол, низкий индекс массы тела, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Также более поздние стадии опухолевого процесса являются фактором риска развития лучевого эзофагита, поскольку при радиотерапии применяют более обширное облучение поверхности пищевода. Однако, безусловно, главную роль играют характеристики лучевой терапии: объем облучаемой ткани, суммарная очаговая доза, разовая очаговая доза, метод радиотерапии, сопутствующая системная терапия.

Как показывает метаанализ 19 рандомизированных контролируемых исследований, добавление химиотерапии к лучевому лечению увеличивает риск развития лучевого эзофагита в 5 раз [6]. Проведение лучевой терапии с суммарной очаговой дозой более 35 Гр определяет достоверно более высокий риск развития клинически значимого лучевого эзофагита [7], однако площадь облучения также имеет большое значение. При облучении менее 0,07% площади поверхности пищевода дозой в 60 Гр риск развития эзофагита, требующего зондового питания, составляет менее 5%. Однако если площадь воздействия этой же дозой облучения увеличивается до 17% и более, то риск развития тяжелого эзофагита вырастает до 22%. Поздние осложнения, такие как стриктуры пищевода, могут сформироваться в течение 5 лет после терапии в 5% случаях при облучении 1/3 пищевода дозой 60 Гр, или 2/3 пищевода дозой 58 Гр, или всего пищевода дозой 55 Гр. Однако появление стриктур возможно в половине случаев даже при облучении только 1/3 пищевода, если дозу увеличить до 72 Гр [8].

Симптомы заболевания

Проявления лучевого эзофагита делятся на ранние (в течение 3 месяцев от начала лечения) и поздние (после 3 месяцев от начала лечения). Обычно острый лучевой эзофагит развивается через 2–3 недели после начала радиотерапии и продолжается до 4 недель после завершения лечения [9]. В отличие от острого эзофагита поздние проявления возникают в среднем через 6 месяцев и, как правило, требуют хирургической коррекции [10].

Симптомами острого лучевого эзофагита являются дисфагия, анорексия, тошнота, одинофагия (болезненность при проглатывании), боль и ощущение дискомфорта за грудиной [11]. В тяжелых случаях эти симптомы могут характеризовать жизнеугрожающие осложнения, а также приводить к дегидратации, мальнутриции, аспирации и снижению массы тела [12], что требует госпитализации и иногда хирургического вмешательства (см. табл. 1) [2]. Поздние проявления поражения пищевода при лучевом лечении связаны с формированием рубцовых изменений стенок пищевода, изменением моторики, связанным с воздействием на Ауэрбахово сплетение [9, 11], а также с появлением хронических изъязвлений, которые долго не эпителизируются (см. табл. 2) [13].

Таблица 1. Общие терминологические критерии для стадирования нежелательных явлений при остром лучевом эзофагите (адаптировано из [14])

Таблица 2. Стадирование поздних осложнений лучевого эзофагита (адаптировано из [15])

Инструментальная диагностика

Диагностика лучевого эзофагита основана на клинической картине и данных дополнительных методов исследования: рентгенография с контрастированием пищевода, компьютерная томография, эндоскопия. При развитии выраженных симптомов в качестве первичной диагностики предпочтение отдается неинвазивным лучевым методикам диагностики для исключения серьезных поражений пищевода, а также для определения показаний и противопоказаний к проведению эндоскопического исследования. Тем не менее особое место в инструментальной диагностике поражений пищевода занимает эндоскопическое исследование, позволяющее провести дифференциальный диагноз между другими формами эзофагита и опухолью пищевода, а также выполнить биопсию для морфологического исследования патологических изменений. При эндоскопическом исследовании обнаруживаются эритема, отек, эрозии, язвы, кровоточивость слизистой оболочки (рис. 2), в тяжелых случаях – перфорации, фистулы и стриктуры. Для стадирования и классификации изменений пищевода при лучевом эзофагите используется шкала FARE (Fukui Acute Radiation Esophagitis grade) [16] (см. табл. 3).

Рис. 2. Эндоскопическое исследование пациента с лучевым эзофагитом

Пациент Б., 63 года, с диагнозом «периферический рак нижней доли правого легкого T3N2M0 3а стадия». В процессе химиолучевой терапии: пембролизумаб 200 мг в/в + цисплатин 139,5 мг в/в + пеметрексед 930 мг в/в; лучевая терапия: разовая очаговая доза 2 Гр, суммарная очаговая доза 60 Гр. Эндоскопическое исследование проведено по поводу боли за грудиной на 1-й день после начала лучевого лечения: в средней трети пищевода определяются яркая эритема, отек, поверхностные язвы, спонтанная кровоточивость (степень 3 по классификации FARE).

Таблица 3. Шкала FARE для стадирования лучевого эзофагита

В соответствии с классификационной системой FARE при степени 1–2 продолжение лучевого лечения возможно, при степени 3 дальнейшую радиотерапию необходимо проводить с осторожностью, при степени 4 облучение несет высокий риск серьезных осложнений, а при степени 5 оно полностью противопоказано.

Лечение лучевого эзофагита

Лечение лучевого эзофагита (см. табл. 4) направлено на улучшение качества жизни пациентов, снижение смертности от тяжелых осложнений лучевой терапии, восстановление нутритивного дисбаланса, а также на предотвращение прерывания радиотерапии онкологического заболевания.

Таблица 4. Схема лечения лучевого эзофагита

Диетические рекомендации при лучевом эзофагите предполагают максимальное термическое и механическое щажение. Объемы каждого приема пищи должны быть небольшими, а консистенция пищи – мягкой, полужидкой или жидкой. Важно следить за тем, чтобы рацион питания был сбалансирован по макро- и микронутриентам. Необходимо исключать раздражающие компоненты, такие как кофе, алкоголь, табак, острые, очень горячие или очень холодные продукты. При развитии дисфагии требуется дополнительная нутритивная поддержка. В случае затрудненного глотания жидкостей необходимо внутривенное введение растворов для коррекции водно-электролитного обмена. При снижении массы тела рекомендовано зондовое энтеральное и парентеральное питание [17].

Медикаментозная терапия направлена на обеспечение адекватной анальгезии, кислотосупрессии при гастроэзофагеальном рефлюксе, профилактики и лечения сопутствующей грибковой инфекции, а также стимуляции эпителизации эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки пищевода. При одинофагии или боли за грудиной возможно использование как местных анестетиков (лидокаин, анестезин), так и системных анальгетиков (опиоидные анальгетики). Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью необходимы ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе для контроля рефлюкса и предотвращения дополнительных рефлюкс-индуцированных повреждений слизистой оболочки пищевода. Применение антацидов при лучевом эзофагите также полезно для профилактики грибковой инфекции путем создания щелочной среды в просвете пищевода [18]. При развитии кандидоза пищевода, что часто бывает у пациентов с сопутствующей химиотерапией или лечением кортикостероидами, используют антимикотические препараты (нистатин, флуконазол и др.).

Однако одной из самых главных целей медикаментозного лечения является стимуляция регенерации эрозий и язв пищевода, возникших вследствие повреждающего действия ионизирующего излучения при радиотерапии. Спектр лекарственных препаратов, применяющихся при остром лучевом эзофагите, очень ограничен. Новым медицинским препаратом для лечения повреждений пищевода, индуцированных лучевым лечением, является эзофагопротектор Альфазокс, в состав которого входят гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат и полоксамер 407. Альфазокс обволакивает слизистую пищевода и фиксируется на ней за счет мукоадгезивных свойств полоксамера 407. Гиалуроновая кислота является гликозаминогликаном и играет важную роль во многих процессах, участвуя в передаче клеточных сигналов и восстановлении клеток, а также в образовании тканей, морфогенезе и структурной организации внеклеточного матрикса как такового [19]. В клиническом плане хорошо изучена роль гиалуроновой кислоты при язвенных поражениях слизистой рта, где ее барьерный эффект приводит к снижению выраженности симптомов [20, 21]. Хондроитина сульфат защищает слизистую оболочку пищевода, покрывая участки эпителия, поврежденные кислотой, что приводит к снижению катаболической активности и подавлению протеолитических ферментов (например, металлопротеазы, коллагеназы или эластазы). Как показывает исследование Carrasco с соавт. [22], местное применение гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407 (компоненты препарата Альфазокс) позволило снизить выраженность симптомов лучевого эзофагита у 92,68% пациентов, что обеспечило большинству пациентов (95,12%) удовлетворительное завершение противоопухолевой терапии. Таким образом, эзофагопротектор Альфазокс является не только эффективным препаратом для лечения лучевого эзофагита, но в перспективе может применяться для профилактики развития заболевания у пациентов из групп риска с целью проведения онкологического лечения в полном объеме.

Хирургическое лечение применяется в случаях тяжелых осложнений лучевого эзофагита, таких как формирование фистулы и перфорации. При развитии симптоматической рубцовой стриктуры в отдаленный период после завершения лучевого лечения практикуется эндоскопическая дилатация методикой бужирования или с использованием баллона (баллонная дилатация). Однако для предотвращения развития поздних осложнений и при необходимости их инвазивной коррекции в период проведения лучевого лечения важна ранняя диагностика лучевого эзофагита и его адекватное медикаментозное лечение.