Участники экспертного совета

Принять к сведению. Резолюция совета экспертов «Недостаточность/дефицит витамина B₁₂ в клинической практике»

В конце 2022 года в Москве под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) состоялся экспертный совет, посвященный обсуждению актуальных вопросов недостаточности витамина В₁₂, распространенности проблемы в практике врачей разных специальностей, роли дефицита витамина В₁₂ в снижении качества жизни пациентов и разработке стратегии ведения данной категории больных для врачей первичного амбулаторного звена

Итоги обсуждения

Незаменимый водорастворимый витамин B₁₂ необходим для системы кроветворения, функционирования нервной системы, сохранения целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и регуляции многих ключевых и жизненно важных процессов. Содержание витамина B₁₂ в организме человека полностью зависит от употребления ряда продуктов животного происхождения, а метаболизм и процесс усвоения витамина является сложным и многокомпонентным процессом, зависящим от большого числа факторов.

Дефицит витамина B₁₂ встречается гораздо чаще, чем принято считать, и приводит к широкому спектру различных нарушений, при этом клиницисты недостаточно осведомлены о причинах его возникновения, неспецифических проявлениях, методах диагностики и эффективной терапии. Возникающие при дефиците витамина B₁₂ патологические процессы затрагивают практически все органы и системы, а характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны.

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ – серьезная медицинская проблема, актуальная не только в России, но и во всем мире.

Распространенность дефицита витамина B₁₂ среди населения составляет от 3 до 16%, а среди пожилых лиц достигает в особых группах следующих показателей: 56% – в возрасте 65–74 лет, до 93% – в возрасте 75 лет и старше. При этом истинную распространенность недостаточности витамина B₁₂ установить довольно трудно вследствие различной этиологии и различных определяемых показателей (показатели общего уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови, голотранскобаламина, гомоцистеина или метилмалоновой кислоты), а также используемых методов оценки (например, радиоанализа или хемилюминесценции). Кроме того, следует отметить неуклонный рост распространенности недостатка витамина B₁₂ в силу социальных (общее старение населения, снижение качества питания, популярность диет) и ятрогенных причин (рост применения лекарственных средств, таких как метформин, и препаратов, снижающих кислотность, в том числе ингибиторов протонной помпы).

К недостаточности и дефициту витамина B₁₂ приводит широкий спектр заболеваний и патологических состояний, а также прием целого ряда лекарственных средств.

Основные причины развития недостаточности и дефицита витамина B₁₂:

– нарушение метаболизма и/или всасывания витамина B₁₂ в ЖКТ (в желудке и тонкой кишке);

– длительный или пожизненный прием ингибиторов протонной помпы, метформина, фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов, содержащих метформин, антацидов, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, колхицина, аллопуринола, леводопы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиконвульсантов, антимикробных препаратов, гормональных контрацептивов и препаратов гормональной заместительной терапии, сульфасалазина, некоторых противоопухолевых, противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, средств, применяемых для заместительной терапии при заболеваниях почек, и других широко распространенных лекарственных средств;

– алиментарный фактор – вегетарианская и особенно строгая веганская диета, полное или частичное голодание, специальная диета, например при подагре, алкоголизм;

– пожилой возраст (как правило, сочетание нескольких причин), период беременности и лактации;

– использование ингаляций закиси азота с лечебной (ингаляционный наркоз) или рекреационной целью;

– заражение гельминтами (ленточные черви, печеночные сосальщики) и простейшими (лямблиоз, амебиаз).

Дополнительным фактором риска развития дефицита и недостаточности витамина B₁₂ выступают заболевания системы крови, сопровождающиеся неэффективным эритропоэзом, а также повышенной продукцией и/или деструкцией клеток крови: гемолитические анемии, гемоглобинопатии, сфинголипидозы и пр.

Таким образом, к группам риска дефицита витамина B₁₂ в первую очередь относятся пациенты с нарушенным всасыванием витамина (сниженная кислотность, пожилой возраст, прием целого ряда лекарственных средств, заболевания ЖКТ, в том числе синдром избыточного бактериального роста, дисбактериоз и бариатрические операции, связанные с редукцией различных отделов пищеварительного тракта) или с недостаточным его потреблением (заболевания обмена веществ, вегетарианское или веганское питание).

Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂ затруднена, поскольку его общий уровень в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина B₁₂ в организме, тогда как определение в рутинной практике голотранскобаламина не всегда возможно, а определение метилмалоновой кислоты практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

У цианокобаламина очень широкий диапазон референсных значений, отличающихся в разных лабораториях, причем большая часть этого показателя – неактивная форма кобаламина (до 80%). С одной стороны, диагностическим критерием дефицита витамина B₁₂ принято считать его уровень в сыворотке крови <200 пг/мл (<148 пмоль/л), однако существует слабая корреляция между таким показателем и характерными для дефицита витамина B₁₂ симптомами. С другой стороны, сопоставление клинических, нейровизуализационных и лабораторных данных демонстрирует вероятность возникновения дефицита витамина B₁₂ и при уровне кобаламина <450 пг/мл. У многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B₁₂ может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что обусловлено приемом поливитаминов или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B₁₂ в тканях и клетках-потребителях.

Лабораторная диагностика дефицита витамина B₁₂ имеет ряд ограничений и трудностей как в реализации (доступность, стоимость), так и в интерпретации, а наиболее важным фактором при анализе статуса витамина B₁₂ является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска (групп риска), которые необходимо оценивать даже при нормальном уровне витамина B₁₂.

Рекомендуется выделить 2 понятия/состояния по отношению к дефициту витамина B₁₂:

1) клинический дефицит, или недостаточность витамина B₁₂ (Е53.8.1, согласно МКБ-10) у пациентов с клиническими признаками дефицита кобаламина;

2) лабораторно подтвержденный дефицит витамина B₁₂.

Широкий спектр патологических состояний и заболеваний желудочно-кишечного тракта, как и прием лекарственных средств для их лечения, приводит к субклиническому и выраженному дефициту витамина B₁₂.

К развитию дефицита витамина B₁₂, помимо особенностей пищевого поведения (вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, алкоголизм), приводят заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит, гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки, панкреатодуоденальная резекция, болезнь Крона, дивертикулярная болезнь, целиакия, лимфома, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, гастринома), гельминтозы, заражение простейшими (амебиаз, лямблиоз), нарушение микрофлоры толстой кишки и синдром избыточного роста в тонкой кишке. Лица пожилого возраста находятся в группе повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂, поскольку, как правил, имеют несколько существенных факторов для его развития.

Лекарственные средства для снижения кислотности в желудке (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, антациды), часто принимаемые длительно, значимо снижают процесс всасывания витамина B₁₂, поскольку негативно влияют на высвобождение витамина B₁₂ из связи с пищевыми белками при поступлении с пищей. Поэтому риск развития недостаточности достигает 83%, а распространенность дефицита витамина B₁₂ – 29%.

Пациенты с сахарным диабетом, предиабетом и ожирением, принимающие метформин или комбинированные препараты, содержащие метформин, как и больные с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, находятся в зоне повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂.

Последние годы наблюдается все более широкое применение метформина и препаратов с фиксированными комбинациями, содержащих метформин, не только у пациентов с сахарным диабетом, но и у пациентов с предиабетом, ожирением, неалкогольной жировой болезнью печени и с синдромом поликистозных яичников, наряду с использованием редукционных диет. Прием метформина блокирует CUBAM-рецепторы и серьезно нарушает всасывание витамина B₁₂, кроме того, в тонком кишечнике существует конкурентное потребление витамина B₁₂ условно-патогенными микроорганизмами, которые избыточно размножаются в присутствии метформина. При этом распространенность дефицита витамина B₁₂ у данных пациентов может достигать 50%. Поскольку большинство пациентов с указанными заболеваниями постоянно принимают метформин, им рекомендованы регулярные курсы витамина B₁₂ не реже 1 раза в 6 месяцев.

Сложность раннего выявления дефицита витамина B₁₂ связана с его медленным формированием и отсутствием четких клинических признаков или с неспецифическими ранними клиническими проявлениями дефицита витамина B₁₂ и рядом ограничений в лабораторной диагностике.

Клинические проявления дефицита витамина B₁₂ неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения.

Недостаточность и дефицит витамина B₁₂ могут приводить к широкому спектру нарушений в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) и центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения; астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна). При наличии когнитивных нарушений обязательный этап диагностики пациента – исключение дефицита витамина B₁₂. Согласно рекомендациям британских гематологов, клиническая картина – наиболее важный фактор в оценке результатов тестов на статус кобаламина, поскольку «золотого стандарта» для определения дефицита витамина B₁₂ не существует. Длительно протекающая недостаточность витамина B₁₂ может приводить к необратимым последствиям, при этом классическая пернициозная анемия развивается не более чем в 13–15% случаев.

C учетом сложности и недостаточной информативности лабораторной диагностики применение цианокобаламина ex juvantibus у пациентов с нарушенным всасыванием с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным и позволяет предотвратить развитие значимых нарушений в организме.

Лица пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂, поскольку имеют несколько причин для его формирования, в связи с чем регулярный скрининг изменений гомеостаза у этой категории лиц будет диктовать необходимую коррекцию этого патологического состояния.

При инфекции COVID-19 наблюдается дефицит витамина B₁₂, причем кобаламин вошел в первую четверку веществ для потенциального применения при лечении COVID-19 на основании данных исследований, одобренных FDA.

При заболевании ковидом дефицит витамина B₁₂ вызывается целым рядом причин: нарушением всасывания витамина B₁₂ (на фоне дисфункции кишечника, размножения микробов, вызывающих дефицит кобаламина, приема антибактериальных средств, глюкокортикоидов и других препаратов), повышенным расходом витамина B₁₂, что необходимо для адекватного функционирования иммунной системы, и нередко снижением количества продуктов, содержащих кобаламин, в рационе больного с нарушением обоняния, вкуса и аппетита в целом.

Согласно рекомендациям РНМОТ, высокодозный пероральный витамин B₁₂ 1000 мкг патогенетически оправдан и показан на протяжении как минимум 3 месяцев в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом, что позволяет уменьшить выраженность когнитивных и астенических нарушений и поражения органов и систем, связанных с инфекцией COVID-19.

При наличии показаний витамин B₁₂ может безопасно применяться у больных с онкологической патологией.

Не продемонстрировано убедительной связи между уровнем витамина B₁₂ и риском развития злокачественных новообразований. При использовании некоторых противоопухолевых препаратов (пеметрексед) необходимо назначение витамина B₁₂ согласно инструкции по применению лекарственного средства. При бариатрических операциях вследствие онкологической патологии необходим ежедневный пожизненный прием витамина B₁₂.

Стандарт лечения B₁₂-дефицитных состояний – заместительная терапия витамином B₁₂, при этом в большинстве клинических случаев (за исключением тяжелой B₁₂-дефицитной анемии) существенным преимуществом обладает пероральный прием как наиболее удобный и безопасный, позволяющий избежать нежелательных постинъекционных осложнений.

Высокодозный пероральный цианокобаламин в дозировке 1000 мкг сопоставим по эффективности с инъекционными формами, но более безопасен, что существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии.

Витамин B₁₂ признан безопасным биологическим соединением, согласно заключению FDA, а его избыток выводится с мочой, поэтому не установлена верхняя граница потребления, как и верхний предел переносимости. Симптомы передозировки неизвестны.

Продолжительность терапии определяет врач. В случае, когда причину развития дефицита витамина B₁₂ устранить невозможно, рекомендован пожизненный прием данного препарата. Минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством в дозировке 1000 мкг составляет 8 недель. Повторные курсы лечения должны осуществляться не реже 1 раза в 6 месяцев.

По итогам обсуждения докладов участники экспертного совета пришли к единому мнению о необходимости внедрения в практику врачей четкого алгоритма действий по ведению пациентов с недостаточностью витамина B₁₂, также были разработаны клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике данного состояния (Е53.8.1, согласно МКБ-10).