Авторы:

Метформин и дефицит витамина B₁₂

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире, и частота выявления этой патологии неуклонно возрастает. Согласно прогнозам число пациентов с СД2 в ближайшие 15–20 лет в развитых странах увеличится на 15–20% [1]. В последнее время было разработано немало новых антидиабетических препаратов, однако метформин остается препаратом первой линии в ряду средств для нормализации уровня глюкозы согласно рекомендациям различных эндокринологических ассоциаций. Метформин не только нормализует уровень глюкозы, но и способствует снижению сердечно-сосудистых осложнений, которые являются основной причиной смерти у пациентов с СД2. Широкое применение метформина сделало его одним из наиболее часто назначаемых среди всех лекарственных препаратов, по некоторым оценкам, его принимают более 150 млн человек во всем мире. Поэтому пристальное внимание к побочным эффектам, связанным с его применением, вполне объяснимо. Одним из таких побочных эффектов, о котором нередко забывают врачи, является дефицит витамина B₁₂.

О явном дефиците витамина B₁₂ можно говорить при снижении его уровня в крови ниже 148 пмоль/л (200 пг/мл), а уровень от 148 до 221 пмоль/л (до 300 пг/мл) можно рассматривать как пограничный дефицит. При этом уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови не всегда коррелирует с его уровнем в тканях, поэтому для подтверждения истинного тканевого витаминодефицита рекомендуется наряду с определением концентрации или витамина B₁₂ в крови, или концентрации голотранскобаламина также измерять концентрацию одного из метаболических маркеров тканевого дефицита витамина B₁₂ – метилмалоновой кислоты или общего гомоцистеина (уровень которых при дефиците витамина B₁₂ повышается) [2]. В последние десятилетия появились данные об изменении порога, свидетельствующего о низком кобаламине у пожилых людей (до 350–405 нг/л), а некоторые авторы считают целесообразным рассматривать нижнюю границу нормы сывороточного кобаламина, равную 405 нг/л [3].

Метформин, как было отмечено выше, наряду с гипогликемическим действием снижает частоту развития осложнений СД и сердечно-сосудистую смертность на 30%, а также способствует снижению массы тела.

Метформин снижает уровень глюкозы за счет нескольких механизмов, не влияя на секрецию инсулина. Он увеличивает чувствительность тканей к инсулину, снижает выработку эндогенной глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и в меньшей степени за счет подавления гликогенолиза, а также стимулирует потребление глюкозы мышцами. Васкулопротективный эффект метформина связан с его влиянием на тканевую цАМФ-киназу и с подавлением образования внутриклеточных активных форм кислорода.

Традиционно среди побочных эффектов метформина вызывает опасение у врачей риск развития лактат-ацидоза. Действительно, данное состояние может быть опасным для жизни, однако реальная частота его развития у пациентов, принимающих метформин, невелика и составляет 9,9 случая на 100000 пациентов (для сравнения, среди лиц, не получающих метформин, частота развития лактат-ацидоза составляет 8,8 на 100000 пациентов) [4, 5].

Возможность же развития дефицита витамина B₁₂ у пациентов, получающих метформин, нередко забывается, да и клинические проявления этого состояния на начальных этапах не столь яркие и могут ускользнуть от внимания врача.

Одно из первых сообщений о дефиците витамина B₁₂, который, возможно, был связан с приемом метформина, было сделано в 1971 году Tomkin et al. [6]. После этого было опубликовано довольно большое количество работ на эту тему. Метаанализ 6 рандомизированных исследований продемонстрировал, что метформин вызывает дозозависимое снижение уровня витамина B₁₂ у пациентов с СД2 и синдромом поликистозных яичников (состояние, при котором, помимо диабета, наиболее часто назначают метформин). При приеме метформина в дозе менее 2000 мг/сут сывороточная концентрация витамина B₁₂ снижалась в среднем на 37,9 пмоль/л, а при дозе свыше 2000 мг/сут – на 78,6 пмоль/л [7]. В другом недавнем метаанализе 17 исследований (в основном кросс-секционных) было показано, что прием метформина повышает риск развития дефицита витамина B₁₂ в 2,95 раза (95% ДИ 2,18–4,00) [8].

В проспективном обсервационном исследовании Shivaprasad et al. [9] было показано влияние дозировки и длительности приема метформина на развитие дефицита витамина B₁₂. В исследование было включено 2887 пациентов с СД2, получавших и не получавших метформин. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания СД и индексу массы тела. В исследовании был использован индекс приема метформина, определяемый как произведение дозы метформина в мг и длительности приема в годах, разделенное на 1000. Уровень витамина B₁₂ исходно был сопоставим в обеих группах. Критерием явного дефицита витамина B₁₂ было снижение его концентрации в сыворотке крови ниже 200 пмоль/л. Пограничный дефицит определялся при концентрации в пределах от 200 до 300 пмоль/л.

По окончании срока наблюдения средний уровень витамина B₁₂ на фоне приема метформина составил 312,1±166,2 пмоль/л, а у пациентов, не принимавших метформин, 374,6±179,8 пмоль/л (p<0,001). Концентрация витамина B₁₂ ниже 200 пмоль/л и между 200 и 407 пмоль/л у получавших метформин пациентов была выявлена в 24,5 и 34,5% случаев соответственно, что было достоверно чаще, чем у пациентов, не принимавших препарат (17,3 и 22,6% соответственно, p<0,001).

Наблюдалась четкая зависимость между распространенностью дефицита витамина B₁₂ и индексом приема метформина (см. рис.) [9]. Витамин B₁₂, или цианокобаламин, – это водорастворимый витамин, содержащий в своей структуре молекулу кобальта. Он выступает в роли ко-фактора для различных ферментов, играющих важную роль в метаболизме аминокислот и жирных кислот, а также в синтезе ДНК. Помимо цианокобаламина, витаминной активностью обладают гидроксикобаламин, метилкобаламин и 5-дезоксиаденозинкобаламин. В качестве лекарственного препарата чаще всего используется цианокобаламин.

Рис. Доля пациентов с дефицитом витамина B₁₂ в зависимости от индекса приема метформина

Примечание. Дефицит витамина B₁₂ – уровень в сыворотке крови ниже 300 пмоль/л; индекс приема метформина = (доза метформина, мг х длительность приема, годы) / 1000.

Витамин B₁₂ всасывается с помощью определенных клеток сложным путем, в котором задействованы различные белки и рецепторы. Поступающий с пищей витамин B₁₂ в основном связан с белками. В желудке эти витаминно-белковые комплексы разрушаются под воздействием соляной кислоты и пепсина. Далее свободный витамин B₁₂ связывается с кобалофилином (R-связывающим протеином) – белком, содержащимся в слюне, который защищает его от агрессивной среды желудка. Комплекс «витамин B₁₂ – кобалофилин» разрушается в 12-перстной кишке под воздействием панкреатических ферментов, и свободный витамин B₁₂ связывается с так называемым внутренним фактором Касла – гликопротеином, вырабатывающимся париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Этот комплекс связывается с кубилиновыми рецепторами и всасывается клетками подвздошной кишки. Данный процесс требует участия ионов кальция, которые повышают сродство витаминно-гликопротеинового комплекса к рецепторам. В энтероцитах витаминно-гликопротеиновый комплекс подвергается деградации под воздействием лизосом, и свободный витамин B₁₂ попадает в кровоток. В плазме 20–30% витамина B₁₂ связываются с транскобаламином и в таком виде переносятся к органам и тканям [2].

В настоящее время механизм, с помощью которого метформин может влиять на всасывание витамина B₁₂, до конца не ясен. Предполагается, что метформин может выступать в качестве антагониста иона кальция в процессе связывания витаминно-гликопротеинового комплекса с рецепторами энтероцитов, снижая его аффинитет. Метформин увеличивает положительный заряд мембраны энтероцита, что ведет к отталкиванию от нее положительно заряженного иона кальция [2, 10].

Дефицит витамина B₁₂ приводит к целому ряду негативных последствий, одним из которых является нейропатия. Нейропатия – частое осложнение СД, дефицит витамина B₁₂ может значительно усугублять ее проявления.

При дефиците витамина B₁₂ могут поражаться не только периферические нервы, но и волокна автономной нервной системы, иннервирующие сердце, что приводит к повышению риска развития аритмий и смерти [9, 10].

Для подтверждения этой гипотезы Hansen et al. [11] провели рандомизированное исследование, в которое было включено 469 пациентов с СД, получавших инсулин, и длительностью СД в среднем около 10 лет. Для подтверждения дисфункции автономной нервной системы использовались функциональные тесты для выявления ортостатической гипотензии и тахикардии. После исходного тестирования пациентам рандомизированно назначался метформин или плацебо. После 18 месяцев наблюдения было выявлено, что у пациентов, получавших метформин, уровень витамина B₁₂ в плазме снижался, в то время как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалась тенденция к его повышению. На этом фоне степень снижения артериального давления при ортостатической пробе у пациентов, получавших метформин, была достоверно больше, что может свидетельствовать о поражении автономной иннервации сердца [12].

При дефиците витамина B₁₂ на фоне приема метформина может страдать и центральная нервная система (снижаются когнитивных функции, повышается риск развития депрессии) [2, 10].

Одним из частых проявлений дефицита витамина B₁₂ является нарушение кроветворения с развитием мегалобластной анемии, а также с поражением других ростков. Больших рандомизированных исследований, демонстрирующих связь развития анемии и приема метформина нет, но в ряде клинических наблюдений показано, что у пациентов с СД2, принимающих метформин, может развиваться тяжелая B₁₂-дефицитная анемия.

Как было отмечено выше, для диагностики дефицита витамина B₁₂ следует определять его концентрацию в сыворотке крови или концентрацию голотранскобаламина, а также показатели, характеризующие его тканевой дефицит (уровень метилмалоновой кислоты и гомоцистеина).

Диагностика дефицита витамина B₁₂ должна проводиться у пациентов, имеющих следующие клинические признаки гиповитаминоза: макроцитарную анемию, неврологические симптомы и/или периферическую нейропатию. Скрининг дефицита витамина B₁₂ следует периодически проводить у пациентов, принимающих метформин и имеющих диабетическую периферическую нейропатию или расстройства автономной нервной системы (ортостатическую гипотензию и/или тахикардию), у пациентов, принимающих метформин более 5 лет, пациентов старше 65 лет, у пациентов, принимающих метформин более 6 месяцев и имеющих индекс приема метформина выше 5, при сопутствующем приеме ингибиторов протонной помпы или блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, а также при наличии других факторов риска развития дефицита витамина B₁₂ (злоупотребление алкоголем, плохое питание или веганская диета, атрофический гастрит, бариатрические операции, гастрэктомия, инфекция H. pilori) [2].

При выявлении дефицита витамина B₁₂ показано назначение цианокобаламина внутримышечно. В первую неделю назначают по 1000 мкг препарата ежедневно, затем по 1 разу в неделю в течение 8 недель и далее по 1000 мкг каждые 3–4 недели. Терапия дефицита B₁₂ может назначаться перорально, с сопоставимой эффективностью парентерально пути введения. Согласно клиническим рекомендациям по недостатку витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг в сутки до улучшения или устранения симптомов на протяжении не менее 3–4 мес [13].

Подводя итог, следует отметить, что высокая распространенность СД и частое применение метформина требуют от врача внимания в связи с возможным развитием дефицита витамина B₁₂ и необходимостью принятия соответствующих мер по его своевременному выявлению и коррекции.