Авторы:

Основные трудности ранней диагностики инфекционных поражений нервной системы

Пациенты с энцефалитами и менингоэнцефалитами часто встречаются в клинической практике инфекционистов, неврологов, анестезиологов-реаниматологов и, как оказалось в последние годы, психиатров. Однако первый контакт медицинских работников с таким пациентом весьма вероятен в амбулаторно-поликлинических условиях, и тогда именно тактика врача-терапевта или врача общей практики является определяющей для организации адекватной помощи и благоприятного прогноза заболевания.

Даже для опытного специалиста зачастую бывает сложно быстро установить правильный диагноз и истинную этиологию энцефалита, учитывая огромный спектр инфекционных и неинфекционных причин данного состояния и не менее значительный спектр заболеваний, способных имитировать энцефалит. Поэтому в 2013 году международная группа экспертов по изучению энцефалитов предложила следующие диагностические критерии для энцефалита или энцефалопатии инфекционного или аутоиммунного генеза.

1. Большой критерий (обязательный для всех пациентов) – пациент должен иметь нарушение психического статуса, то есть качественные (дезориентация, необоснованная агрессия, частичная амнезия, быстро прогрессирующее снижение когнитивной функции и т. д.) и/или количественные (в сторону угнетения – заторможенность, сопор, кома или, наоборот, психомоторное возбуждение) нарушения сознания, длящиеся 24 часа и более и не объяснимые какими-либо иными причинами.

2. Малые критерии – минимум 2 для возможного и минимум 3 для вероятного или подтвержденного (в случае лабораторной верификации) диагноза энцефалита:

– лихорадка ≥38 °C в течение 72 часов до или после госпитализации;

– впервые возникшие генерализованные или фокальные судороги;

– впервые появившаяся очаговая неврологическая симптоматика;

– плеоцитоз цереброспинальной жидкости ≥5/мкл;

– патологические изменения паренхимы мозга при нейровизуализации;

– патологические отклонения на электроэнцефалограмме, сопоставимые с энцефалитом и не связанные с другими причинами.

Сразу обращает на себя внимание то, что диагностические критерии ОБЩИЕ как для энцефалита, так и для энцефалопатии, а также для энцефалита ЛЮБОГО генеза – как инфекционного, так и аутоиммунного. Уже даже начало определения подсказывает: при первом контакте с пациентом в реальных условиях сложно сразу отличить энцефалит от энцефалопатии и тем более практически невозможно точно говорить об истинном происхождении данных состояний без вспомогательных лабораторно-инструментальных исследований.

Энцефалит представляет собой диффузное воспаление вещества головного мозга и является патоморфологическим диагнозом, но на практике устанавливается клинически с опорой на параклинические методы исследования, прежде всего на результаты люмбальной пункции и нейровизуализации. Он может быть инфекционным (первичным, обусловленным непосредственно инвазией инфекционного агента, и вторичным – постинфекционным, поствакцинальным и т. д.), а также аутоиммунным (в том числе паранеопластическим – ассоциированным с различными новообразованиями).

В отличие от энцефалита, энцефалопатия представляет собой клинический синдром нарушения психического статуса пациента, в основе которого находятся разнообразные функциональные нарушения работы ЦНС. Иногда она неотличима от энцефалита, особенно при первой встрече с пациентом, однако при выявлении провоцирующего ее фактора и его быстром устранении, энцефалопатия разрешается в короткие сроки, что и позволяет дифференцировать данное состояние с энцефалитом. Этиология энцефалопатии крайне разнообразна: системные инфекции (септическая энцефалопатия), метаболические расстройства (гипонатриемия, гипотиреоз, печеночная энцефалопатия, уремическая энцефалопатия), гипоксия, васкулиты, некоторые нейротоксины и т. д.

Проблема установления этиологии энцефалита давно находится в поле зрения специалистов. Так, даже на сегодняшний день до 40–50% всех энцефалитов остаются неуточненной этиологии. Учитывая, что часть причин данного состояния нуждается в выборе диаметрально противоположных подходов к лечению пациента и неверно выбранная тактика может существенно усугубить его состояние и даже привести к развитию неблагоприятного исхода, крайне важно дифференцировать хотя бы категории инфекционных и неинфекционных энцефалитов.

Инфекционные энцефалиты

Наиболее частые этиологически значимые агенты спорадического инфекционного васкулита у иммунокомпетентных лиц – вирус простого герпеса 1-го типа и варицелла-зостер вирус, а также арбовирусы (в Республике Беларусь чаще всего вирус клещевого энцефалита, гораздо реже – вирус Западного Нила) и энтеровирусы (наибольшее значение имеют как возбудители стволового энцефалита у детей раннего возраста), из бактериальных возбудителей – Listeria monocytogenes и Mycobacterium tuberculosis. При этом крайне важно исключить у пациента приобретенную иммуносупрессию, в первую очередь ВИЧ-инфекцию в продвинутой стадии с риском оппортунистических инфекций, а также длительный прием иммуносупрессантов (глюкокортикостероидов, цитостатиков, моноклональных антител и т. д.), декомпенсированный сахарный диабет, терминальные стадии болезни почек, так как у иммунокомпрометированных лиц этиология менингоэнцефалита может существенно различаться по спектру ключевых возбудителей.

Экстренные меры

При подозрении на энцефалит инфекционного генеза как можно раньше назначается этиотропная терапия ацикловиром по 10 мг/кг каждые 8 часов внутривенно (в/в) капельно или ганцикловиром по 5 мг/кг каждые 12 часов в/в капельно (с коррекцией дозы, если у пациента имеется нарушение скорости клубочковой фильтрации) и начинается дообследование, позволяющее уточнить этиологию состояния. Ганцикловир не имеет преимуществ перед ацикловиром в отношении вирусов простого герпеса и варицелла-зостер вируса, однако обладает меньшей нефротоксичностью, поэтому предпочтителен для лиц с изначально нарушенной функцией почек.

Всем пациентам с предполагаемым энцефалитом как можно раньше показано выполнение нейровизуализации (предпочтительнее магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием, при невозможности – компьютерная томография с контрастированием), а также люмбальной пункции с общеклиническим исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), бактериоскопией с окраской по Граму, бактериологическим посевом и ПЦР на вирус простого герпеса, варицелла-зостер вирус и энтеровирусы. У всех пациентов обязательно тестирование на ВИЧ (экспресс-исследование по крови или иммуноферментный анализ). В дальнейшем спектр микробиологических исследований может расширяться в зависимости от предполагаемой этиологии заболевания.

Терапия ацикловиром отменяется только при исключении герпетической этиологии поражения нервной системы (прежде всего, вируса простого герпеса, оптимально также исключить варицелла-зостер вирус). Данная тактика обусловлена высоким процентом летальности (вплоть до 70%) и тяжелой инвалидизацией выживших лиц с герпетическим энцефалитом вследствие позднего назначения противовирусной терапии. Именно поэтому каждый врач должен помнить базисный принцип: если звучит диагноз «энцефалит», любому пациенту эмпирически как можно раньше следует назначить ацикловир или ганцикловир до исключения герпетической этиологии поражения ЦНС.

Если герпетический энцефалит верифицирован по данным ПЦР ЦСЖ и/или МРТ головного мозга, терапия противовирусными средствами у иммунокомпетентных лиц продолжается до 14 дней с последующей контрольной люмбальной пункцией и ПЦР ЦСЖ на ДНК вируса простого герпеса. При положительном результате повторной ПЦР (на практике бывает крайне редко) лечение противовирусными средствами пролонгируется еще на 7 дней, вновь выполняется люмбальная пункция и ПЦР ЦСЖ до получения отрицательного результата исследования.

Иногда, если пациент с менингоэнцефалитом быстро ухудшается клинически, при том этиология процесса остается неясной, ему как можно раньше может быть назначена триада лекарственных средств («терапия спасения»): ганцикловир по 5 мг/кг каждые 12 часов в/в, меропенем по 2 г каждые 8 часов в/в и нормальный иммуноглобулин человека по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней в/в, что позволяет «перекрыть» наиболее значимые инфекционные и аутоиммунные энцефалиты, острые демиелинизирующие заболевания ЦНС (острый рассеянный энцефаломиелит) и выиграть время для последующего дообследования пациента, уточнения диагноза и выбора оптимальной целевой терапии.

Неинфекционные энцефалиты

Отдельной все более широко изучающейся проблемой являются неинфекционные энцефалиты аутоиммунного генеза. Так, результаты крупного популяционного исследования распространенности различных видов энцефалитов в США, опубликованные в 2018 году, показали, что частота аутоиммунных энцефалитов сопоставима с частотой энцефалитов инфекционного генеза. В 2007–2011 годах Калифорнийский энцефалитический проект обратил внимание врачей на то, что аутоиммунный энцефалит с антителами к глутаматным рецепторам (анти-NMDAR-энцефалит) у лиц в возрасте до 30 лет диагностируется в 4,5 раза чаще герпетического энцефалита.

Выделяют несколько различных вариантов аутоиммунного энцефалита, но наиболее часто встречающимися является группа аутоиммунных энцефалитов с антителами к внеклеточным (клеточно-поверхностным, синаптическим) антигенам нейронов, характеризующихся следующими признаками:

— могут быть ассоциированы с некоторыми новообразованиями, но часто встречаются и без них;

— клинически проявляются симптоматикой, иногда имитирующей нейроинфекцию, психиатрическое заболевание или внезапно возникшую эпилепсию;

— имеют в своей основе обратимое временное нарушение функции специфических рецепторов нейронов;

— у большинства пациентов хорошо отвечают на иммуномодулирующую терапию даже при длительном течении заболевания с полным выздоровлением или минимальными неврологическими и психиатрическими последствиями.

На настоящий момент описано более 22 видов аутоиммунного энцефалита с антителами к внеклеточным антигенам нейронов, и их спектр продолжает непрерывно расширяться. Однако наиболее часто встречающимся среди них является анти-NMDAR-энцефалит (энцефалит с антителами к глутаматным рецепторам).

Анти-NMDAR-энцефалит

Для данного вида энцефалита характерно острое или постепенное начало, частый дебют с явлений психоза, поэтому пациенты ошибочно могут направляться в психиатрические отделения, впоследствии появляется неврологическая симптоматика, а также ряд стремительно прогрессирующих и угрожающих жизни осложнений. Очень часто у женщин анти-NMDAR-энцефалит ассоциирован с тератомой яичников (в большинстве случаев доброкачественной инкапсулированной опухолью, содержащей компоненты разных органов и тканей человека).

Условно выделяют три стадии течения анти-NMDAR-энцефалита. В первой (продромальной) стадии заболевания у пациента может появиться лихорадка, легкий катаральный синдром, головная боль, иногда рвота и диарея. Данная стадия длится от 1 до 21 дня и характерна также для многих инфекционных поражений ЦНС. На второй стадии анти-NMDAR-энцефалита доминирует психиатрическая симптоматика (изменения личности и поведения, раздражительность, тревога, агрессия, галлюцинации, бред, нарушения памяти, концентрации внимания, кататония и т. д.), иногда могут развиваться судороги, на третьей стадии – превалируют неврологические нарушения (дискинезии, дыхательные нарушения, прогрессирующее снижение уровня сознания вплоть до комы, вегетативная дизавтономия).

Многочисленные описания пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом свидетельствуют, что психиатрические симптомы и двигательные расстройства встречаются наиболее часто, при этом доминируют орофациальные дискинезии, дистоническая поза конечностей, хореоатетоидные движения, окулогирный криз, миоклонус, опистотонус. У части пациентов неврологические проявления анти-NMDAR-энцефалита могут быть крайне скудны или отсутствовать, а в клинике даже в разгар заболевания может по-прежнему доминировать психиатрическая симптоматика, что существенно затрудняет раннюю диагностику. Рефрактерные судороги, вегетативная дизавтономия и длительные нарушения кратковременной памяти могут регистрироваться у части пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, но встречаются значительно реже по сравнению с лимбическим энцефалитом. Одним из значимых критериев в психиатрии, позволяющих заподозрить органическое поражение ЦНС, является непереносимость либо аномальные реакции на прием нейролептиков.

В качестве методов лабораторно-инструментальной диагностики анти-NMDAR-энцефалита используют общеклиническое исследование ЦСЖ, нейровизуализацию и электроэнцефалографию (ЭЭГ). В ЦСЖ у 50–90% пациентов возможно увеличение общего количества клеток с преобладанием лимфоцитов, увеличение концентрации белка, нормальная глюкоза, иногда олигоклональные цепи и повышенный индекс IgG. МРТ головного мозга в 30–50% случаев демонстрирует наличие зон гиперинтенсивного сигнала на T2/FLAIR в гиппокампе, коре полушарий или мозжечка, лобно-базальной и островковой областях, базальных ганглиях, стволе мозга, однако данные изменения неспецифичны для анти-NMDAR-энцефалита и не коррелируют с его тяжестью. Изменения на ЭЭГ часто проявляются в виде очаговой или диффузной медленноволновой активности во время эпизодов дискинезий, иногда регистрируется эпиактивность, но наиболее специфичным для анти-NMDAR-энцефалита является паттерн extreme delta brush – ритмическая продолжительная дельта-активность с наложенной бета-активностью на каждой дельта волне (до 30% пациентов). К сожалению, каждый из перечисленных выше рутинных методов лабораторно-инструментальной диагностики энцефалита может не указывать на какие-либо патологические отклонения при анти-NMDAR-энцефалите, соответственно, для подтверждения диагноза крайне важно определение специфических аутоантител класса IgG к NR1 субъединице глутаматного рецептора, в том числе у пациентов с нормальными данными ЦСЖ, нейровизуализации и ЭЭГ. Оптимально определять антитела к NMDA-рецепторам не только в крови, но и в ЦСЖ (до 12% пациентов имеют отрицательный результат определения анти-NMDAR в крови при положительном результате в ЦСЖ).

Следует отдельно остановиться на вопросах дифференциации между дебютом психиатрического заболевания и анти-NMDAR-энцефалита. Сегодня уже нет сомнений, что у каждого пациента с впервые возникшим эпизодом психоза важно вначале исключить органическое поражение нервной системы! Для раннего выявления пациентов с аутоиммунным энцефалитом в психиатрической практике предложены две группы критериев.

1. «Желтые флаги» – данные критерии предполагают включение аутоиммунного энцефалита в дифференциальный диагноз:

– сниженный уровень сознания;

– головная боль;

– патологические позы или движения (орофациальные дискинезии, дискинезии конечностей);

– нестабильность автономной нервной системы;

– очаговая неврологическая симптоматика;

– афазия или дизартрия;

– быстрое прогрессирование психоза, несмотря на проводимую терапию;

– кататония;

– гипонатриемия;

– другие аутоиммунные заболевания (например, тиреоидит).

2. «Красные флаги» – предполагают обязательное обследование на антинейрональные антитела у пациентов с предполагаемой изначально психиатрической патологией:

– лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ или наличие олигоклональных цепей в ЦСЖ без признаков нейроинфекции;

– наличие судорожного синдрома;

– фациобрахиальные дистонические приступы (клонические судороги одной половины лица и руки);

– предполагаемый злокачественный нейролептический синдром;

– отклонения на МРТ головного мозга (особенно в лимбической зоне, атрофические изменения у молодых пациентов);

– отклонения на ЭЭГ (медленная активность, эпилептическая активность, паттерн extreme delta brush).

Таким образом, учитывая, что до 80% пациентов с аутоиммунным энцефалитом первоначально могут госпитализироваться в психиатрические стационары, все пациенты с первым эпизодом острого психоза (длительность психоза <3 месяцев) должны быть обследованы на наличие анти-NMDAR-антител. Диагностическую люмбальную пункцию оптимально выполнить всем пациентам с впервые возникшим острым психозом как часть всесторонней оценки их соматического статуса.

Терапия аутоиммунных энцефалитов

В основе лечения аутоиммунного энцефалита, в том числе энцефалита с антителами к глутаматным рецепторам, – применение иммуномодулирующей терапии. В качестве средств первой линии чаще всего используют пульс-терапию метилпреднизолоном (1 г/сут внутривенно в течение 5–7 дней) и/или иммуноглобулин человека нормальный внутривенный (по 0,4 г/кг/сут внутривенно капельно в течение 5 дней), а также плазмаферез. Части пациентов необходима терапия второй линии (при этом диагноз аутоиммунного энцефалита, как правило, уже верифицирован лабораторно и пациент не отвечает клинически на терапию первой линии), включающая ритуксимаб, циклофосфамид или их сочетание. В случае рефрактерного к заболеванию аутоиммунного энцефалита не следует забывать про тщательный и регулярный онкопоиск, так как часть опухолей может проявляться паранеопластическими неврологическими поражениями задолго до их выявления методами инструментальной диагностики, при этом отсутствие удаления опухоли не позволит вылечить пациента даже современными иммуномодулирующими средствами. Это же касается и тератом яичников у женщин, развивших анти-NMDAR-энцефалит: новообразование должно удаляться как можно раньше, только в этом случае, по данным исследований, наблюдалось быстрое выздоровление пациентов на фоне сопутствующей иммуномодулирующей терапии.

В последние годы все чаще описываются постинфекционные аутоиммунные энцефалиты. В частности, постинфекционный вариант анти-NMDAR-энцефалита может развиваться вскоре после перенесенного герпетического энцефалита, симулируя его рецидив. Разобраться в этиологии рецидива помогает люмбальная пункция, ПЦР ЦСЖ на ДНК вируса простого герпеса и детекция анти-NMDAR-антител в крови и/или ЦСЖ. Если действительно имеется рецидив герпетического энцефалита, пациент нуждается в повторном назначении противовирусной терапии и контроле прекращения репликации вируса в динамике. Если же результат ПЦР остается отрицательным и при этом у пациента появляются анти-NMDAR-антитела, назначается иммуномодулирующая терапия как при обычном анти-NMDAR-энцефалите.

P.S.

Ключевые знания о проявлениях энцефалитов и менингоэнцефалитов инфекционного и аутоиммунного генеза, возможностях их современной диагностики и правильной терапии могут существенно улучшить качество оказания помощи и в конечном счете спасти жизнь и предупредить инвалидизацию у пациентов с тяжелыми иммуновоспалительными поражениями ЦНС.