Автор:

Разбираем клинический случай.

В описываемом нами клиническом примере наглядно представлен диагностический алгоритм обследования пациентов с системными жизнеугрожающими реакциями по типу анафилаксии. Данный алгоритм позволил установить верный диагноз пациенту молодого возраста, а также определить дальнейшую стратегию по динамическому наблюдению и лечению у профильного специалиста. Имеющиеся данные в зарубежной литературе по расширению терапевтических возможностей анти-IgE-терапии, и опыт нашего центра позволяют нам строить оптимистичные прогнозы по улучшению качества жизни, а также по профилактике системных жизнеугрожающих реакций у этой группы пациентов.

Анафилаксия является потенциально опасной для жизни системной реакцией гиперчувствительности, в патогенезе которой могут лежать как IgE-зависимые, так и другие механизмы, приводящие к дегрануляции тучной клетки. К сожалению, по имеющимся литературным данным, почти в четверти случаев причина анафилаксии так и остается невыявленной. Пациенты с регулярными эпизодами системных реакций нуждаются в тщательном дообследовании, в том числе с использованием возможностей молекулярной аллергодиагностики, генетического обследования, исследования биоптатов костного мозга для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики лечения.

Клинический случай

Из анамнеза: первый эпизод возник через 15 минут после употребления орехов и арахиса со специями. В это время пациент находился на госпитализации в медицинском учреждении, было зафиксировано снижение АД до 80/50 мм рт. ст., вводился адреналин 0,5 мл, преднизолон 90 мг внутривенно, хлоропирамин 20 мг. Данная реакция была расценена как анафилактический шок, пациент был обучен самостоятельному использованию адреналина.

Через 2 недели – второй эпизод во время похода с друзьями в баню с использованием веников из березы и полыни и последующим употреблением спиртовой настойки на травах. Через 5 минут отмечены покраснение кожных покровов и отек в области лица, сопровождающиеся потерей сознания. Вызвана бригада скорой медицинской помощи (СМП), введены адреналин, системные глюкокортикостероиды (СГКС). Третий эпизод возник после употребления алкоголя с возникновением ощущения жара, зуда кожных покровов, головокружения, удушья и снижением АД. Самостоятельно вводил адреналин. Бригада СМП повторно ввела адреналин, СГКС. Четвертый эпизод – дома спонтанно возникло головокружение, тошнота, рвота, предобморочное состояние. При сборе анамнеза выяснено, что перед эпизодом пациент ел яблоки, привезенные с дачи. Эпизод купирован самостоятельным введением адреналина, СГКС.

Пациент отрицал наличие у себя сенсибилизации к основным группам аллергенов: по его словам, отсутствовали симптомы аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии. Семейный анамнез: у матери аллергия на пыльцу, у отца ангиоотек на укус пчелы.

Учитывая 4 эпизода с кардиоваскулярной и неврологической симптоматикой, пациент был обследован у смежных специалистов.

Кардиолог: электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование АД, холтеровское мониторирование – без патологии.

Невролог: магнитно-резонансная терапия головного мозга, ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, электроэнцефалография – без патологии.

Эндокринолог: глюкоза – 4,8 ммоль/л (4,1–5,9 ммоль/л), Fe – 17,8 мкмоль/л (12,5–32,2 мкмоль/л), HB – 148 г/л (135–169 г/л), ТТГ – 0,77 мкМЕ/мл (0,35–4,9 мкМЕ/мл), Т3–4,66 пмоль/л (2,63–5,7 пмоль/л), Т4 – 12,7 пмоль/л (9,0–19,05 пмоль/л) – без патологии.

Заключение при первичной консультации в МГНПЦ АиИ: анафилаксия; анафилактический шок (25.11.2021, 22.02.2022, 06.03.2022, 12.09.2022); синдром активации тучных клеток (под вопросом). Рекомендовано дообследование: триптаза (базальный уровень и на высоте эпизода анафилаксии), IgE, аллергокомпонентная диагностика.

По результатам обследования: триптаза – 16,7 мкг/л (0–11 мкг/л); выявлена латентная сенсибилизация к пыльце деревьев, сорных трав, перекрестная пищевая аллергия на фрукты, орехи (Аллергочип ALEX² на 300 компонентов).

В дифференциальном ряду были предположены диагнозы «синдром активации тучной клетки», «триптаземия», «мастоцитоз».

Проведено обследование уровня триптазы у родителей: уровень триптазы у матери и отца в пределах референсных значений – семейный анамнез исключен. В дальнейшем пациент обследован у гематолога: проведено ПЦР-исследование – мутация C-KIT (мутация 8, 11, 17 экзонов) не обнаружена.

По рекомендации врача МГНПЦ АиИ была выполнена трепанобиопсия костного мозга (Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова). Заключение: поражение костного мозга соответствует наблюдаемому при системном мастоцитозе (имеются 1 главный критерий – скопления свыше 15 клеток, и 1 малый критерий – аберрантная экспрессия CD25).

Итак, пациент молодого возраста с системным мастоцитозом, протекающим с тяжелой анафилаксией. Диагноз установлен в феврале 2023 года на основании выявления очаговой инфильтрации костного мозга тучными клетками с аберрантным иммунофенотипом – коэкспрессия CD117, CD25. В настоящее время (май 2023 года) пациент наблюдается у гематологов с диагнозом «системный мастоцитоз (индолетный)». В рамках врачебной комиссии на основании федеральных рекомендаций по терапии мастоцитоза (офф-лейбл) пациенту была инициирована терапия омализумабом. Проведено 4 инъекции в условиях дневного стационара МГНПЦ АиИ. За период 4-месячного наблюдения эпизодов анафилаксии не отмечено. Триптаза крови в пределах нормы, мутаций в гене С-KIT не выявлено. Кожной сыпи, органомегалии нет. Диареи, признаков мальабсорбции не отмечается. Рекомендовано продолжить лечение омализумабом ввиду невозможности полностью устранить триггерные факторы анафилаксии.

Пациент информирован о средствах неотложной помощи при анафилаксии, имеет на руках шприц-ручку с эпинефрином.

Рекомендации врача аллерголога-иммунолога МГНПЦ АиИ

– Наблюдение гематологом, аллергологом-иммунологом, терапевтом по месту жительства.

– Гипоаллергенная диета, ведение пищевого дневника.

– Противопоказано: инсоляция, бани, сауны, физиопроцедуры (УВЧ, СВЧ, прогревание, магнитотерапия), прием БАД.

– Плановые оперативные вмешательства – по согласованию с гематологом, аллергологом-иммунологом.

– В связи с риском анафилактических реакций, кровоточивости при дегрануляции тучных клеток инвазивные процедуры проводить в условиях стационара / дневного стационара.

– Избегать применения препаратов, которые могут вызвать дегрануляцию тучных клеток (ванкомицин, полимиксин, декстран, витамин B₁, скополамин, морфин, кодеин, тиопентал, прокаин, новокаин, дикаин, анестезин, бупивакаин, бета-адреноблокаторы).

– Для внутривенной анестезии возможно использование кетамина, пропофола, фентанила, для ингаляционной анестезии – севофлурана. Для местной анестезии – лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин, ропивакаин.

– Применение йодсодержащих контрастных веществ – по строгим показаниям. Использовать контрастные средства низкой молекулярной массы (йоксаглат, йопромид и йотролан) с премедикацией.

– Премедикация перед общей анестезией, исследованиями с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ: преднизолон 60 мг внутривенно за 1 час до исследования, ранитидин 100 мг в 50 мл раствора 0,9% натрия хлорида за 1 час до исследования, лоратадин 5 мг за 1 час до исследования.

– Перед инвазивными вмешательствами за 24 часа – монтелукаст 10 мг внутрь, за 1 час до процедуры – монтелукаст 10 мг (либо лоратадин 10 мг), фамотидин 20 мг внутрь.

– Цетиризин 10 мг в день внутрь, длительно, при кожном зуде, приливах.

– Омализумаб 150 мг подкожно 1 раз в 28 дней под наблюдением аллерголога-иммунолога.

– При анафилактической реакции со снижением АД – внутримышечная инъекция адреналина гидрохлорида в дозе 30–50 мг (возможно применения эпинефрина в виде ручки – автоинжектор ЭпиПен), вызов бригады СМП.

– Контроль: общий анализ крови и биохимический анализ крови – 1 раз в 3 месяца, триптаза крови – 1 раз в 6 месяцев.

Теория

¹Мастоцитоз – гетерогенная группа заболеваний, которые характеризуются чрезмерной пролиферацией и накоплением клональных (неопластических) тучных клеток (ТК) в одном или нескольких органах.

ТК (мастоциты) – клетки среднего размера, располагающиеся в периваскулярных пространствах практически во всех тканях, которые легко распознаются благодаря специфическим гранулам при окрашивании по Гимзе или толуидиновым голубым. Мастоциты являются потомками стволовых кроветворных клеток костного мозга и могут мигрировать через эндотелий в периферические ткани, где проходят окончательные стадии дифференцировки и созревания. Созревание ТК морфологически можно разделить на четыре стадии: 1) бластные клетки без гранул, позитивные при окраске на триптазу; 2) метахроматические бластные клетки; 3) промастоциты (атипичные мастоциты II типа), содержащие двудольчатые или многодольчатые моноцитоидные ядра; 4) зрелые мастоциты.

Специфические гранулы мастоцитов содержат медиаторы воспаления и вазоактивные вещества, высвобождающиеся при связи иммуноглобулина с аллергенами или другими стимулирующими агентами. Специфическим ферментом, секретируемым ТК, является триптаза, концентрация которой в сыворотке крови в норме составляет 0–15 нг/мл и коррелирует с количеством мастоцитов и клинической формой мастоцитоза.

Специфическая характеристика ТК – наличие на поверхности зрелых клеток рецептора CD117 (C-KIT), лигандом которого является фактор стволовых клеток. CD117 – трансмембранный белок с тирозинкиназной активностью, в норме экспрессирующийся на ТК, гемопоэтических клетках-предшественниках, зародышевых клетках, меланоцитах и интерстициальных клетках в желудочно-кишечном тракте, но в процессе дифференцировки его плотность на поверхности клеток снижается, исключая ТК, где высокая экспрессия C-KIT сохраняется и в зрелом состоянии.

Пролиферация и накопление ТК в тканях лежит в основе клинических проявлений мастоцитозов. При мастоцитозах ТК могут быть активированы IgE-зависимыми (аллергены) и IgE-независимыми механизмами, что ведет к высвобождению медиаторов воспаления и цитокинов. В результате высвобождения большого количества секреторных гранул, содержащих гистамин, серотонин и другие воспалительные медиаторы, развиваются клинические проявления заболевания.

Клиническая картина системных мастоцитозов

У взрослых больных чаще встречаются агрессивные варианты заболевания – распространенный системный мастоцитоз (СМ). Кожа вовлечена в патологический процесс практически в 100% случаев мастоцитоза у детей и около 85% у взрослых. Однако отсутствие высыпаний не исключает диагноз СМ. Диагностика СМ в отсутствие кожных поражений представляется трудной задачей, особенно у больных, страдающих индолентным СМ с низкой нагрузкой ТК. Выделяют мастоцитоз костного мозга, при котором наблюдается изолированное его поражение, концентрация триптазы в сыворотке крови остается нормальной или незначительно повышенной.

NB! Если у больного наблюдаются рецидивирующие анафилактические реакции, приливы жара, остеопороз, язвенная болезнь, диарея неясной этиологии, должна быть настороженность в отношении мастоцитоза.

Клинические проявления СМ обусловлены высвобождением медиаторов ТК, инфильтрацией тканей ТК. Симптомы, опосредованные медиаторами: зуд, покраснение, учащенное сердцебиение, головная боль, боль в животе, диарея, гипотония, анафилаксия, раздражительность, депрессия, обморочное состояние и скелетно-мышечная боль. Появление симптомов может быть индуцировано многочисленными экзогенными факторами, такими как трение, тепло, укус насекомых, воздействие стресса, употребление наркотических веществ. Интенсивность симптомов варьирует от умеренной до тяжелой или даже угрожающей жизни. Клинические проявления заболевания неспецифичны: кожа – зуд и покраснение, желудочно-кишечный тракт – диспепсические расстройства, центральная нервная система – головная боль, депрессия, когнитивные расстройства, костно-мышечная система – остеопения, остеопороз.

Эпизоды анафилаксии встречаются в 6–9% наблюдений мастоцитоза у детей и в 20–49% – у взрослых. Вероятность развития анафилаксии у больных СМ значительно выше по сравнению с общей популяцией. Примерно в 40% случаев этиологический фактор выявить не удается.

¹ Меликян А. Л., Суборцева И. Н., Шуваев В. А., Морозова Е. В., Лукина К. А., Артемьева С. И., Львов А. Н., Байков В. В., Виноградова О. Ю., Галстян Г. М., Гилязитдинова Е. А., Двирнык В. Н., Жукова О. В., Ковригина А. М., Кохно А. В., Кузьмина Л. А., Ломаиа Е. Г., Лукина Е. А., Мартынкевич И. С., Митина Т. А., Потекаев Н. Н., Судариков А. Б., Шатохина Е. А., Фриго Н. В., Савченко В. Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза. Гематология и трансфузиология. 2021;66(2):280–311. doi: 10.35754/0234–5730–2021–66–2–280–311.