Автор:

Современные подходы к ведению пациентов с эозинофильной хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из наиболее распространенных заболеваний и основная причина дыхательной недостаточности, инвалидности и смертности во всем мире. Она характеризуется прогрессирующей и частично необратимой обструкцией бронхов из-за стойких структурных изменений с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких, формированием эмфиземы [1, 2]. Обструкция дыхательных путей является результатом хронического воспаления с воспалительной инфильтрацией и отеком слизистой бронхов, спазма гладкой мускулатуры бронхов, перибронхиального фиброза, разрушения легочной паренхимы, потери эластичности легких и скопления вязкого секрета в просвете бронхов [3, 4]. В то время как обычно считается, что бронхиальная астма (БА) опосредуется эозинофильным воспалительным механизмом, который включает аллергическую сенсибилизацию и Th2-опосредованные иммунные ответы дыхательных путей [5], ХОБЛ в основном считается Th1-опосредованным воспалительным процессом с преобладанием нейтрофилов и увеличением альвеолярных макрофагов и CD8+ T-лимфоцитов [6].

Цитологический анализ индуцированной мокроты показал, что эозинофильное воспаление наблюдается примерно в 19–67% случаев ХОБЛ (средняя распространенность 55%), в зависимости от используемого порога эозинофилов и исследуемой популяции пациентов [7–9]. Однако в этих исследованиях не учитывался прием глюкокортикостероидов (ГКС), которые могут повлиять на уровень эозинофилов у пациентов с ХОБЛ [10]. Увеличение количества эозинофилов в мокроте во время обострения ХОБЛ у некоторых пациентов [11, 12] и повышение содержания эозинофилов в мокроте или крови при стабильной ХОБЛ могут быть полезными предикторами ответа на ингаляционные ГКС (ИГКС) и профилактики обострений [13–15], а также использования системных ГКС (СГКС) при лечении обострения ХОБЛ [16].

Определение «ЭозинофильнаЯ ХОБЛ»

Растущее количество данных свидетельствует о том, что эозинофильная ХОБЛ представляет собой отдельный фенотип заболевания с характерными клиническими особенностями и ответом на лечение ГКС [7, 17, 18]. Однако общепринятого определения эозинофильной ХОБЛ нет, поскольку разные исследователи использовали различные критерии для оценки числа эозинофилов у пациентов с ХОБЛ. Таким образом, нет единого мнения о том, является ли эозинофильная ХОБЛ комбинацией особого фенотипа БА у пациента с курением в анамнезе и фиксированной обструкцией дыхательных путей или истинным фенотипом ХОБЛ с астматическим иммунологическим профилем. Действительно, наличие эозинофильного воспаления в этой подгруппе ХОБЛ предполагает сходство с БА, хотя эозинофильная ХОБЛ ранее считалась составной частью перекрестного синдрома астма–ХОБЛ (ACOS) [19, 20].

При сравнении пациентов с эозинофильной ХОБЛ (содержание эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл или эозинофилов в мокроте ≥3%) без БА в анамнезе и пациентов с ХОБЛ с БА в детском возрасте было обнаружено, что пациенты с ХОБЛ и БА в анамнезе были моложе, чаще имели симптомы аллергии и более высокую частоту обострений, хотя лишь у 46% больных содержание эозинофилов в мокроте было ≥3% и только у 36% из них эозинофилов в крови было ≥300 клеток/мкл. Более того, медиана количества эозинофилов была ниже в группе ХОБЛ с БА в анамнезе, чем в группе ХОБЛ без БА (420 клеток/мкл против 220 клеток/мкл; p=0,001). Таким образом, различная природа воспаления дыхательных путей поддерживает суждение о том, что эозинофильная ХОБЛ и ХОБЛ с БА в анамнезе являются двумя отдельными заболеваниями, и их не следует объединять в группу ACOS [19]. Это, в свою очередь, поддерживает идею о том, что ACOS собирательный термин, включающий несколько групп пациентов с различными клиническими и патофизиологическими особенностями, и эти группы следует четко охарактеризовать в будущих исследованиях [21].

Механизмы эозинофилии

Эозинофилы, как и другие гранулоциты, образуются в костном мозге из клеток – предшественников CD34+ [22]. В отличие от нейтрофилов, на созревание, дифференциацию и активацию эозинофилов влияет особый комплекс цитокинов и рецепторов [23]. Дифференциации гемопоэтических стволовых клеток в зрелые эозинофилы способствует интерлейкин-5 (ИЛ-5), в то время как in vivo предполагается влияние гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [24, 25]. Кроме того, в дифференцировке эозинофилов и рекрутировании их в ткани участвуют хемокиновые рецепторы RANTES (CCL5) и эотаксин (CCL11) [26]. После созревания в костном мозге эозинофилы попадают в кровоток под влиянием ИЛ-5.

Эозинофилы состоят из двудольных ядер и крупных ацидофильных цитоплазматических гранул, содержащих специфические основные белки, такие как эозинофильный катионный протеин (ЭКП), главный основной белок (ГОБ), эозинофильная пероксидаза (ЭП) и эозинофильный нейротоксин (ЭН) [3]. Эти высокощелочные белки, а также различные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-16 и ИЛ-25), хемокины и факторы роста (фактор некроза опухолей α/β – ФНО-α/β, трансформирующие факторы роста α/β – ТФР-α/β) секретируются эозинофилами [5, 27] и обладают сильной токсичностью для клеток бронхиального эпителия, так как поддерживают воспаление [28] и провоцируют повреждение тканей [28, 29].

Эозинофилы циркулируют в крови 8–18 часов [30], прежде чем рекрутируются в различные ткани, включая желудочно-кишечный тракт (за исключением пищевода), матку, тимус, легкие. Привлечение эозинофилов в дыхательные пути опосредуется T-клетками, продуцирующими Th2-цитокины, которые секретируют ИЛ-5 и специфические хемоаттрактанты, такие как CCL5 (RANTES), CCL7 (моноцитарный хемотаксический белок – 3), CCL11 (эотаксин-1), CCL13 (моноцитарный хемотаксический белок – 4), CCL15 (макрофагальный воспалительный белок – 5), CCL24 (эотаксин-2) и CCL26 (эотаксин-3) [5, 26, 31, 32]. Кроме того, локально генерируемые ИЛ-4 и ИЛ-13 повышают адгезивность эозинофилов на эндотелиальных клетках легких, индуцируя экспрессию молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), с которой эозинофилы посредством своих лигандов VLA-4 и P-селектина связываются с большей авидностью, чем нейтрофилы [33, 34]. Попав в легкие, эозинофилы выживают в течение длительного времени благодаря влиянию локально генерируемых ИЛ-5 и ГМ-КСФ [3].

Более того, экспрессия различных поверхностных маркеров на эозинофилах в тканях предполагает, что существуют разные фенотипы эозинофилов с различными регуляторными ролями [35], а экспрессия толл-подобных рецепторов на их поверхности предполагает важную роль эозинофилов в распознавании патогенов [36]. У здоровых людей эозинофилы обычно не обнаруживаются в легких, а их присутствие в дыхательных путях свидетельствует о наличии аномальной воспалительной реакции [37].

Эозинофилия при ХОБЛ

Определение эозинофилии периферической крови в литературе часто меняется, но с появлением антицитокиновой терапии эозинофильных заболеваний легких становится более четким. Ранее легкой эозинофилии соответствовало абсолютное количество эозинофилов 500–999 клеток/мкл, умеренной – 1 000–1 499 клеток/мкл, тяжелой – 1 500 клеток/мкл и более [38]. Недавно ряд авторов предложили принимать за легкую эозинофилию количество эозинофилов равное 351–500 клеток/мкл. В клинические исследования по ХОБЛ включают пациентов с содержанием эозинофилов 2% и более или 150 клеток/мкл, хотя эти значения находятся в пределах нормы. При анализе свыше 3 000 пациентов с ХОБЛ, имеющих обострения в анамнезе, у 66% пациентов количество эозинофилов исходно было более 2% [15]. В другом исследовании (более 1 100 пациентов) показано, что среднее количество эозинофилов составило 181 клеток/мкл, при этом верхний квартиль в среднем составляет 280 клеток/мкл.

Определение эозинофилии у пациентов с ХОБЛ при содержании эозинофилов в пределах допустимых нормальных значений противоречит данным исследований при БА, при которых более высокие значения эозинофилов четко разграничены [39]. Это можно объяснить практическими аспектами проведения клинических испытаний препаратов, влияющих на количество эозинофилов. То есть чем ниже уровень эозинофилов крови, тем больше пациентов может быть включено в исследование. Еще больше усложняет определение и значение уровня эозинофилов при ХОБЛ тот факт, что количество эозинофилов значимо колеблется у одного и того же человека в течение 24 часов [30, 40]. Кроме того, что особенно важно для ХОБЛ, количество эозинофилов может снижаться при бактериальной инфекции или одновременном приеме ГКС [41]. И наоборот, у 25% пациентов, получавших парентеральные антибиотики, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и не имевших клинических признаков гиперчувствительности, эозинофилия крови превышала 500 клеток/мкл [42].

Эозинофильное воспаление при ХОБЛ

Эозинофилы являются важными иммуноэффекторными и воспалительными клетками с различной ролью в гомеостазе и заболеваниях различных органов и систем, включая легкие [43]. Обнаружение эозинофилии и связанных с эозинофилами провоспалительных процессов в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ позволяет предположить, что эозинофилы играют важную роль в воспалительном процессе [44]. При определенных обстоятельствах воспалительные сигналы способствуют рекрутированию эозинофилов в легкие, где секреция различных хемокинов (RANTES, эотаксин и др.) и цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-25 и др.), а также цитотоксические продукты гранул (ЭКП, ГОБ, ЭПО, ЭН) способствуют воспалению [28, 44]. Пока еще эозинофильная воспалительная реакция полностью не изучена [45].

Как было отмечено выше, циркулирующие эозинофилы рекрутируются в дыхательные пути иммунорегуляторными клетками и хемокинами [31]. При нормальном гомеостазе эозинофилы спокойно циркулируют в кровотоке. Рекрутирование эозинофилов в дыхательные пути происходит только тогда, когда воспалительные сигналы вызывают экспрессию и/или активацию соответствующих молекул адгезии как на эндотелии бронхиальных сосудов, так и на эпителии дыхательных путей. Это находится под контролем хемокинов CCL5, 7, 11, 13, 15, 24 и 26 и родственных им рецепторов, таких как CCR1, CCR2 и CCR3. Взаимодействие хемокин/рецептор играет критическую роль вместе с молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Тh2-клетках и его лиганде, простагландине D2 [46]. Используя модель in vitro, Doyle et al. [47] показали, что ИЛ-13, полученный из эозинофилов, способствует развитию альвеолярных макрофагов MMP-12 и что увеличение воздушного пространства в модели трансгенных мышей зависело от MMP-12. Аналогичным образом у пациентов с хроническим заболеванием дыхательных путей легочная эозинофилия была связана с повышенным уровнем ММР-12, которая также является предиктором эмфиземы.

В последние годы появились данные об использовании эозинофилов в качестве маркера фенотипа пациента и/или прогнозируемого ответа на лечение ИГКС [45]. Уровни эозинофилов в крови у пациентов с ХОБЛ и БА сходны и являются прогностическим фактором риска обострений и ответа на ИГКС при стабильном течении и на пероральные ГКС при обострении болезни [48]. Пациенты с фиксированной обструкцией дыхательных путей часто не реагируют на β-агонисты или ГКС. Предполагается, что подсчет эозинофилов в крови сам по себе не обеспечивает чувствительности, специфичности или точности при идентификации множественных фенотипов ХОБЛ и не помогает в ранней диагностике.

Эозинофилия как маркер исходов ХОБЛ

Исследования мокроты у пациентов с ХОБЛ показывают, что число эозинофилов более 3% обнаруживается у части пациентов [3]. Биопсия бронхов и образцы мокроты, взятые во время обострения ХОБЛ, также демонстрируют повышенное количество эозинофилов [49, 50]. Исследования баз данных, изучающих роль эозинофилов при ХОБЛ (включая популяцию ХОБЛ в целом), иногда могут привести к неожиданному выводу о том, что существует лишь слабая связь между эозинофилами и ХОБЛ. Поскольку вся популяция ХОБЛ включает не только легкую ХОБЛ, но и пациентов, уже получающих ИГКС (что снизит частоту/риск обострений у пациентов с эозинофилией при соответствующем лечении), результаты этих исследований могут упустить или недооценить связь между ХОБЛ и этим потенциальным биомаркером.

Уровень эозинофилов крови при стабильной ХОБЛ можно использовать для прогнозирования риска смерти и обострений, а количество эозинофилов в начале обострения позволяет выявить пациентов с риском худших исходов и спрогнозировать риск повторной госпитализации, продолжительность госпитализации, ответ на ИГКС и смертность [45].

В нескольких исследованиях продемонстрировано, что эозинофилия связана с более неблагоприятными исходами при ХОБЛ. За эозинофилию принимали уровень эозинофилов свыше 2% или 200 клеток/мкл. При анализе 479 пациентов, госпитализированных с тяжелым обострением ХОБЛ, 36% пациентов отвечали определению эозинофилии. Было показано, что у этих пациентов имеется риск частых обострений в течение года после госпитализации, а также повышен риск повторной госпитализации [51].

Наоборот, в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) 243 госпитализированных пациентов с ХОБЛ у 25% пациентов с эозинофилией (более 2% и/или 200 клеток/мкл) при поступлении продолжительность пребывания в стационаре была статистически короче, чем у пациентов с неэозинофильными обострениями после лечения пероральными ГКС, независимо от вариантов терапии до госпитализации. Частота повторных госпитализаций через 12 месяцев была одинаковой в обеих группах [52].

Датское когортное исследование 2 600 пациентов с ХОБЛ показало, что содержание эозинофилов свыше 343 клеток/мкл было связано с более высокой частотой обострений по сравнению с более низкими уровнями эозинофилов у пациентов, наблюдающихся в течение 3 лет [53]. Однако в корейском исследовании с участием амбулаторных пациентов, в котором за эозинофилию принимали количество эозинофилов в крови свыше 300 клеток/мкл, не наблюдалось различий в частоте обострений, а у пациентов с эозинофилией наблюдалось улучшение выживаемости в течение 6-летнего наблюдения [54].

При исследовании 2 400 курильщиков и экс-курильщиков с ХОБЛ не было обнаружено связи эозинофилии периферической крови (более 200 клеток/мкл) с риском обострений, хотя наблюдалась слабая корреляция между эозинофилией мокроты и исходами, связанными с ХОБЛ [55]. Французское исследование не выявило у 458 пациентов с ХОБЛ и курением в настоящее время или в прошлом связи между частотой обострений и повышением количества эозинофилов выше порога 2% [56]. Это противоречит исследованиям взрослых пациентов с БА, где наличие значимой эозинофилии связано с заметно худшими исходами, включая более частые и более тяжелые обострения [57, 58]. Действительно, связь более неблагоприятных исходов при эозинофильной БА особенно сильна у пациентов с резистентностью к ГКС [38]. Таким образом, взаимосвязь между эозинофилией при ХОБЛ и реакцией на ГКС может быть важным ключом к пониманию того, можно ли определить отдельную популяцию пациентов с ХОБЛ по наличию эозинофилии.

Корреляция эозинофилов в крови и мокроте

Количество эозинофилов в крови обычно считается предиктором содержания эозинофилов в дыхательных путях [44]. Несколько исследований показали умеренную или сильную корреляцию между числом эозинофилов в крови и мокроте у пациентов с ХОБЛ с положительной прогностической ценностью (площадь под кривой) в диапазоне 0,76–0,85 [16, 59]. Исследование ECLIPSE также выявило прямую корреляцию между числом эозинофилов крови и мокроты у 138 пациентов с ХОБЛ, хотя коэффициенты корреляция были низкими [12]. Недавнее исследование показало, что у пациентов с ХОБЛ при уровне эозинофилов крови >250 клеток/мкл было значимо больше эозинофилов в мокроте, подслизистой оболочке бронхов и бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), чем у пациентов с низким уровнем эозинофилов в крови (<150 клеток/мкл). В этом же исследовании было показано, что в БАЛ пациентов с повышением числа эозинофилов в крови больше маркеров, указывающих на воспаление (ИЛ-5, гаптоглобин, хемокин-лиганд 20 мотива C–C и эотаксин-2) и ремоделирование (увеличение толщины базальной мембраны и тенасцина, повышение концентрации металлопротеиназ 7 и 9) по сравнению с таковыми при низком уровне эозинофилов в крови [60].

Напротив, в других исследованиях не обнаружено корреляции между эозинофильной инфильтрацией легочной ткани (резецированного легкого) и эозинофилами крови у пациентов с ХОБЛ [61], а также у пациентов с тяжелой БА [62]. Хотя некоторые авторы утверждают, что количество эозинофилов крови может быть простым предиктором увеличения содержания эозинофилов в легких [44]. Однако, поскольку образцы крови получить легче, чем образцы из дыхательных путей, подсчет эозинофилов в крови может быть более удобным для использования в клинической практике [15, 59]. Важно отметить, что низкое количество эозинофилов в мокроте, которое появляется вместе с высоким содержанием основных белков эозинофилов в мокроте, может указывать на то, что число эозинофилов в мокроте уменьшилось вследствие их дегрануляции [63].

На взаимосвязь между уровнем эозинофилов в мокроте и в крови может существенно влиять забор проб при стабильном течении или обострении ХОБЛ вследствие бактериальной инфекции. Это связано с тем, что существует обратная зависимость между бактериальной инфекцией и количеством эозинофилов. В стабильном состоянии бактериальная обсемененность не связана с эозинофилами крови, но количество эозинофилов в мокроте значительно ниже у пациентов с бактериальной инфекцией по сравнению с бактерионегативными образцами (медиана 0,5% против 1,25% соответственно; p=0,01). При бактериальных обострениях количество эозинофилов в крови достоверно ниже по сравнению со стабильным состоянием (медиана 170 клеток/мкл против 230 клеток/мкл; p=0,008). Число эозинофилов в крови остается неизменным между стабильным состоянием и обострением при отсутствии бактериальной инфекции [64].

Количество эозинофилов и течение ХОБЛ

Метаанализ 19 исследований, включавший 40 112 пациентов с ХОБЛ, показал, что повышенному риску эозинофильной ХОБЛ более подвержены мужчины, экс-курильщики, лица с ишемической болезнью сердца в анамнезе и с повышенным индексом массы тела. Кроме того, среди пациентов с эозинофильной ХОБЛ доля пациентов с легким течением болезни была ниже. Тем не менее не было обнаружено существенных различий с точки зрения возраста, статуса курения, объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁, % от должного), артериальной гипертензии, сахарного диабета или других стадий болезни между группами эозинофильной и неэозинофильной ХОБЛ [9]. Результаты исследования SPIROMICS показали значимое увеличение содержания эозинофилов в БАЛ у курильщиков с ХОБЛ по сравнению с экс-курильщиками с ХОБЛ и без нее и курильщиками без ХОБЛ [65]. В другом исследовании продемонстрировано, что эозинопения связана с худшими исходами у пациентов с ХОБЛ, чем эозинофилия. Это может быть объяснено антимикробной функцией эозинофилов и влиянием на иммунную систему [66].

В группе пациентов с ХОБЛ, госпитализированных по поводу обострения, уровень эозинофилов крови более 200 клеток/мкл и/или более 2% при поступлении был связан с 3,6-кратным увеличением риска повторной госпитализации по поводу ХОБЛ в течение 12 месяцев, укорочением времени до первой повторной госпитализации в 2,7 раза, но не с продолжительностью пребывания в стационаре [67]. Второе исследование продемонстрировало, что смертность от ХОБЛ увеличилась у пациентов с числом эозинофилов периферической крови более 275 клеток/мкл [68]. Напротив, авторы третьего исследования показали, что средняя продолжительность пребывания в стационаре была значительно короче у пациентов с обострениями эозинофильной ХОБЛ по сравнению с неэозинофильной (5 дней против 6,5 дней). Показатели повторной госпитализации в обеих группах были аналогичными [52].

Однако эозинофильное воспаление со временем необязательно персистирует [44]. Было показано, что повторяемость содержания эозинофилов в мокроте умеренная, с внутриклассовым коэффициентом 0,63 в течение 2 недель и 0,49 в течение 12 недель [69, 70]. Что касается повторяемости уровня эозинофилов в периферической крови, ретроспективный анализ исследования ECLIPSE показал, что только 37% пациентов с ХОБЛ имели постоянное повышение эозинофилов крови (более 2% в начале исследования и через 1, 2 и 3 года в ходе последующего наблюдения), в то время как у 13,6% пациентов количество эозинофилов было постоянно более 2%, а у 49% пациентов эозинофилы повышались периодически. В том же исследовании в группе пациентов с постоянно повышенным уровнем эозинофилов крови доля курильщиков была меньше, а возраст выше по сравнению с другими группами [12]. Таким образом, уровень эозинофилов в крови имеет значительную вариабельность, особенно у пациентов с обострением и стабильным состоянием или у получающих лечение различными препаратами, и одно измерение не может быть надежным предиктором течения ХОБЛ или ответа на ИГКС.

Эозинофилы при обострении ХОБЛ

Эозинофилы мигрируют в легкие под влиянием цитокинов и хемотаксических факторов, таких как ИЛ-5, эотаксин-1 и RANTES, простагландин D2 и его рецептор CRTH2 [5, 31, 32]. В легких провоспалительные медиаторы, такие как основные белки эозинофилов, цитокины и факторы роста, способствуют персистированию воспаления, провоцируя обострения [5, 28, 44]. Недавно продемонстрировано, что концентрация ИЛ-33 в сыворотке крови и мокроте значительно повышена у неатопических пациентов с ХОБЛ при количестве эозинофилов в мокроте более 3% по сравнению с пациентами при количестве эозинофилов менее 3%. Кроме того, было показано, что уровень ИЛ-33 в сыворотке и мокроте положительно коррелирует с относительным содержанием эозинофилов в мокроте, что позволяет предположить вовлеченность ИЛ-33 в развитие эозинофильного воспаления дыхательных путей у неатопических пациентов с ХОБЛ [71, 72]. Действительно, появляется все больше данных, свидетельствующих о связи уровня эозинофилов с обострениями ХОБЛ [3, 16, 17, 55]. Некоторые исследователи отмечают повышение числа эозинофилов во время обострений по сравнению со стабильным состоянием [3], в то время как другие указывают на связь между эозинофилией и повышенным риском обострений [55, 72].

В Копенгагенском общепопуляционном исследовании, включавшем 7 225 пациентов с ХОБЛ, уровень эозинофилов в крови более 340 клеток/мкл был связан с 1,8-кратным увеличением частоты тяжелых обострений ХОБЛ (с госпитализацией) и 1,2-кратным увеличением частоты среднетяжелых обострений (с коротким курсом лечения пероральными ГКС). В том же исследовании подгруппа из 203 человек с клинической ХОБЛ была оценена и описана как пациенты со стажем курения более 10 пачка/лет, ОФВ₁ менее 70% от должного и по крайней мере с одним умеренным или тяжелым обострением за год до исходного уровня. В этой подгруппе уровень эозинофилов крови более 340 клеток/мкл был связан с увеличением частоты тяжелых и среднетяжелых обострений в 3,2 и 1,7 раза соответственно. Используя пороговое значение 2% для эозинофилов крови, риск тяжелых обострений увеличивался только у лиц с клиническими проявлениями ХОБЛ. Результаты этого исследования показывают, что повышение абсолютного содержания эозинофилов в крови является лучшим предиктором обострений, чем относительные значения [55].

Ряд исследователей показали, что поступление эозинофилов в дыхательные пути связано с вирусными обострениями, тогда как при бактериальных инфекциях наблюдается снижение числа эозинофилов в мокроте [64, 73]. Японские исследователи сообщили о значимом увеличении уровня эозинофилов как при ремиссии, так и при обострении ХОБЛ по сравнению со здоровыми некурящими субъектами. Более того, значимо высокие концентрации эозинофильных хемотаксических факторов в мокроте были обнаружены при обострениях заболевания по сравнению с больными со стабильной ХОБЛ [74].

В недавнем исследовании изучался микробиом дыхательных путей при нейтрофильном и эозинофильном эндотипах ХОБЛ с использованием 1 706 образцов мокроты, собранных у 510 пациентов с ХОБЛ. Исследование показало, что микробиом дыхательных путей по-разному связан с нейтрофильной и эозинофильной ХОБЛ, при этом у некоторых пациентов нейтрофильный и эозинофильный эндотип ХОБЛ менялись. Таким образом, в исследовании подчеркивается важная роль мониторинга временных изменений микробиома мокроты в отслеживании воспалительного статуса пациента в режиме реального времени, что указывает на потенциальную потребность в лечении пациентов с ХОБЛ на основе воспалительного эндотипа [75].

Эозинофилы и функция легких

В настоящее время нет убедительных данных о взаимосвязи между эозинофильным воспалением и скоростью снижения легочной функции у пациентов с ХОБЛ [3]. В исследовании, включавшем 10 пациентов с ХОБЛ, более низкие значения ОФВ₁ были связаны с повышенным содержанием эозинофилов и ЭКП в мокроте, что указывает на связь между эозинофилами в дыхательных путях и обструкцией дыхательных путей [76]. В другом исследовании, включавшем 27 пациентов с ХОБЛ и эмфиземой, высокая концентрация эотаксина-1 в БАЛ (выше 50 пг/мл) и сыворотке (выше 1 300 пг/мл) была прогностическим признаком быстрого падения легочной функции в течение 6 месяцев (снижение ОФВ₁ более 10%) [77].

Напротив, в исследовании ECLIPSE (n=1 438) первая группа пациентов с постоянным содержанием эозинофилов в крови 2% и более (n=554) имела более высокий показатель ОФВ₁, чем пациенты второй группы с постоянным уровнем эозинофилов крови менее 2% (n=201, 51% против 48%, p=0,009). Пациенты первой группы также характеризовались более высоким индексом массы тела, более низкими баллами по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ) и модифицированной шкале одышки (mMRC), а также более низким индексом BODE (индекс массы тела, обструкция дыхательных путей, одышка, переносимость физической нагрузки) [12]. И наконец, Barnes et al. сообщили, что у пациентов с содержанием эозинофилов крови более 2% и получавших ИГКС, отмечалась значимо низкая скорость снижения ОФВ₁ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0,003). Однако этого не наблюдалось у пациентов с уровнем эозинофилов крови менее 2% [78].

Эозинофилы и FeNO

Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) часто используется в качестве неинвазивного маркера Т2-воспаления дыхательных путей при БА и как инструмент для назначения ГКС [79]. До сих пор не удалось продемонстрировать использование FeNO при ХОБЛ, поскольку курение и окислительный стресс могут снижать его значения [80]. Однако в когорте пациентов с ХОБЛ (n=450), получавших низкие дозы ИГКС / β-агонистов длительного действия (ДДБА), обострения ХОБЛ, особенно ассоциированные с вирусной инфекцией, были связаны с повышением уровня FeNO, который после выздоровления снижался до нормальных значений. При обострении ХОБЛ обнаружена прямая корреляция уровня FeNO с числом эозинофилов в мокроте, но не в крови [13]. Важно отметить, что уровень FeNO, измеренный у пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении в стационар, может прогнозировать ответ на лечение ГКС. Однако при стабильной ХОБЛ нет различий в уровнях FeNO между пациентами с высоким и низким содержанием эозинофилов [59]. Таким образом, FeNO является полезным маркером для оценки аккумуляции эозинофилов в дыхательных путях во время обострения ХОБЛ и может определять тактику лечения [81].

Эозинофилы как маркер ответа на лечение ГКС

Количество эозинофилов в крови является многообещающим биомаркером ответа на ИГКС у пациентов с ХОБЛ. В нескольких исследованиях было обнаружено, что повышенное содержание эозинофилов является предиктором ответа на терапию ИГКС у пациентов с ХОБЛ в стабильном состоянии [15, 78, 82]. Действительно, было показано, что лечение ИГКС или комбинацией ИГКС + ДДБА значимо снижает частоту обострений у пациентов с количеством эозинофилов в крови 2% и выше по сравнению с плацебо (p<0,001) и тиотропием (p=0,006) [15, 83]. Этого не наблюдалось у пациентов с уровнем эозинофилов крови менее 2% [83].

В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях продолжительностью 12 месяцев сравнивали вилантерол 25 мкг один раз в день с комбинацией вилантерола 25 мкг и флутиказона фуроата (50, 100 или 200 мкг) у пациентов с ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой степени, у которых было одно обострение или более в предыдущем году. Ретроспективный анализ исследований показал, что у пациентов с исходным уровнем эозинофилов 2% и выше комбинация вилантерола и флутиказона фуроата во всех дозах снижала частоту обострений на 29% по сравнению с монотерапией вилантеролом (в среднем 0,91 против 1,28 обострений на пациента в год; p<0,0001) и на 10% (0,79 против 0,89; p=0,28) у пациентов с числом эозинофилов ниже 2%. Улучшение значения ОФВ₁ и повышенный риск пневмонии при применении флутиказона фуроата и вилантерола по сравнению с монотерапией вилантеролом не были связаны с количеством эозинофилов. Таким образом, подсчет эозинофилов в крови может использоваться для разделения пациентов с целью уменьшения частоты обострений ХОБЛ [15].

В других исследованиях также показано, что пациенты с низким уровнем эозинофилов хуже отвечают на лечение ИГКС. При анализе исследования INSPIRE, в котором сравнивали комбинацию ИГКС + ДДБА с тиотропием – антимускариновым препаратом длительного действия (ДДАХ), было обнаружено значительное преимущество в снижении частоты обострений у пациентов с уровнем эозинофилов более 2% на момент включения в исследование (p=0,006), но не в группе менее 2% (p=0,186) [84].

Аналогичные результаты получены в исследовании TRISTAN, в котором сравнивали комбинацию ИГКС + ДДБА с плацебо. В группе с уровнем эозинофилов более 2% наблюдалось достоверное снижение частоты обострений после добавления ИГКС (p<0,001), но в группе с числом эозинофилов менее 2% этого не произошло (p=0,957). Тем не менее данные не полностью согласуются с тем, что количество эозинофилов определяет группу пациентов с ХОБЛ, которая ответит на лечение ИГКС.

В систематическом обзоре и метаанализе оценивался ответ на продолжение лечения ГКС у пациентов с ХОБЛ и числом эозинофилов в крови менее 150, 150–300 и более 300 клеток/мкл. Была продемонстрирована четкая корреляция между эффектом продолжения лечения (число обострений, функция легких и качество жизни) и повышением количества эозинофилов. Метаанализ показал, что лечение ГКС оказалось эффективным у всех, кроме пациентов с числом эозинофилов ниже 150 клеток/мкл [85].

В исследовании ISOLDE улучшение функции легких было в группе пациентов с количеством эозинофилов более 200 клеток/мкл, получавших ИГКС, хотя влияние на частоту обострений и время до первого умеренного/тяжелого обострения было незначимым [78]. Ежегодная частота обострений была ниже у пациентов с уровнем эозинофилов менее 200 клеток/мкл и получавших ИГКС. Кроме того, в исследовании IMPACT тройная ингаляционная терапия (ИГКС, ДДБА, ДДАХ) сравнивалась с двойными схемами (ИГКС + ДДБА или ДДБА + ДДАХ) у 10 333 пациентов с ХОБЛ, причем при включении в исследование у 43% пациентов количество эозинофилов было менее 150 клеток/мкл. Результаты исследования продемонстрировали, что тройная терапия значимо снижает риск обострений. Примечательно, что у пациентов с высоким содержанием эозинофилов в крови наблюдалось наибольшее снижение частоты обострений, это указывает на то, что данная группа лучше ответила на лечение ИГКС [86].

Однако результаты исследования FLAME не показали связи между исходным содержанием эозинофилов и ответом на лечение ИГКС, поскольку ежегодная частота обострений была ниже в группе ДДБА + ДДАХ по сравнению с группой ИГКС + ДДБА независимо от исходного уровня эозинофилов в крови (более 2% против менее 2%) [87]. Последующий анализ показал, что это исследование не выявило существенных различий в частоте обострений в группах ДДБА + ИГКС и ДДБА + ДДАХ даже при более высоких исходных пороговых значениях эозинофилов (более 3%, более 5% или более 300 клеток/мкл) [88].

Ретроспективный анализ исследования WISDOM показал, что пациенты с высоким уровнем эозинофилов в крови были более чувствительны к отмене ИГКС из комбинации ДДБА + ДДАХ + ИГКС и при прекращении терапии ИГКС возникало больше обострений. Авторы предложили порог более 4% или выше 300 клеток/мкл для выявления пациентов, у которых отмена ИГКС из схемы тройной комбинации может привести к обострениям ХОБЛ [89]. Ретроспективный анализ исследования SUNSET также продемонстрировал, что пациенты с числом эозинофилов более 300 клеток/мкл имели повышенный риск обострений при отмене ИГКС [90]. Аналогичным образом в другом исследовании польза от продолжения терапии ИГКС была выше у пациентов, в крови которых число эозинофилов превышало 400 клеток/мкл и которые имели тяжелые обострения в анамнезе [91].

Учитывая противоречивые данные отдельных исследований и ретроспективный анализ клинических испытаний, было проведено несколько метаанализов для оценки роли ИГКС у пациентов с ХОБЛ и различными порогами эозинофилов. Было показано, что ИГКС не играют существенной роли в снижении частоты обострений у пациентов с уровнем эозинофилов менее 150 клеток/мкл и относительно эффективны у пациентов с более высоким содержанием эозинофилов [92, 93]. Авторы предположили, что количество эозинофилов выше 300 клеток/мкл считается убедительным аргументом в пользу начала применения ИГКС наряду с другими факторами, включая частоту обострений, недавнюю госпитализацию по поводу обострения или БА в анамнезе. Также предложено рассматривать уровень эозинофилов менее 150 клеток/мкл как отрицательный предиктор снижения частоты обострений при терапии ИГКС наряду с нечастыми обострениями в анамнезе. В то время как уровень эозинофилов может различаться у отдельных пациентов, более низкое количество эозинофилов, как правило, менее вариабельно [94], что делает его в некоторой степени надежным маркером отсутствия ответа на ИГКС, особенно у пациентов без частых обострений в анамнезе.

Согласно GOLD, комбинация ДДБА + ДДАХ рекомендуется в качестве предпочтительной стартовой терапии пациентов групп В и Е. Трехкомпонентная терапия (ДДБА + ДДАХ + ИГКС) рекомендуется как стартовая терапия для пациентов группы Е с уровнем эозинофилов 300 клеток/мкл и более и как последующая терапия у пациентов с обострениями на фоне монотерапии (кроме уровня эозинофилов менее 300 клеток/мкл) и приема комбинации ДДБА + ДДАХ (кроме уровня эозинофилов менее 100 клеток/мкл). Трехкомпонентная терапия является предпочтительной во всех случаях, когда необходимо назначение ИГКС [1].

В 2022 году зарегистрирована фиксированная тройная комбинация (будесонид + формотерол + гликопиррония бромид – «Брезтри Аэросфера») для поддерживающей терапии пациентов с ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой степени, у которых не достигнут контроль заболевания при лечении комбинацией ИГКС + ДДБА или ДДБА + ДДАХ [95]. Два многоцентровых двойных слепых РКИ III фазы в параллельных группах (ETHOS, KRONOS) показали эффективность и оптимальный профиль безопасности терапии фиксированной тройной комбинацией (будесонид + формотерол + гликопиррония бромид) у пациентов с ХОБЛ, включая частоту таких нежелательных явлений, как инфекции верхних дыхательных путей и пневмонии [96–98].

В исследовании ETHOS, включавшем более 8 500 пациентов с ХОБЛ, показано значимое снижение ежегодной частоты умеренных/тяжелых обострений на 24% по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию ДДБА + ДДАХ, и на 13% по сравнению с пациентами на терапии комбинацией ИГКС + ДДБА. Трехкомпонентная терапия достоверно увеличивала время до первого среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ по сравнению с двухкомпонентной терапией (ИГКС + ДДБА или ДДБА + ДДАХ). Причем в группе, получавшей трехкомпонентную терапию, частота обострений ХОБЛ обратно коррелировала с уровнем эозинофилов крови по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию ДДБА + ДДАХ [99].

В исследовании KRONOS также продемонстрированы эффективность и безопасность трехкомпонентной терапии у 1 896 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. В группе пациентов, получавших трехкомпонентную терапию, через 24 недели лечения утренний минимальный показатель ОФВ₁ достоверно увеличился. Также у пациентов, получавших трехкомпонентную терапию, частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ была на 52% ниже по сравнению с пациентами на двухкомпонентной терапии (ДДБА + ДДАХ) [97].

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что эозинофилия коррелирует с риском развития пневмонии у пациентов, получающих ИГКС. Целью недавно проведенного ретроспективного анализа 10 клинических испытаний с использованием ИГКС при ХОБЛ был поиск различий в частоте пневмонии у пациентов без эозинофилии по сравнению с пациентами, имеющими уровень эозинофилов более 2%. Ни в одном исследовании незначительно наблюдаемое повышение риска пневмонии у пациентов с низким уровнем эозинофилов при приеме ИГКС не достигло статистической значимости, а объединенные данные не показали существенной разницы в риске пневмонии при приеме ИГКС (p=0,596) [100].

Эозинофилы и ответ на лечение при обострении ХОБЛ

ИГКС показаны для профилактики обострений у пациентов с количеством эозинофилов в крови выше 300 клеток/мкл и не показаны при уровне менее 100 клеток/мкл [101]. Пороговое значение количества эозинофилов в крови для применения ИГКС в диапазоне 100–300 клеток/мкл может варьировать в зависимости от наличия таких факторов, как статус курения, частота и тип обострений, которые модулируют ответ [102, 103].

Метаанализ трех клинических исследований оценивал эффективность лечения обострений ХОБЛ СГКС в зависимости от уровня эозинофилов крови. Первичным результатом была частота неэффективного лечения, определяемая как повторное лечение, госпитализация или смерть в течение 90 дней после рандомизации. Пациенты с ХОБЛ были разделены в группы на основании назначенного лечения (с использованием преднизолона или без него) и количества эозинофилов в крови во время обострения (менее 2% или 2% и более). Результаты показали, что частота неудачного лечения составила 66% у пациентов с уровнем эозинофилов в крови более 2%, которые не получали преднизолон, и 11% у тех, кто получал. У пациентов с уровнем эозинофилов в крови менее 2% не наблюдалось значимых различий в частоте неудачного лечения между группами с преднизолоном или без него (26% против 20%). Результаты данного метаанализа показывают, что стратегия лечения ГКС в зависимости от уровня эозинофилов периферической крови в начале обострения является многообещающим способом максимизации пользы и минимизации вреда при ХОБЛ [104].

В исследовании CORTICO-COP авторы изучали возможность использования алгоритма, основанного на последовательном ежедневном подсчете эозинофилов – в день госпитализации и каждое утро в течение максимум 5 дней, для снижения дозы СГКС. В общей сложности 318 пациентов были рандомизированы на две группы: первая группа получала СГКС на основании ежедневного подсчета эозинофилов крови (37,5 мг преднизолона в дни, когда содержание эозинофилов составляло 300 клеток/мкл и выше, и лечение прекращалось, при наличии эозинофилов менее 300 клеток/мкл), а вторая группа получала стандартное лечение СГКС (37,5 мг преднизолона ежедневно в течение 4 дней). Лечебный подход в первой группе не уступал стандартному лечению и приводил к сокращению средней продолжительности лечения ГКС с 5 до 2 дней [105]. Это было первое исследование, в котором удалось решить проблему колебаний уровня эозинофилов и сравнить подход, основанный на биомаркерах, со стандартным лечением ГКС в течение 5 дней. Однако все пациенты обеих групп получали внутривенно метилпреднизолон в дозе 80 мг в первый день госпитализации. Следовательно, контроль эозинофилов начинался после первоначального лечения СГКС и во время принятия решения о том, следует ли пациенту вводить вторую дозу СГКС. Таким образом, метилпреднизолон в дозе 80 мг мог оказать спарринг-эффект с ГКС в обеих группах.

Уровень эозинофилов имеет важное значение при ведении пациентов с ХОБЛ. Многие исследования подтверждают, что количество эозинофилов может использоваться при выборе тактики лечения. Ретроспективные исследования показали значимую роль эозинофилов крови в возникновении обострений, а также в прогнозировании эффективности ГКС при лечении ХОБЛ, причем их эффективность увеличивается с повышением содержания эозинофилов.

Согласно международным рекомендациям GOLD уровень эозинофилов крови 300 клеток/мкл и более является одним из строгих критериев для применения ИГКС у пациентов с ХОБЛ, а при уровне эозинофилов 100–300 клеток/мкл рекомендовано использование ИГКС. Трехкомпонентная терапия предпочтительнее во всех случаях, когда необходимо назначение ИГКС.