Авторы:

Чем опасна избыточная масса тела

Ожирение – это хроническое многофакторное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, в формировании которого имеют значение различные генетические, физиологические, психологические, социальные и культуральные факторы [1–5]. В последние годы ожирение приняло масштаб глобальной эпидемии, размеры которой неуклонно увеличиваются. В настоящее время более 2 млрд человек во всем мире имеют этот диагноз [6]. Ожирение негативно влияет на работу практически всех органов и систем организма, способствуя возникновению дополнительных сопутствующих заболеваний, существенно ухудшающих качество жизни пациентов, и является основным фактором риска развития большого числа хронических болезней и патологических состояний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД 2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), неалкогольную жировую болезнь печени, злокачественные новообразования и многие другие [6]. Также показано, что каждое увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 5 единиц выше 25 кг/м² повышает показатели общей смертности на 29%, смертности от ССЗ – на 41% и смертности в связи с СД 2 – на 210% [7].

Когнитивный дефицит при ожирении

Ожирение является значимым фактором для развития цереброваскулярной патологии и поражения нейрональных систем головного мозга, характеризующихся в первую очередь когнитивными нарушениями (КН) разной степени выраженности вплоть до деменции [8–12]. Когнитивные функции являются одними из наиболее сложных функций головного мозга, с помощью которых осуществляется взаимосвязь человека с окружающим миром, позволяя реализовать такие процессы, как восприятие, мышление, внимание, речь, память и двигательные навыки. У 95% пациентов с ожирением и избыточной массой тела отмечается снижение концентрации внимания, скорости обработки информации, объема оперативной и кратковременной памяти, нарушение процессов устойчивости и быстрого переключения внимания, а также исполнительного контроля [8, 9, 13]. Причем эти изменения возникают уже с раннего возраста, в частности, в систематическом обзоре и метаанализе 67 исследований продемонстрирована положительная корреляция между ожирением у детей и подростков и возникновением у них КН в виде нарушения концентрации внимания, зрительно-пространственных и двигательных навыков, оперативной памяти и исполнительных функций. Важно заметить, что при снижении массы тела отмечалось улучшение когнитивного функционирования [13].

Согласно данным метаанализа 16 исследований [12], из которых 15 были проспективными (с периодом наблюдения от 3,2 года до 36 лет), с участием 71 529 пациентов с разными видами деменции (болезнью Альцгеймера (БА), сосудистой и другими вариантами деменции), была продемонстрирована положительная взаимосвязь между показателем ИМТ в среднем и пожилом возрасте и последующим развитием выраженных КН. У людей среднего возраста с избыточной массой тела объединенные относительные риски БА, сосудистой и любой другой деменции по сравнению с людьми, имеющими нормальный ИМТ, составили 1,35 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,19–1,54), 1,33 (95% ДИ: 1,02–1,75) и 1,26 (95% ДИ: 1,10–1,44) соответственно, а у исследуемых среднего возраста с ожирением совокупный относительный риск развития БА и любой деменции по сравнению с лицами, имеющими нормальный ИМТ, составил 2,04 (95% ДИ: 1,59–2,62) и 1,64 (95% ДИ: 1,34–2,00) соответственно [12]. Аналогичные данные были получены в другом метаанализе 21 исследования с участием 62 426 пациентов [11], где было продемонстрировано, что при наличии ожирения у людей до 65 лет наблюдается положительная корреляция с возникновением БА и других вариантов деменции в более старшем возрасте с отношением риска (ОР) 1,41 (95% ДИ: 1,20–1,66).

Почему страдает мозг

Гормонально-активная жировая ткань вырабатывает целый ряд провоспалительных факторов, что приводит к развитию многоуровневых патофизиологических изменений (системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и других процессов) [14] и патологических реорганизаций в разных церебральных областях. Циркулирующие цитокины, свободные жирные кислоты и иммунные клетки способствуют пролиферации микроглии и другим патологическим процессам в области гипоталамуса и миндалины, что и приводит к КН. У пациентов с ожирением диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография (ДТ МРТ) продемонстрировала уменьшение объема серого и белого вещества в лобных отделах, передней поясной извилине, гиппокампе и базальных ганглиях (рис. 1), как и глиоз, наиболее выраженный в области гиппокампа [15]. Поражение гипоталамуса, верифицированное с помощью ДТ МРТ головного мозга, ассоциировано с повышением уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) и ухудшением когнитивной деятельности [15]. При этом даже при избыточной массе тела наблюдаются атрофические процессы в лобных, височных и подкорковых областях [15].

Рис. 1. Уменьшение объема серого и белого вещества в лобных отделах, передней поясной извилине (a – синяя стрелка), в гиппокампе (b – черная стрелка) и базальных ганглиях (c – зеленая рамка) у пациентов с ожирением по данным диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии [15]

Системное воспаление (микроглиальная инфильтрация и пролиферация, активация транскрипционного фактора NF-kB, повышенная экспрессия провоспалительных медиаторов и цитокинов и другие патологические процессы) приводит к долгосрочным изменениям в синаптической передаче, ремоделированию синапсов, нарушению нейрогенеза и апоптозу [16], в том числе в многоуровневых церебральных системах, непосредственно реализующих когнитивные функции (рис. 2). В частности, это наблюдается в дорсомедиальном и дорсолатеральном отделах префронтальной коры, ответственных за различные аспекты интеллектуальной деятельности – способности к когнитивному контролю и принятию решения, а также другим процессам исполнительного контроля и социального взаимодействия [17]. Системное воспаление является известным патологическим фактором, при этом в последние годы накапливаются доказательства, что и периферическое воспаление вызывает локальные патологические процессы в гипоталамусе, негативно влияет на синаптическую пластичность, способствует нейродегенерации и даже церебральной атрофии.

Рис. 2. Предполагаемые механизмы развития когнитивных нарушений у пациентов с ожирением [16]

Примечание. ГЭБ – гематоэнцефалический барьер, ARC – дугообразное ядро, DMH – дорсомедиальный гипоталамус, PVN – паравентрикулярное ядро гипоталамуса, LH – латеральный гипоталамус, VMH – вентромедиальный гипоталамус.

Нарушение регуляции процессов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с избыточным образованием глюкокортикоидов может приводить к повышенной продукции глутамата, кальция и активных форм кислорода, способствуя возникновению глутаматергической эксайтотоксичности, оксидативному стрессу и в итоге – к снижению плотности и апоптозу нейронов гиппокампа [16].

В развитии КН у больных с ожирением также играют роль такие факторы, как гиперлептинемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, нарушение толерантности к углеводам, генетический полиморфизм и нарушение функциональной активности эндоканнабиноидной системы [8, 9, 16], при этом инсулинорезистентность больше всего влияет на степень когнитивного снижения.

Инсулин влияет на многие церебральные процессы, включая когнитивное функционирование. Дисбаланс глюкозы в крови и инсулинорезистентность могут влиять на синтез ацетилхолина, являющегося регуляторным нейротрансмиттером когнитивных путей. Ацетилхолинтрансфераза – фермент, ответственный за синтез ацетилхолина, выделяется в инсулин-рецепторно-позитивные кортикальные нейроны, а инсулин, в свою очередь, регулирует экспрессию ацетилхолинтрансферазы. Наличие ожирения и инсулинорезистентности еще в детстве или в подростковом возрасте приводит к долгосрочным пагубным последствиям (синаптической дисфункции и другим патологическим процессам) и необратимым эпигенетическим изменениям в нейронах и системах головного мозга, которые сохраняются после восстановления метаболического гомеостаза и способствуют возникновению КН уже в среднем возрасте и их прогрессированию при старении.

Есть или не есть?

Высококалорийная диета приводит к повышению инсулинорезистентности, митохондриальной дисфункции и оксидативному стрессу в клетках головного мозга, а наличие в рационе на протяжении длительного времени богатой жирами пищи негативно влияет на нейроны гиппокампа, способствуя таким образом нарушению когнитивного функционирования. С другой стороны, недостаточная масса тела также связана с нарушением внимания и оперативной памяти.

Первичная профилактика КН при ожирении включает рекомендации по питанию с целью достижения здорового старения мозга. Экспериментальные исследования обнаружили улучшение памяти и снижение выраженности патологических процессов в области гиппокампа после снижения веса (диета и шунтирование желудка по Ру). Физическая активность, приводящая к снижению веса, также приводит к уменьшению выраженности системного воспаления и улучшению когнитивного функционирования.

Вовремя переписать сценарий

КН разной степени выраженности часто наблюдаются у пациентов с ожирением, что обусловливает необходимость их своевременной диагностики еще до развития клинической деменции и определения четких направлений терапии, позволяющей замедлить текущий патологический процесс, а в ряде случаев существенно повлиять на дальнейшее когнитивное функционирование пациентов [19]. При адекватном, последовательном лечении имеющегося основного заболевания, как и при коррекции имеющихся сосудистых факторов риска, наблюдается стабильное состояние когнитивного статуса и регресс имеющегося дефицита. Немедикаментозная терапия (изменение образа жизни посредством коррекции питания и увеличения физической нагрузки в объеме, безопасном с точки зрения сердечно-сосудистой системы) является основой лечения ожирения и рекомендуется как первый, обязательный и постоянный этап лечения этого заболевания [6].

Снижение массы тела показано всем пациентам, имеющим ожирение, а также пациентам с избыточной массой тела и наличием одного и более факторов риска развития ССЗ или с наличием сопутствующих заболеваний, течение которых ассоциировано с ожирением, что позволяет уменьшить риски для здоровья, улучшить течение коморбидных состояний и заболеваний и повысить качество жизни больных. Пациентам с избыточной массой тела при отсутствии ассоциированных с ожирением заболеваний или факторов риска ССЗ рекомендуется не допускать дальнейшего увеличения массы тела [6]. Голодание не рекомендуется в связи с отсутствием данных о его эффективности и безопасности в лечении ожирения в долгосрочном прогнозе [6]. Существенным компонентом успешного лечения является регулярность в соблюдении диетических рекомендаций, приверженность к пожизненной терапии ожирения, имеющего как любое хроническое заболевание периоды ремиссии и обострения.

Физическая активность является неотъемлемой частью терапии болезни и поддержания достигнутой в процессе лечения массы тела. Всем лицам с ожирением и избыточной массой тела показаны регулярные аэробные физические упражнения продолжительностью не менее 150 минут в неделю [6]. С другой стороны, физическая активность приводит к уменьшению выраженности системного воспаления, продукции свободных радикалов и способствует замедлению возраст-ассоциированных когнитивных изменений за счет стимуляции процессов нейропластичности, индукции нейрогенеза и увеличения объема гиппокампа, что, безусловно, улучшает когнитивное функционирование [18, 19]. Регулярные физические упражнения приводят к повышению уровня BDNF (англ. Brain-Derived Neurotrophic Factor – нейротрофический фактор головного мозга), влияющего на синаптическую пластичность и ее сигнальные каскады [20]), а также снижают риск развития ССЗ за счет увеличения церебральной перфузии и притока кислорода к мозгу с одновременным снижением содержания липидов в крови и увеличением объема мозговой ткани соответственно [21].

Другими направлениями терапии пациентов с ожирением и КН являются модификация имеющихся факторов риска развития ССЗ и цереброваскулярной патологии, терапия ассоциированных с ожирением заболеваний и применение лекарственных средств, обладающих полимодальным влиянием на многие патологические процессы в нейрональных системах головного мозга и имеющих доказанный эффект улучшения когнитивного функционирования.