Авторы:

Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом и витамин B₁₂

Наиболее опасными последствиями эпидемии сахарного диабета (СД) являются сосудистые осложнения, в том числе цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ). Заболеваемость СД увеличивается [1]. Традиционно рост распространенности СД связывают с изменением факторов образа жизни [2]. Еще один ключевой фактор, увеличивающий распространенность СД 2-го типа (СД2), – увеличение продолжительности жизни и старение населения во всем мире. Ожидается, что эти тенденции сохранятся в ближайшие годы. Схожие тренды отмечены для когнитивных нарушений.

Так, согласно данным Международной федерации диабета, в 2021 году в мире насчитывалось 537 млн больных СД и к 2045 году это число возрастет до 784 млн [1]. Параллельно ожидается, что число людей с деменцией увеличится с 57,4 млн случаев во всем мире в 2019 году до 152,8 млн случаев в 2050 году [3].

Наблюдается повышенная ассоциация СД и когнитивных нарушений. СД и когнитивная дисфункция сочетаются чаще, чем можно было бы ожидать [4, 5]. Этот факт имеет важные последствия для ведения пациентов. В России 60,5% всех пациентов с СД2 составляют люди старше 65 лет [6].

Сахарный диабет связан с повышенным риском развития сосудистой патологии мозга и когнитивных нарушений. За более чем столетнюю историю исследований интерес к проблеме когнитивных нарушений (КН) при СД только повышается. Для описания легких и умеренных когнитивных расстройств был предложен термин «диабет-ассоциированное когнитивное снижение» [7].

Легкие когнитивные нарушения – это доклиническая и переходная стадия между здоровым старением мозга и деменцией, которая может рассматриваться в качестве потенциальной «мишени» для вмешательств. Эти ухудшения начинаются на этапе предиабета [8] и развиваются в течение нескольких лет у больных СД со скоростью, которая на 50% выше, чем при нормальном когнитивном старении. Сведения о механизмах нарушения нейрокогнитивных функций при СД получены в результате исследований факторов риска, нейропсихологии и визуализации мозга [10].

Риски развития и сосудистой деменции, и болезни Альцгеймера увеличиваются в связи с СД. Так, относительный риск (ОР) развития болезни Альцгеймера при СД составляет 1,53 (95% ДИ 1,42–1,63) [11], всех типов деменции – 1,73 (95% ДИ 1,65–1,82), а деменции, вызванной поражением сосудов, – 2,27 (95% ДИ 1,94–2,66) [5, 12].

Следует подчеркнуть преимущественное значение сосудистой патологии в генезе КН и отметить, что роль СД в развитии болезни Альцгеймера преувеличена, поэтому главная задача состоит в том, чтобы своевременно выделить из спектра связанных с СД процессов те, которые способствуют развитию КН и могут быть потенциально обратимы.

Снижение когнитивных функций носит прогрессирующий характер [13]. Нейрокогнитивная дисфункция при СД2 сопровождается нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями. Сочетание СД2 и ЦВЗ характеризуется не только расстройствами памяти и внимания, но и значительным нарушением управляющих функций мозга. Регуляторная недостаточность проявляется, в первую очередь, инертностью психических процессов, расстройствами эмоционально-волевой сферы.

Когнитивные нарушения, сахароснижающая терапия и дефицит кобаламина

Нет однозначного подтверждения того, что интенсивный гликемический контроль или какой-либо конкретный сахароснижающий препарат связаны с лучшими когнитивными возможностями [14].

Наличие тесной ассоциации СД и нейрокогнитивных нарушений с одной стороны и отсутствие позитивного эффекта от удержания гликемического контроля и выбора сахароснижающей терапии на когнитивные функции с другой ставит вопрос поиска дополнительных факторов, способствующих церебральному повреждению у больных СД. Дефицит практически любого витамина может приводить к неврологическим нарушениям, однако в практической деятельности наибольшее значение имеют нарушения обмена витаминов группы B.

Эти вещества являются критически важными для энергетического обеспечения клеток нервной системы. Развитие когнитивной дисфункции ассоциировано с дефицитом витамина B₁₂, фолиевой кислоты, а также с повышением уровня гомоцистеина. Когнитивные нарушения, обусловленные дефицитом витамина B₁₂, не имеют специфических клинических проявлений [15].

Основные причины возникновения дефицита витамина B₁₂ в человеческом организме: аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка со сниженной продукцией внутреннего фактора Касла, сниженное потребление пищи, богатой этим витамином (в первую очередь животного происхождения), злоупотребление алкоголем, прием некоторых препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, антацидов).

Больные СД склонны к дефициту витамина B₁₂. Причины его могут несколько отличаться у пациентов с СД 1-го и 2-го типа. При СД 1-го типа возникновение дефицита в основном связано с повышенным риском сопутствующих аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта [16]. У больных СД 2-го типа дефицит витамина B₁₂ может быть обусловлен нарушением всасывания, связанным с наличием макро- и микрососудистых изменений, диетических ограничений, воспалительных состояний, требующих антибактериальной терапии и бариатрических процедур [17]. Важную роль может играть применяемая сахароснижающая терапия.

На сегодняшний день метформин остается пероральным сахароснижающим препаратом первой линии, используемым для лечения СД2 благодаря хорошо зарекомендовавшему себя долгосрочному профилю безопасности и эффективности. Его назначают не только при наличии СД, но и больным с предиабетом, число которых достигло 541 млн человек во всем мире [1]. Дефицит витамина B₁₂ при СД2 в основном связывают с применением метформина. Метформин снижает поглощение витамина B₁₂ терминальным отделом подвздошной кишки примерно у 30% пациентов [18].

Проблема дефицита витамина B₁₂ при применении метформина имеет более чем 50-летний период изучения [19].

По данным метаанализа 31 исследования, у пациентов, принимавших метформин, двукратно увеличивался риск развития дефицита витамина B₁₂ (ОР 2,09; 95% ДИ 1,49–2,93) и наблюдались значительно более низкие концентрации витамина B₁₂ в сыворотке, что было обусловлено дозой и длительностью приема метформина [20].

Метформин вызывает дефицит витамина B₁₂ в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Это может произойти уже через четыре месяца, но обычно дефицит витамина B₁₂ появляется после четырех-пяти лет приема метформина [21]. Более высокие дозы метформина связаны с низкими уровнями витамина B₁₂ [22].

Нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина B₁₂

Недостаток поступления кобаламина ассоциирован с гипергомоцистеинемией. Гипергомоцистеинемия увеличивает оксидативный стресс, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, изменяет метилирование ДНК и, таким образом, модулирует экспрессию многочисленных патогенных и защитных генов. Более того, гомоцистеин способен напрямую связываться с белками, что может изменять их функцию и влиять на внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние. Гомоцистеин играет роль в нейротоксичности посредством активации сигнального пути, в конечном счете индуцируя гибель клетки [23].

Гомоцистеин является важным модулятором процессов метилирования и окислительного статуса клетки, активатором сигнальных путей, индуцирующих смерть нейрона.

Нормальное функционирование метаболизма гомоцистеина зависит от достаточного потребления трех витаминов: фолиевой кислоты, витамина B₁₂ (кобаламина) и витамина B₆ (пиридоксальфосфата), а низкий уровень этих витаминов является ключевым фактором гипергомоцистеинемии. Фолаты и витамин B₁₂ имеют фундаментальное значение для функционирования центральной нервной системы (ЦНС) в любом возрасте, а также играют роль в профилактике аффективных расстройств и деменции, включая болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию [24]. При этом значение дефицита витамина B₁₂ для нервной системы остается клинически недооцененным [25].

Кобаламин играет важную роль в клеточном обмене, особенно в синтезе ДНК, метилировании и метаболизме митохондрий [26]. Витамин B₁₂ является важным кофактором для таких ферментов, как метионин-синтаза и метилмалонил-КоА-мутаза. При дефиците витамина B₁₂ активность обоих ферментов нарушается, что приводит к накоплению гомоцистеина и метилмалоновой кислоты [27]. Оба эти метаболита используются в качестве маркеров дефицита витамина B₁₂; метилмалоновая кислота считается более специфичным и чувствительным маркером, чем гомоцистеин [28].

Дефицит кобаламина представляет собой медленно прогрессирующий стадийный процесс. На ранних этапах содержание витамина B₁₂ в плазме и клетках истощается, что приводит к снижению концентрации голотранскобаламина в сыворотке, но гомоцистеин и метилмалоновая кислота все еще могут находиться в пределах нормы. Если отрицательный баланс продолжается, уровни этих метаболитов начинают возрастать, их повышенные концентрации могут быть измерены в сыворотке. Таким образом, гомоцистеин и метилмалоновая кислота считаются биохимическими индикаторами клеточного (метаболического) дефицита витамина B₁₂.

Гипергомоцистеинемии вследствие дефицита витамина B₁₂ отводится важная роль в патогенезе КН [29]. Более того, дефицит витамина B₁₂ связан с повышенной смертностью, увеличением частоты возраст-ассоциированных заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, метаболический синдром, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и остеопороз [30, 31]. Гомоцистеин плазмы является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта.

Имеется тесная связь между уровнем гомоцистеина в плазме и ЦВЗ. Снижение концентрации гомоцистеина в плазме крови на 25% связано с уменьшением риска развития инсульта на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,69–0,95) [32]. Более того, показана связь между дефицитом кобаламина и кардиальной вегетативной дисфункцией у пациентов с СД2 [21].

При дефиците витамина B₁₂ происходит поражение периферических нервов, спинного и головного мозга, что проявляется как сенсорными, двигательными, так и когнитивными нарушениями, которые часто протекают без явных гематологических осложнений [33–36]. При отсутствии в анализе крови изменений в виде макроцитоза происхождение когнитивных расстройств может трактоваться неверно.

При дефиците витамина B₁₂ поражаются и аксоны, и миелиновая оболочка нервов, отмечается демиелинизация центральных и периферических нейронов [37], которая обычно рассматривается как один из механизмов реализации эффектов дефицита витамина B₁₂. Недостаточный уровень витамина B₁₂ может привести к нарушению образования фосфолипидов клеточных мембран и различных нейротрансмиттеров [38].

Исследования подтвердили, что дефицит витамина B₁₂ ассоциирован с увеличением скорости атрофии головного мозга, приводящей с течением времени к развитию КН [39].

Дефицит витамина B₁₂ связан с глобальным снижением когнитивных функций с избирательным нарушением речи, ориентации и умственной деятельности. Преимущественная атрофия в лобных областях является основным признаком, выявляемым при нейровизуализации [40]. Для деменции, обусловленной дефицитом витамина B₁₂, характерно быстрое прогрессирование КН с депрессией и преходящими эпизодами возбуждения и спутанности [15].

В настоящее время выделяют следующие нарушения, лежащие в основе неврологических проявлений дефицита витамина B₁₂ [41]:

• гипометилирование;

• нарушение синтеза миелина;

• дегенерация аксонов;

• накопление метилмалоновой кислоты;

• изменение продукции моноаминов;

• нарушение выработки холина (предшественника ацетилхолина) из глицина;

• сосудистые нарушения вследствие повышенного содержания гомоцистеина.

Более того, низкие уровни витамина B₁₂ могут быть связаны не только с неврологическими и когнитивными симптомами, но и со скелетно-мышечными расстройствами и саркопенией [42].

Важная роль в патогенезе КН отводится дефициту витамина B₁₂, который с высокой частотой отмечается у больных СД. У больных СД2 дефицит витамина B₁₂, ассоциированный с приемом метформина, может ухудшать когнитивные функции. У участников исследования, посвященного проблеме КН у больных СД, результаты оценки нейрокогнитивных функций были хуже, чем у участников без диабета (скорректированное ОШ 1,51; 95% ДИ 1,03–2,21); для больных с СД ухудшение когнитивных функций было связано с использованием метформина (ОШ 2,23; 95% ДИ 1,05–4,75) [43].

Лабораторный скрининг уровня витамина B₁₂ (в том числе метилмалоновой кислоты, гомоцистеина) рекомендуется не реже одного раза в год больным СД2, получающим метформин [44]. Повышение содержания метилмалоновой кислоты более четко указывает на дефицит витамина B₁₂, тогда как повышение уровня гомоцистеина может отражать дефицит как кобаламина, так и фолиевой кислоты.

Точные пороговые значения для выявления клинического и субклинического дефицита витамина B₁₂ остаются дискуссионными. Распространенность дефицита витамина B₁₂ составляет 2,9, 10,6 или 25,7% при использовании пороговых значений кобаламина <148, <200 и <256 пмоль/л соответственно [45].

Исследователи призывают повышать осведомленность клиницистов, чтобы точно диагностировать и лечить ранний дефицит витамина B₁₂ с целью предотвращения развития симптомов повреждения нервной системы и необратимого структурного повреждения головного мозга [24].

Возможности терапии дефицита кобаламина

При назначении 3-месячного курса терапии препаратом кобаламина больным с начальными КН и дефицитом витамина B₁₂ 84% пациентов сообщили о заметном уменьшении симптомов по окончании терапии, а показатели нейропсихологической оценки улучшились у 78% пациентов. Полученные результаты подтверждают не только важность витамина B₁₂ для КН, но и эффективность заместительной терапии в отношении улучшения когнитивных функций [46]. Результаты исследования подчеркивают необходимость внимания к больным с минимальными проявлениями и важность своевременного вмешательства до развития стойких органических изменений.

Рис. Изменения, ассоциированные с длительным приемом метформина. Адаптировано по [39]

Терапия витаминами B₆ и B₁₂, фолиевой кислотой могут быть вариантом лечения у людей с легкими когнитивными расстройствами и повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови [47]. Кроме того, есть данные, что применение фолиевой кислоты и витамина B₁₂ показало положительный терапевтический эффект при болезни Альцгеймера [48].

Традиционно при терапии дефицита витамина B₁₂ рассматривается парентеральное введение препарата. Однако пероральный прием является не только не менее эффективным, но и наиболее удобным для пациентов согласно результатам рандомизированного мультицентрового исследования 283 пациентов в возрасте 65 лет и старше с дефицитом витамина B₁₂. В данном исследовании пациентам первой группы витамин B₁₂ вводили внутримышечно по схеме: 1 мг через день в течение 1–2 недель, затем 1 мг в неделю в течение 3–8 недель, затем 1 мг в месяц в течение 9–52 недель. Пациенты второй группы принимали витамин B₁₂ перорально по схеме: 1 мг в день в течение 1–8 недель, далее 1 мг в неделю в течение 9–52 недель. На 8-й неделе в обеих группах доля пациентов, достигших нормального уровня витамина B₁₂, составила 90% и выше; разница между пероральным и внутримышечным приемом составила -0,7% (133 из 135 против 129 из 130; 95% ДИ от -3,2 до 1,8; p>0,999). На 52-й неделе доля пациентов, удержавших нормальный уровень витамина B₁₂, составила 73,6% в группе перорального приема и 80,4% в группе внутримышечного введения; при этом 83,4% опрошенных пациентов предпочли пероральный прием [49].

Результаты 90-дневного проспективного рандомизированного открытого исследования парентерального и перорального вариантов лечения больных мегалобластной анемией на фоне дефицита кобаламина показали, что помимо улучшения гематологических показателей и уровня витамина B₁₂ у пациентов, имевших неврологическую симптоматику (периферическая нейропатия, нарушение когнитивных функций), отмечено улучшение неврологического статуса у 78% пациентов в группе перорального приема и у 75% пациентов в группе внутримышечного введения [50].

В ряде стран в дополнение к любой терапии, направленной на строгий гликемический контроль, витамин B₁₂ является наиболее часто используемой добавкой [51].

Возможности терапии дефицита кобаламина представляют большой интерес в диабетологии не только с целью коррекции неврологических и гематологических нарушений. Результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования терапии препаратами фолиевой кислоты и витамина B₁₂ у пациентов с СД2 показали, что добавление витамина B₁₂ к сахароснижающей терапии улучшает гликемический контроль и снижает инсулинорезистентность [52].

Таким образом, СД ассоциирован с нарушениями как со стороны периферической, так и центральной нервной системы. Эти изменения могут быть обусловлены как нарушением углеводного обмена и другими метаболическими аномалиями, присущими СД, так и дефицитом кобаламина, в том числе и на фоне наиболее часто применяемого у больных СД2 метформина. Эффект метформина на снижение уровня витамина B₁₂ является дозозависимым и усиливается с увеличением длительности терапии. Дефицит кобаламина в ЦНС запускает целый ряд функциональных и структурных изменений, проявляющихся повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инсульта, и когнитивными нарушениями сложного генеза. Симптомы дефицита витамина B₁₂ носят неспецифический характер. Терапия дефицита витамина B₁₂ может назначаться с сопоставимой эффективностью парентерального и перорального пути введения. Своевременное назначение пероральных доз кобаламина (1000 мкг в день) способствует успешной поддерживающей терапии B₁₂-дефицитных состояний и достижению ремиссии.