Автор:

Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с ожирением

При ведении пациентов с ожирением особое значение имеет выявление сопутствующих ассоциированных заболеваний. Иногда складывается представление о «варианте нормы», если определенное состояние встречается относительно часто в группе пациентов. Именно в эту диагностическую ловушку попадает клиницист, который сталкивается с неалкогольной жировой болезнью печени у пациента с ожирением.

Коротко о проблеме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание метаболического генеза, не связанное со злоупотреблением алкоголем в гепатотоксичных дозах (более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин), обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах [1]. Морфологически диагноз НАЖБП подтверждается при накоплении липидов в виде триглицеридов (ТГ) в количестве более 5–10% от массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток, содержащих отложения липидов [24].

НАЖБП может проявляться двумя различными патологическими состояниями: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Стеатоз характеризуется доброкачественным медленно прогрессирующим течением, не повышает риск смертности в общей популяции. Вероятно, стеатоз является начальной стадией развития НАСГ. В свою очередь, НАСГ – клинически прогрессирующая форма НАЖБП, сопровождающаяся множественными осложнениями, такими как сердечно-сосудистые события, цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома [24]. Стоит отметить, что появляется все больше доказательств того, что гепатоцеллюлярная карцинома при НАСГ развивается в отсутствие цирроза [20]. В России, согласно данным мультицентрового исследования DIREG 2, у пациентов амбулаторного профиля распространенность НАЖБП составила 37,3%. При этом у 80,3% был диагностирован стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит, 2,9% пациентов имеют заболевание на стадии цирроза. Однако распространенность НАЖБП значимо возрастает в популяции людей с ожирением. По данным различных исследований, у людей с ожирением НАЖБП диагностируется в диапазоне от 75 до 93% случаев, причем стеатоз отмечается у 18,5–26%, фиброз – у 20–37%, цирроз печени – у 9–10% [19]. При морбидном ожирении частота НАЖБП увеличивается до 95–100%. Среди людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) НАЖБП диагностируется у 50–75% пациентов.

С другой стороны, у 90% пациентов с НАЖБП выявляется хотя бы один компонент метаболического синдрома, у 30% – диагностируют сочетание дислипидемии, гиперурикемии, гипергликемии и артериальной гипертензии, пациенты с НАЖБП часто имеют один или несколько компонентов метаболического синдрома [8]. По данным современной литературы, сердечно-сосудистые заболевания представляются наиболее важной причиной смерти у пациентов с НАЖБП, однако патофизиологические механизмы, связывающие сердечно-сосудистые заболевания и НАЖБП, до конца не изучены [3]. Считается, что инсулинорезистентность является общим фактором в патогенезе, связывающем оба заболевания.

Механизм развития

Патогенез НАЖБП можно разделить на два типа. Первый тесно связан с метаболическим синдромом и ожирением. В настоящее время считается, что инсулинорезистентность выступает в роли основного патофизиологического механизма. Второй тип связан с инфекционными патологиями, которые могут привести к возникновению стеатоза печени [9]. Такие инфекции, как гепатит В, С и ВИЧ, могут стать причиной развития НАЖБП. Кроме того, провоцирующими факторами являются прием лекарств (тотальное парентеральное питание, глюкокортикоиды, тамоксифен, тетрациклин, амиодарон, метотрексат, вальпроевая кислота, винилхлорид), влияние специфических токсинов, наследственные/приобретенные заболевания обмена веществ (например, липодистрофия или кахексия, операция на кишечнике).

Развитие НАСГ – сложный процесс, который до сих пор не до конца изучен. Вероятно, развитие НАСГ происходит в два этапа. На первом ТГ накапливаются в клетках печени, что ведет к повышению инсулинорезистентности. На втором этапе наблюдаются клеточные и молекулярные изменения, связанные с окислительным стрессом и окислением жирных кислот в печени под воздействием различных факторов (повреждение цитокинами, гиперинсулинемия, перекисное окисление липидов, изменение экстрацеллюлярного матрикса, энергетического гомеостаза и функции иммунной системы) [7].

Катализаторы процесса

Выделяют ряд факторов риска, ускоряющих прогрессирование стеатоза до стадии фиброза. Курение считалось независимым фактором риска развития НАЖБП. Кросс-секционное исследование пациентов с НАЖБП (курящих и некурящих) показало, что доля пациентов со значительным фиброзом печени и прогрессирующим фиброзом печени среди курильщиков выше, чем среди некурящих [21].

Существует значительный половой диморфизм во многих аспектах развития НАЖБП в отношении факторов риска, распространенности, характера фиброза и исходов заболевания. В целом распространенность заболевания среди женщин ниже. В то же время частота заболевания НАЖБП увеличивается у женщин в постменопаузе [16]. Распространенность НАЖБП ниже у девочек после менархе, чем у мальчиков [2]. Среди постменопаузальных женщин, принимающих менопаузальную гормональную терапию, как правило, отмечается более низкая распространенность НАЖБП по сравнению с теми, кто не принимает гормональную терапию [6]. И аналогично женщины, находящиеся в перименопаузе, имеют менее выраженный фиброз печени по сравнению с мужчинами и женщинами в постменопаузе [28]. Длительный дефицит эстрогенов ассоциируется с большей вероятностью развития фиброза у женщин в постменопаузе.

Исследования на мышиных моделях по изучению гендерных особенностей развития стеатоза и фиброза у самцов и самок мышей показали, что у самцов в основном превалирует воспаление, а у самок – окислительно-восстановительное состояние, несмотря на схожие конечные точки [18].

Еще один важный фактор прогрессирования НАЖБП – возраст. С возрастом в печени происходят существенные изменения, включая снижение печеночного кровотока, печеночного объема, функции печени, синтеза желчных кислот, наблюдаются изменения в холестериновом метаболизме и уменьшение числа митохондрий с последующим увеличением окислительного дыхания.

Кроме того, с возрастом происходят многие процессы, способствующие развитию инсулинорезистентности, – уменьшение мышечной массы, увеличение абдоминальной жировой ткани и эктопического отложения жира. Саркопения способствует прогрессированию фиброза, ассоциированного с НАЖБП, даже после поправки на индекс массы тела (ИМТ) и инсулинорезистентность [15].

Этническая принадлежность также является мощным фактором риска прогрессирования НАЖБП. Лица азиатского происхождения склонны накапливать жир в печени при более низком ИМТ по сравнению с представителями других рас. Также стоит отметить, что болезнь тяжелее протекает у азиатов в связи с более выраженным лобулярным воспалением и более высоким риском развития фиброза.

Важную роль играет стереотип питания и микробиота. Характер питания, свойственный для западной диеты, включающей повышенное потребление жиров и фруктозы, способствует росту распространенности ожирения и НАЖБП, ассоциированной с метаболическими нарушениям, инсулинорезистентностью и дислипидемией [23]. Но соблюдение средиземноморской диеты сопровождается уменьшением количества жира в печени у пациентов с НАЖБП и снижением сердечно-сосудистого риска [10].

Состав микробиоты может быстро и широко изменяться в соответствии с диетическими моделями. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что микробиом и метаболиты, получаемые из микробиома кишечника, могут прогнозировать прогрессирующий фиброз и цирроз печени при НАЖБП. Микробиота кишечника также участвует в регуляции желчных кислот и их метаболитов, которые, в свою очередь, регулируют метаболизм глюкозы, липидов, холина и энергетический гомеостаз. Измененная микрофлора кишечника и кишечная проницаемость приводят к повышению циркулирующих бактериальных продуктов, включая липополисахариды, а также другие биологически активные соединения, способные вызывать внутрипеченочную активацию провоспалительных клеток, печеночных звездчатых клеток и гепатоцитов.

Клиническая картина

Клиническое течение стеатоза при ожирении бывает стертым, пациенты предъявляют неспецифические жалобы на проявление астенического синдрома: слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна. Также может беспокоить диспепсический синдром: метеоризм, тошнота, нарушения стула и тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье.

Астенический синдром не должен оставаться в стороне при диагностике и выборе лечения, так как данные многочисленных исследований показали, что циркадный синдром является более сильным предиктором сердечно-сосудистого риска, нежели непосредственно метаболический синдром [26]. Стоит отметить, что патогенез усталости и циркадного синдрома до конца не изучен, но предполагается, что существуют некие сигнальные пути между оксидантным стрессом, поражением печени и головным мозгом, активация которых влечет за собой нарушение процессов центральной нейротрансмиссии с клиническими проявлениями слабости и изменением поведения [13]. В ряде работ показана роль медиаторов межклеточного взаимодействия, высвобождаемых во время воспаления печени (ФНО-α и другие), в процессах между печенью и головным мозгом, а следовательно, и с механизмами развития слабости [14].

Однако в большинстве случаев НАЖБП клинически не проявляется вплоть до НАСГ, когда ведущее место занимает клиническая картина гепатита.

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика при НАЖБП начинается с оценки показателей ферментов печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза. Надо помнить, что абсолютный уровень ферментов печени не определяет форму НАЖБП и активность НАСГ и не исключает вероятность существования воспалительно-некротических изменений и фиброза печени. Вероятность НАСГ выше при уровне трансаминаз, превышающем норму более чем в 2 раза. Как правило, активность трансаминаз в сыворотке крови не превышает более 4–5 норм, также может отмечаться изолированное повышение активности ГГТП и/ или щелочной фосфатазы.

В качестве визуализирующего метода исследования используют ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию печени и эластографию. При ультразвуковом исследовании при стеатозе выявляется увеличение размеров печени и повышение эхогенности, синдром дистального затухания и ослабление сосудистого рисунка. Стоит отметить, что ни один из визуализирующих методов исследования не позволяет оценить степень фиброза и наличие НАСГ. Применение эластометрии ограничено у пациентов с ожирением и ИМТ >30 кг/м².

Для косвенной оценки количества фиброзной ткани в печени на данный момент широко используются фибротесты. К сожалению, нет четкой интеграции результатов фибротеста с клинико-морфологическими изменениями в гепатоцитах, поэтому фибротесты могут на данный момент использоваться только в качестве скринингового метода для отбора пациентов для дальнейшей консультации гепатолога и проведения биопсии.

Пункционная биопсия печени – максимально информативный метод исследования, позволяющий достоверно определить морфологические изменения в печени. Абсолютные показания для проведения биопсии печени:

• высокий риск трансформации стеатоза в НАСГ и выраженный фиброз печени;

• стойкое повышением АЛТ, АСТ после снижения массы тела и изменения образа жизни;

• преобладание уровня АСТ над АЛТ;

• высокий индекс фиброза, выявленный при проведении фибротеста;

• пациенты старше 45 лет, с ИМТ >30 кг/м², с СД2 и признаками цирроза печени;

• пациенты с предполагаемой НАЖБП, у которых иная этиология стеатоза и сопутствующее хроническое заболевание печени не могут быть исключены без проведения этого исследования.

Терапия НАЖБП

На данный момент лечебная стратегия и тактика при НАЖБП и ожирении регламентируются клиническими рекомендациями (2022), разработанными Российским научным медицинским обществом терапевтов и Научным обществом гастроэнтерологов России [30].

Лечение складывается из немедикаментозных и медикаментозных стратегий.

Немедикаментозное лечение включает изменение образа жизни (коррекция питания, снижение массы тела), увеличение физической активности, отказ от гепатотоксичных препаратов.

Медикаментозное лечение начинается параллельно с изменением образа жизни и направлено на инсулинорезистентность, оксидантный стресс и коррекцию метаболических нарушений.

Рис. 1. Схема лечения неалкогольной жировой болезни печени

Коррекция образа жизни

Здоровое питание при НАЖБП подразумевает снижение калорийности и потребления продуктов с высоким гликемическим индексом, увеличение потребления мононенасыщенных жирных кислот, омега-3 жирных кислот, клетчатки и специфических источников белка, таких как рыба и птица [11]. Средиземноморская диета, определяемая как уменьшение потребления углеводов (особенно сахара и рафинированных углеводов) и увеличение потребления мононасыщенных и омега-3 жирных кислот, снижает количество триглицеридов в печени и положительно влияет на лечение НАЖБП [22]. Длительное употребление сахаросодержащих напитков и красного мяса напрямую связано с развитием НАЖБП [27].

Кофеин является сильным антиоксидантом, который помогает снизить выраженность окислительного стресса и воспаления в печени и оказывает гепатопротекторное действие. Многие исследования связывают потребление кофе с нормализацией уровней ферментов печени в дозозависимой манере у лиц, подверженных риску заболевания. По данным метаанализа, протективным действием обладает потребление 3 чашек кофе в сутки [5].

Для уменьшения выраженности стеатоза при НАЖБП требуется снижение массы тела более чем на 3–5%, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при стеатогепатите необходимо снижение веса не менее чем на 10% [23].

Повышение физической активности уменьшает выраженность стеатоза даже при отсутствии дополнительных медикаментозных воздействий. Как правило, бывает достаточно расширить нагрузку до 150 минут в неделю.

Изменение образа жизни и снижение массы тела – сложная задача, поэтому в организации этого процесса требуется всесторонняя поддержка со стороны как врача, так и семьи пациента. Рекомендуется придерживаться ряда правил в период изменения образа жизни при НАСГ:

• быстрое начало потери веса;

• персонализированная обратная связь;

• положительное подкрепление в условиях медицинского учреждения в сочетании с постоянной поддержкой друзей и членов семьи.

Медикаментозное лечение

Прогресс, достигнутый в понимании патогенеза НАЖБП, выступает гарантом успешного лечения. Основные точки приложения лекарственной терапии – инсулинорезистентность и оксидантный стресс, коррекция которых замедляет процесс фиброза и оказывает кардиопротективное действие.

Медикаментозная терапия, направленная на коррекцию инсулинорезистентности и лечение ожирения

С целью повышения эффективности снижения массы тела рекомендовано использование фармакотерапии: лираглутид 3 мг, орлистат, сибутрамин, сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая, сибутрамин + метформин.

В метаанализе сравнивали три различных класса антигипергликемических препаратов – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АГПП 1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ 2) и пиоглитазон, все они показывают перспективность в лечении данного заболевания. Пиоглитазон и АГПП 1 (в основном лираглутид и семаглутид) улучшали отдельные гистологические признаки НАСГ (например, стеатоз, вздутие, лобулярное воспаление) или замедляли переход в фиброз, иНГЛТ 2 (в основном эмпаглифлозин и дапаглифлозин) уменьшали содержание жира в печени [17].

Метформин также часто используется для лечения и профилактики сахарного диабета. Однако при лечении НАЖБП его действие ограничено лишь сахароснижающими эффектами, так как лечение метформином не уменьшает содержание жира или экспрессию воспалительных маркеров при НАЖБП. В то же время его применение ассоциировано со снижением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и внепеченочных злокачественных опухолей [4].

Медикаментозная терапия, нацеленная на уменьшение оксидантного стресса

S-адеметионин (SAM): в клинических рекомендациях 2022 года SAM описан как препарат выбора для лечения пациентов с НАЖБП. Его эффективность связана с плейотропным патогенетическим эффектом: уменьшение воспаления, влияние на липидный обмен и массу тела, коррекция циркадного синдрома. SAM – ключевой промежуточный продукт в метаболизме серных аминокислот и основной донор метила в клетке; обладает антиоксидантным и цитопротекторным действием. Было установлено, что SAM восстанавливает печеночные запасы глутатиона и ослабляет повреждение печени, а также участвует во многих биохимических реакциях в организме человека, выступая в качестве ключевого метаболита, регулирующего работу гепатоцитов.

В исследованиях показано, что лечение SAM предотвращает эндотелиальную дисфункцию путем индуцирования NO-1 в эндотелиальных клетках сосудов.

В культивируемых эндотелиальных клетках индуцированная SAM NO-1 была ответственна за предотвращение апоптоза клеток. Лечение SAM представляет собой новую стратегию лечения и профилактики атеросклероза [12]. В последние годы появляются публикации, отдельно подчеркивающие роль SAM в лечении гепатогенной усталости и циркадного синдрома. При проведении метаанализа исследований влияния SAM на астенический синдром и развитие гепатогенной усталости было отмечено, что SAM независимо от пути введения эффективен в лечении гепатогенной усталости и циркадного синдрома как при краткосрочном, так и при длительном применении [31]. В исследованиях, посвященных клинической эффективности SAM, было показано не только положительное влияние на биохимические маркеры цитолиза, но и на выраженное статистически достоверное снижение уровня триглицеридов крови, холестерина, а также снижение ИМТ и объема талии, что имеет ведущее значение при терапии НАЖБП, ассоциированной с ожирением. Механизм влияния на массу тела можно объяснить, с одной стороны, выраженным антидепрессивным эффектом, что позволяет легче придерживаться рекомендаций по питанию, с другой – замедлением воспалительных процессов в печени [29]. При оценке ультразвуковых данных на фоне применения SAM признаки стеатоза уменьшились на 17,2% у пациентов, принимавших SAM в дозе 1 200 мг в сутки перорально в три приема в течение 4 месяцев, и на 10,7% у пациентов, принимавших по 800 мг SAM. При этом данные визуализирующего исследования оставались стабильными через 2 месяца после лечения [29].

Рис. 2. Фармакотерапия и эволюция НАЖБП

Витамин Е (альфа-токоферола ацетат) – универсальный протектор клеточных мембран от окислительного повреждения, защищающий их от перекисной деструкции. Также он является антигипоксантом, который стабилизирует мембрану митохондрий. По данным исследований, альфа-токоферола ацетат в суточной дозе 800 МЕ у пациентов с НАЖБП, не страдающих сахарным диабетом, снижает выраженность стеатоза и баллонной дистрофии и, соответственно, способствует регрессу НАСГ. При длительном использовании витамин Е снижал смертность и необходимость в трансплантации печени. Протективная доза витамина Е – 800 МЕ в сутки, ее можно получать как в виде лекарственного средства, так и за счет повышения потребления продуктов, содержащих большое количество витамина Е, таких как семечки, орехи, растительные масла (подсолнечное, льняное, оливковое и так далее). Стоит помнить, что в ряде работ есть указание на проканцерогенные эффекты витамина Е, поэтому решение о назначении альфа-токоферола ацетата должно быть основано на индивидуальной оценке состояния пациента с учетом соотношения риска и пользы в каждом конкретном случае.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХ) назначается на всех стадиях течения НАЖБП с целью уменьшения выраженности стеатоза. Молекула оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений [25].

Также с целью лечения стеатоза рассматриваются и другие молекулы, влияющие на желчеотток (экстракт расторопши, силимарин) или на окислительную функцию и обмен аммиака (орнитин).

Резюмируя изложенное

Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением требует многостороннего подхода, начиная с изменения образа жизни, уровня физической активности и заканчивая большим спектром лекарственных препаратов, влияющих на разные звенья патогенеза. Врач должен понимать, что пациенту с избыточной массой тела (ИМТ 25–30 кг/м²), имеющему НАЖБП, жизненно необходима мотивация к здоровому образу жизни и подключению лекарственных средств, влияющих на массу тела и замедляющих переход стеатоза в фиброз. Особое внимание стоит уделить выявлению циркадного синдрома и гепатогенной усталости. Препаратом выбора при лечении НАЖБП и ожирения является SAM благодаря комплексному влиянию на метаболические параметры (вес и объем талии), уменьшению воспаления и уменьшению выраженности УЗ-признаков стеатоза. Длительность проводимого лечения, доза препарата и раннее начало терапии играют колоссальную роль в достижении успеха. Также не стоит забывать о своевременной коррекции метаболических факторов риска (гипергликемии, дислипидемии и гиперурикемии), которая должна проводиться параллельно с лечением НАЖБП.