Авторы:

О проблемах с недостаточным назначением ацетилсалициловой кислоты в клинической практике, выбором оптимальных доз и форм препарата

Несмотря на то что за последние три десятилетия показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире снизились, эта тенденция в настоящее время начала замедляться. Согласно отчету Всемирной федерации кардиологов за 2023 год, более полумиллиарда человек во всем мире по-прежнему страдают от ССЗ, на долю которых в 2021 году пришлось 20,5 миллиона смертей, что составляет почти треть всех случаев летального исхода в мире [1].

Основой профилактики осложнений атеросклеротических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний остается антитромбоцитарная терапия, поскольку нежелательная внутрисосудистая активация тромбоцитов в месте повреждения эндотелия играет ключевую роль в процессах, приводящих в конечном итоге к атеротромбозу с последующим повреждением органов-мишеней [2].

Краеугольным камнем антитромбоцитарной терапии для профилактики осложнений атеротромбоза является ацетилсалициловая кислота (АСК) [3], позиция которой прочно закреплена в современных клинических рекомендациях (см. рис.).

Рис. АСК – основа антиагрегантной терапии во вторичной профилактике ССЗ (адаптировано из [4–12])

Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота; ЗПА – заболевание периферических артерий; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда; ОИМ – острый инфаркт миокарда; ОКС – острый коронарный синдром; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ТИА – транзиторная ишемическая атака; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство.

Однако проблемы, связанные с недостаточным назначением АСК в клинической практике, выбором оптимальных доз и форм препарата, остаются актуальными. Кроме того, от 10 до 50% пациентов с ССЗ, имеющих практически абсолютные показания к использованию антиагрегантов, в силу различных причин принимают АСК нерегулярно либо вовсе не следуют рекомендациям врача [13]. Так, по данным крупного перекрестного анализа репрезентативных национальных опросов здравоохранения (124505 пациентов в возрасте 40–69 лет), проведенных в период с 2013 по 2020 год в 51 стране с низким, средним и высоким уровнем дохода, использование АСК для вторичной профилактики среди лиц с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе составило всего 40,3% (95% доверительный интервал (ДИ) 37,6–43,0%) [14]. Вероятно, в основе сложившейся ситуации со стороны пациента лежат известные предикторы низкой приверженности к терапии, такие как пожилой возраст, низкий социально-экономический статус, низкий уровень образования, наличие тревожно-депрессивного расстройства и прочее, а со стороны врача – отсутствие проведения разъяснительной беседы с пациентом относительно пользы и рисков, связанных с приемом АСК, и наличие некоторых мифов об АСК, которые не имеют под собой научного обоснования.

В связи с этим в настоящей статье будут рассмотрены некоторые мифы об АСК, разъяснение которых может быть полезным практикующему врачу не только с точки зрения выбора терапевтической стратегии назначения АСК, но и для мотивации пациента к соблюдению предписанных рекомендаций.

Миф 1. Пациент регулярно принимает АСК после назначения препарата врачом

Как было отмечено выше, действительно, несмотря на важные достижения в выяснении патофизиологии многих хронических состояний и разработке новых терапевтических средств, повседневная клиническая практика по-прежнему чревата неадекватным или ненадлежащим использованием методов лечения с доказанной пользой.

Недавно проведенные масштабные исследования по приверженности к АСК при вторичной профилактике в Германии и Великобритании показали, что доля людей, регулярно принимающая препараты, драматически снижается со временем: через 2 года после старта терапии постоянно принимали препараты 58,3–67,5% пациентов, через 5 лет – 47–58%, а через 10 лет – 35,2–46,8% [15]. При этом также наблюдалась тенденция к увеличению количества последовательных перерывов в лечении и их продолжительности с течением времени [15].

По данным шведского общенационального популяционного когортного исследования, направленного на изучение влияния долгосрочного прекращения приема АСК и перерыва в лечении на риск развития будущих сердечно-сосудистых событий, установлено, что в течение в среднем 3 лет наблюдения при отмене АСК наблюдалось повышение риска развития сердечно-сосудистых событий на 46%, причем риск увеличился вскоре после прекращения приема АСК и не уменьшался со временем [16].

Таким образом, несоблюдение режима приема АСК или его отмена имеет угрожающие прогностические последствия, поэтому следует прилагать усилия, направленные на разъяснение пациенту важности терапии АСК и непрерывного ее приема, поскольку это может улучшить долгосрочную приверженность и позволит снизить бремя ССЗ.

Миф 2. Чем больше доза, тем выше эффективность лечения, поэтому 100 мг АСК лучше снижают агрегацию тромбоцитов, чем 75 мг

Эффективность АСК в большей степени зависит не от назначенной дозы, а от количества АСК, поступившей в кровоток (то есть от биодоступности), и, следовательно, от формы препарата. В настоящее время выделяют желудочнорастворимую форму АСК, представленную в виде простой формы либо в виде буферной формы с антацидом в составе, и кишечнорастворимую форму (с кишечнорастворимой оболочкой). Фармакологические особенности разных форм АСК представлены в табл. 1.

Таблица 1. Фармакологические особенности разных форм АСК (адаптировано из [17–19])

Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота.

Желудочнорастворимая форма АСК имеет отличные от кишечнорастворимой формы фармакокинетические параметры. Например, установлено, что концентрация АСК в плазме крови при применении желудочнорастворимой формы в дозе 325 мг достигает C_max уже через 45,5 минут, в то время как при использовании кишечнорастворимой формы в дозе 500 мг лишь через 240 минут; при этом биодоступность желудочнорастворимой формы АСК оказалась практически в 2 раза выше по сравнению с кишечнорастворимой формой АСК: площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) составила 6,46 мкг/мл x час против 3,62 мкг/мл x час соответственно [20]. В других подобных исследованиях получены схожие результаты [19, 21].

Данные фармакологические различия происходят вследствие того, что АСК – это слабая кислота, поэтому в желудке из-за низкого pH она находится в неизмененной неионизированной форме (липофильной), благодаря чему путем пассивной диффузии легко всасывается через клеточную мембрану, состоящую из билипидного слоя [22]. В кишечнике (в щелочной среде), напротив, АСК ионизируется, то есть распадается на ионы (кислотный остаток и катион водорода) и приобретает свойства гидрофильной формы, не способной проникать через липидную мембрану, и за счет этого ее всасывание снижается [22].

Кроме того, следует отметить, в связи с фармакокинетическими особенностями различных форм АСК часть пациентов может не ответить на проводимую терапию, что сопряжено с рисками развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании, включавшем пациентов со стабильной сердечно-сосудистой патологией, имеющих показания к приему АСК, оценивалось влияние буферной формы АСК с антацидом в дозе 75 мг по сравнению с кишечнорастворимой формой АСК в дозе 100 мг на функциональную активность тромбоцитов (оценка степени агрегации тромбоцитов проводилась с помощью теста VerifyNow, где значение параметра реактивности на АСК (ARUs) менее 550 расценивалось как показатель чувствительности пациентов к терапии) [23]. В результате в группе буферной желудочнорастворимой формы АСК в дозе 75 мг наблюдалось в 1,8 раза меньше случаев неэффективности терапии по сравнению с кишечнорастворимым препаратом АСК в дозе 100 мг (количество пациентов, чувствительных к терапии, – 85% против 75% (p<0,05), количество пациентов, резистентных к АСК, – 15% против 23% (p<0,05) соответственно) [23]. В другом сравнительном рандомизированном слепом перекрестном исследовании установлено, что более чем у 50% пациентов с сахарным диабетом наблюдалась неэффективность кишечнорастворимых форм АСК (52,8% против 15,8% в группе желудочнорастворимой формы, p<0,0001). Неэффективность терапии АСК определялась уровнем резидуального сывороточного тромбоксана B2, ассоциированного с повышенным риском тромбоза (ингибирование синтеза сывороточного тромбоксана B2 <99,0% или уровень тромбоксана B2 >3,1 нг/мл), сохраняющимся в течение 72 часов после трех суточных доз АСК [24]. Схожие результаты получены в целом ряде отечественных и зарубежных исследований [25–28].

Таким образом, буферные/простые формы АСК имеют преимущество перед кишечнорастворимыми формами с точки зрения лабораторной эффективности. Причем разная эффективность форм АСК отмечена не только при назначении первых доз АСК, но и через 2 недели от начала терапии [27]. Накопленные данные опубликованы в обзоре P.F. Haastrup et al. [28] и нашли свое отражение в рекомендациях научных сообществ и мнениях экспертов. Кроме того, следует отметить, что в российских клинических рекомендациях «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» (2021 год) [7] также подчеркиваются преимущества желудочнорастворимой формы АСК, в особенности у лиц с ожирением, у которых «вероятность неэффективности приема низких доз ацетилсалициловой кислоты в виде покрытых оболочкой таблеток достигает 40%». Этого же взгляда придерживаются и эксперты Европейского общества кардиологов, которые предлагают назначать АСК без оболочки по крайней мере пациентам с избыточной массой тела [29].

Миф 3. Для пациентов с нормальным весом требуется 75 мг АСК, а для пациентов с избыточной массой тела – 100 мг

Как было показано выше, желудочнорастворимые формы АСК (без оболочки) обладают большей биодоступностью, поэтому важным аспектом эффективности терапии АСК является не принятая доза, а количество препарата, поступившее из таблетки в кровь.

Использование у пациентов с повышенным индексом массы тела желудочнорастворимых форм АСК поддерживается рабочей группой по тромбозам Европейского общества кардиологов: «При отсутствии убедительных доказательств преимущества кишечнорастворимых форм по сравнению с простой формой АСК с точки зрения безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта следует отдавать предпочтение простым формам АСК при назначении монотерапии пациентам с ИМТ >35 кг/м² или весом >120 кг» [29]. Также эксперты рекомендуют удвоить суточную дозу АСК или сократить интервал между приемами (дважды в день) при ИМТ ≥40 кг/м² [29], то есть использовать 150 мг АСК в сутки.

Миф 4. Для худых пациентов достаточно 50 мг АСК

Согласно российским клиническим рекомендациям «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2020 год) [4], «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» (2020 год) [5] и «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» (2020 год) [6], диапазон рекомендуемых доз АСК начинается с 75 мг и варьирует от 75 до 100 мг в сутки, то есть 75 мг АСК – минимальная доза, применяемая для профилактики ССЗ. В качестве одного из возможных вариантов применения АСК в дозе 50 мг в сутки рассматривается комбинация АСК 50 мг с особой формой дипиридамола замедленного высвобождения в дозе 400 мг в сутки у пациентов после ишемического инсульта [7].

Миф 5. АСК в кишечнорастворимой оболочке более безопасна, так как снижается локальное воздействие на стенки ЖКТ

В недавно опубликованном (2021 год) систематическом обзоре 6 рандомизированных клинических исследований (n=15621) было показано, что применение кишечнорастворимой формы АСК является неэффективным средством защиты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и тесно связано с повреждением тонкой кишки [30]. При этом в одной из включенных работ частота повреждения тонкой кишки даже при краткосрочном применении низкой дозы кишечнорастворимой формы АСК составила 60% (при сравнении с плацебо 95% ДИ 36–80%; p=0,0001) [30, 31].

Миф 6. Склонность к кровотечениям на фоне приема АСК чаще всего проявляется в первые месяцы. Если пациент принимает 100 мг АСК уже год или дольше, то нет смысла менять на 75 мг

По результатам крупных проспективных когортных исследований Health Professionals Follow-up Study (HPFS; n=32989) [32] и Nurses’ Health Study (NHS; n=87680) [33] установлено, что риск кровотечений из ЖКТ больше связан с дозой АСК, чем с длительностью приема, поэтому риск развития данных осложнений должен быть минимизирован за счет использования минимальной эффективной дозы как при краткосрочном, так и при длительном приеме. Замена препарата на более безопасный имеет смысл в любой период терапии (минимальная доза АСК – 75 мг).

Миф 7. Клопидогрел – антиагрегант выбора при стабильной ишемической болезни сердца

В соответствии с российскими и европейскими клиническими рекомендациями АСК остается основным антиагрегантным препаратом для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), клопидогрел – только при непереносимости, которая включает в себя аллергические реакции на АСК и встречается примерно в 2–3% случаев [4, 9, 12, 34].

Миф 8. Сочетание ривароксабана в низкой дозе для усиления антитромботической терапии возможно только с АСК в дозе 100 мг

Согласно российским клиническим рекомендациям «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (2020 год) [4], при таком выборе двойной антитромботической терапии диапазон используемых доз АСК составляет от 75 до 100 мг. При этом экспертное мнение рабочей группы по тромбозам Европейского общества кардиологов [35] указывает на то, что при комбинированной антитромботической терапии рационально использовать минимально возможную дозу АСК.

Миф 9. Антацид в составе буферных форм АСК уменьшает всасывание основного действующего вещества

Количество гидроксида магния в таблетке Кардиомагнил^® 75 мг составляет 15,2 мг¹. Содержание антацида в составе препарата позволяет быстро раствориться таблетке в кислом содержимом желудка, ускоряя абсорбцию и уменьшая время контакта препарата со слизистой оболочкой желудка [36]. Таким образом, благодаря наличию магния в препарате Кардиомагнил^® сохраняется эффективность желудочнорастворимой формы, а также обеспечивается высокий профиль безопасности в отношении слизистой оболочки желудка.

Миф 10. Дженерики так же эффективны, как и оригинальные препараты АСК

В исследовании СФАЙРОС (ПроСпективное инициативное одноцентровое открытое пострегистрационное сравнительное исследование лабораторной эФфективности рАзличных форм ацетилсалициловоЙ кислоты в каРдиопротективной дОзе с различным Составом вспомогательных веществ) [37] 75 пациентов с ССЗ, имеющих показания к монотерапии АСК, разделили на 3 группы для получения одного из трех препаратов АСК в дозе 75 мг с гидроксидом магния в качестве буфера: 1-я группа – Кардиомагнил (препарат сравнения), 2-я и 3-я группы – дженерики препарата сравнения. В результате установлено, что, несмотря на одинаковую действующую субстанцию, кинетика растворения, фармакодинамические и фармакокинетические показатели изучаемых препаратов статистически значимо различались в пользу препарата сравнения:

– уже через 5 минут Кардиомагнил продемонстрировал достоверно лучшую степень растворимости по сравнению с исследуемыми аналогами, и к 30-й минуте преимущество сохранялось: усредненный профиль высвобождения АСК из препарата Кардиомагнил составил 95,7%, что превышало показатели дженериков на 11,4 (p=0,001) и 20,0% (p<0,0001) соответственно;

– при оценке динамики индуцированной агрегации тромбоцитов через трое суток было установлено, что Кардиомагнил проявлял стабильно большую дезагрегационную активность (–92,4%, p=0,09) по сравнению с аналогами (–83,7%, p=0,0001; –67,8%, p=0,04);

– наиболее выраженное снижение уровня тромбоксана В2 на третьи сутки также наблюдалось в группе пациентов, принимающих Кардиомагнил.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение Кардиомагнила позволяет получить предсказуемый антиагрегантный эффект в отличие от дженериков, что потенциально может отразиться на терапевтической эффективности.

¹Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кардиомагнил. Регистрационный номер: ЛП-№(001000)-(РГ-RU) от 11.07.2022. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9e581421-af6b-4115-8127-e77446c9035e