Корень зла

После 25 лет интенсивных поисков генетики обнаружили причину редкого неврологического заболевания

Редкое, но быстро прогрессирующее неврологическое заболевание спиноцеребеллярная атаксия 4 (SCA4) существенно влияет на качество жизни как пациентов, так и их близких. Первыми признаками заболевания являются трудности при ходьбе и удержании равновесия, со временем эти проблемы усугубляются. Обычно симптомы появляются в 40–50 лет, но могут возникнуть и в подростковом возрасте. Лечения заболевания не существует, а причина его до сих пор оставалась неизвестной.

Генетическую особенность, обусловливающую SCA4, обнаружили Стефан Пульст и К. Патти Фигероа с коллегами из Университета Юты. Открытие опубликовано в Nature Genetics.

Чтобы точно определить генетическое изменение, вызывающее заболевание, ученые использовали недавно разработанную передовую технологию под названием «лонгридное одноцепочечное полногеномное секвенирование» (LR-GS). Сравнивая ДНК пациентов и здоровых людей из нескольких семей штата Юта, они обнаружили, что у больных SCA4 участок гена ZFHX3 намного длиннее, чем должен быть, и содержит невероятно длинную цепочку с повторяющимися отрезками ДНК.

«Эта мутация представляет собой токсичный протяженный повтор, и мы думаем, что она мешает клетке утилизировать нефункциональные белки, как обычно поступают с ними здоровые клетки», – поясняет Пульст. Используя клетки пациентов с SCA4, авторы показали, что мутация, вызывающая данное заболевание, нарушает работу убиквитин-зависимого протеолиза – клеточного механизма деградации нефункциональных белков – таким образом, что те начинают отравлять нервные клетки.

Беличья проказа

В средневековой Англии люди могли заражаться проказой от белок

ДНК бактерий, вызывающих проказу, обнаружена в средневековых останках людей и белки обыкновенной на территории Великобритании. Открытие означает, что белки – первые из известных нечеловеческих хозяев этой болезнетворной инфекции.

В 2016 году ученые обнаружили, что современные британские белки являются носителями штаммов Mycobacterium leprae – бактерии, вызывающей проказу. И некоторые из этих штаммов сходны с теми, что поражали людей в Англии более 700 лет назад.

Сара Инскип из Университета Лестера и ее коллеги изучили останки 25 человек, откопанные на месте средневековой лечебницы для людей с проказой, и 12 белок, которые были найдены неподалеку. Большая часть человеческих костей имела характерные для проказы поражения, тогда как на костях белок были следы воспаления и другие признаки возможного заболевания. Проанализировав ДНК, выделенную из костного материала, ученые обнаружили генетические последовательности бактерии M. leprae у трех людей и одной белки. Как показала ДНК, штамм M. leprae, инфицировавший средневековую белку, был гораздо ближе к тем, что поразили трех людей – ее современников, чем штаммы, которые обнаруживаются у современных белок того же вида. Это означает, что в средневековой Англии инфекция, скорее всего, распространялась от белок к людям и обратно. Результаты исследования опубликованы в Current Biology. «Было много возможностей для передачи инфекции между белками и людьми в средневековом Винчестере», – отмечает Верена Шюннеман из Базельского университета в Швейцарии. Кроме лечебницы-лепрозория и известной на всю Англию меховой торговли в этом городе, его жители, согласно хроникам средневекового периода, часто держали белок в качестве домашних питомцев. «Хотя в наши дни небольшие популяции белки обыкновенной и заражены проказой, важно подчеркнуть, что риск передачи инфекции людям фактически равен нулю», – добавляет Шюннеман.

Второй круг

Аутоиммунные заболевания связали с реактивацией генов на Х-хромосоме

Исследование на мышах показало, что у самок млекопитающих более высокий риск развития аутоиммунных заболеваний. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

По мнению Селин Мори из Парижского университета Сите, полученные результаты применимы и к человеку, это может объяснить, почему пожилые женщины более склонны к развитию таких заболеваний, как ревматоидный артрит.

В то время как у самцов млекопитающих обычно по одной Х- и Y-хромосоме, у большинства самок – две копии Х-хромосомы. Если бы все гены на обеих Х-хромосомах были активными, женщины получали бы двойную дозу генных продуктов. Но этого не происходит, поскольку вскоре после начала развития эмбриона большинство генов в одной из двух копий Х-хромосомы отключаются. Это явление называется «инактивация Х».

Для детального изучения этого процесса Мори и ее коллеги создали мышей, у которых отсутствует один из генов, участвующих в инактивации Х. Это удаление не предотвращает полностью инактивацию X, что было бы фатально, но ослабляет ее. Сначала мыши выглядели нормальными, но с возрастом у них появились симптомы красной волчанки (увеличение селезенки). Авторы обнаружили, что по мере взросления мышей несколько ключевых генов на инактивированной Х-хромосоме иммунных клеток снова стали активными. Эти гены регулируют иммунную систему, и уже известно, что один из них, TLR7, влияет на риск развития у людей системной красной волчанки.

Ранее высказывалось предположение, что более высокие дозы генов, таких как TLR7, обеспечивают людям с двумя Х-хромосомами большую устойчивость ко многим инфекционным заболеваниям, однако одновременно увеличивают предрасположенность к аутоиммунным.

Первый в истории

Пациент с почкой от генетически модифицированной свиньи умер

Ричард «Рик» Слейман – первый человек, получивший почку от генетически модифицированной свиньи, умер примерно через два месяца после процедуры. Представители Массачусетской больницы, где была проведена операция, сообщили, что у них «нет никаких указаний на то, что смерть явилась результатом трансплантации».

У 62-летнего Слеймана была терминальная стадия заболевания почек. В 2018 году ему пересадили человеческую почку, но, когда в 2023 году она начала отказывать и у него развилась застойная сердечная недостаточность, врачи предложили трансплантацию почки от генетически модифицированной свиньи.

«Я видел в этом не только способ помочь себе, но и способ дать надежду тысячам людей, которым нужна трансплантация, чтобы выжить», – говорил он в пресс-релизе больницы.

Операция Слеймана, продолжавшаяся четыре часа, стала важной вехой в медицине. Сторонники ксенотрансплантации предлагают заменять больные человеческие органы органами животных на протяжении десятилетий. Основная проблема подхода – иммунная система человека, отвергающая ткани животных. Для создания совместимой с организмом Слеймана почки свиньи ученые биотехнологической компании eGenesis удалили из генома животного три гена и добавили семь других, а также инактивировали в нем ретровирусы.

«Мистер Слейман был настоящим пионером, – говорится в заявлении eGenesis. – Его смелость помогла проложить путь для нынешних и будущих пациентов, страдающих почечной недостаточностью».

При выписке Слеймана из больницы через две недели после операции у него были самые удовлетворительные показатели функции почек и сердца за долгое время.

Минус на плюс

Производные талидомида приводят к гибели устойчивых раковых клеток

Фармакологи из Франкфуртского университета имени Гете обнаружили, что производные талидомида влияют на деградацию белков, ответственных за выживание раковых клеток.

Талидомид продавался в 1950-х годах как снотворное. Позже он получил печальную известность из-за того, что вызывал серьезные аномалии развития плода на ранних стадиях беременности. В исследованиях установлено, что эта молекула маркирует подлежащие деградации внутриклеточные белки и подавляет рост кровеносных сосудов, что делает ее потенциально пригодной для лишения опухолей питательных веществ. В клинике талидомид показал свою эффективность при лечении множественной миеломы.

«Теперь мы знаем, что талидомид – нечто вроде "молекулярного клея", – отмечает один из авторов исследования Синьлай Чэн. – Это означает, что он способен схватить два белка и соединить их, при этом один из этих белков представляет собой "маркировочную машину", которая прикрепляет к другому белку метку с надписью "ОТХОДЫ"», – поясняет ученый. Под «маркировочной машиной» ученый подразумевает фермент лигазу Е3, а «метка» – это пептидная цепочка полиубиквитина.

Клеточная система утилизации отходов захватывает помеченную молекулу белка и разлагает ее. «Именно этот механизм объясняет различные эффекты талидомида… В зависимости от того, какой белок помечен, он может привести к порокам развития во время эмбриогенеза или же уничтожить злокачественные клетки», – отмечает Чэн.

Выявленный механизм открывает большие возможности для медицины, поскольку выживание раковых клеток зависит от определенных белков. Если найти возможность воздействовать на них систематически и уничтожать – можно вылечить болезнь.

Будем жить!

Вакцина на основе мРНК показала многообещающие результаты в первом клиническом испытании на людях с неизлечимым раком головного мозга

Новая противораковая мРНК- вакцина нацеливает иммунную систему на глиобластому, наиболее агрессивную форму опухоли головного мозга. Создатели вакцины испытали ее на четырех взрослых пациентах с этим смертельным заболеванием. Результаты опубликованы в журнале Cell, и они совпали с теми, что были получены ранее на 10 собаках с неизлечимыми опухолями мозга. Это достижение представляет потенциально новый путь вовлечения иммунной системы в борьбу с устойчивыми к лечению формами рака с использованием технологии мРНК и липидных наночастиц. Подход подобен тому, что применялся для иммунизации от COVID-19, но есть два ключевых различия: описываемая противораковая вакцина персонализирована, потому что она создается из клеток опухоли самого пациента, и для ее доставки в организм придуман новый механизм. «Вместо того чтобы вводить одну липидную частицу с заключенным в нее фрагментом мРНК, мы вводим кластер частиц, которые обернуты вокруг друг друга как слои в луковице», – поясняет руководитель исследования онкогематолог из Университета Флориды Илайес Сэйор. Такие кластеры должны быть более сильным сигналом для иммунной системы, чем отдельные частицы, поясняет ученый. Самым впечатляющим, по словам Сэйора, было то, как быстро это сработало при внутривенном введении. Иммунный ответ у испытуемых развился меньше чем за 48 часов, и он был выражен, в частности, в высвобождении цитокинов и хемокинов, а также в глиомоспецифических иммунных реакциях.

Без фанатизма

Кетодиета может вызвать повреждение органов

Новое исследование на мышах показало, что кетодиета подвергает стрессу клетки сердца, почек, мозга и печени. В этих органах начинают накапливаться сенесцентные, или стареющие, клетки, сообщают авторы исследования в Science Advances.

Смысл кетодиеты в том, что сокращение потребления углеводов заставляет организм для восполнения калорий сжигать жир. Чтобы насыщать клетки, которые обычно питаются углеводами, печень производит кетоны, давшие название диете. Эта схема была разработана в 1920-х годах в клинике Мейо для лечения эпилепсии у детей. Но кетодиеты также получили распространение среди людей, желающих похудеть, снизить уровень сахара в крови и повысить спортивные результаты.

Автор нового исследования онколог Дэвид Гиус из Центра медицинских наук Техасского университета не искал пагубных последствий кетодиеты специально. Он с коллегами исследовал ее влияние на белок-онкосупрессор р53, одна из функций которого – регуляция клеточного старения. Ученые посадили мышей на усиленную кетодиету и проанализировали образцы тканей их сердец, почек, печени и мозга через 7 и 21 день.

Гиус с коллегами обнаружили, что у животных на кетодиете уровень белка p53 существенно повысился. Кроме того, они обнаружили увеличение количества других молекул, указывающих на наличие стареющих клеток.

Переведя мышей на обычную диету, ученые установили, что в течение трех недель уровень стареющих клеток вернулся к норме. Хотя эффекты не были воспроизведены на людях, Гиус отмечает, что результаты могут послужить уроком для тех, кто соблюдает кеторежимы. «Мы не говорим, что диета плоха… Но вам, вероятно, нужно сделать перерыв», – советует он.

Дурное наследство

Древнюю вирусную ДНК в геноме человека связали с серьезными психическими расстройствами

Новое исследование показало, что в мозге экспрессируются тысячи последовательностей ДНК, происходящих от древних вирусов, причем некоторые из них ассоциированы с предрасположенностью к психическим расстройствам. Работа ученых Королевского колледжа Лондона опубликована в журнале Nature Communications.

Последовательности ДНК, называемые эндогенными ретровирусами человека (HERV), были интегрированы в наш геном миллионы лет назад в результате древних вирусных инфекций. До недавнего времени считалось, что эти «ископаемые вирусы», занимающие около 8% генома, представляют собой «мусорную» ДНК, не играющую никакой важной роли в организме. Однако благодаря достижениям в области геномных исследований теперь известно местонахождение HERV в нашем геноме, что позволяет изучать их экспрессию и функции. Исследование, проведенное под руководством Тимоти Пауэлла, первое, в котором было установлено, что набор специфических HERV способствует развитию психических расстройств. Ученые проанализировали данные крупных генетических исследований с участием десятков тысяч людей как с психическими расстройствами, так и без них, а также информацию, полученную при изучении посмертных образцов мозга 800 человек. Хотя большинство вариантов генетического риска, связанных с психиатрическими диагнозами, затрагивают гены с хорошо известными биологическими функциями, исследователи обнаружили, что некоторые варианты генетического риска преимущественно влияют на экспрессию HERV. Исследователи сообщили о 4 надежных признаках экспрессии HERV, связанных с психическими расстройствами. Два из них связаны с риском развития шизофрении, один – с риском развития как биполярного расстройства, так и шизофрении, и еще один – с риском развития депрессии.