Клинико-морфологические особенности и результаты хирургического лечения нейроэндокринной карциномы желудка

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудка составляют 3—6% всех НЭО и около 2% всех опухолей желудка [1]. Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) составляют не более 6% среди НЭО желудка, однако их истинная распространенность может быть недооценена из-за сложностей морфологической диагностики. Мужчины заболевают в 3 раза чаще женщин, средний возраст больных составляет 64 года.

Согласно международной классификации гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (ВОЗ, 2010) и рекомендациям Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS), выделяют НЭО G1 и G2, НЭК G3, которая в свою очередь подразделяется на мелкоклеточный и крупноклеточный варианты, и смешанные аденонейроэндокринные карциномы (табл. 1) [2].

Кроме того, на практике применяется предложенная в 1993 г. классификация карциноидов желудка по Rindi, впоследствии расширенная до 4 типов [3]. Нейроэндокринные карциномы относят к опухолям 3-го и 4-го типа. По системе TNM НЭК желудка стадируются аналогично раку желудка в отличие от НЭО G1 и G2, для которых разработана отдельная TNM классификация (ENETS).

НЭК являются высокозлокачественными новообразованиями. У большинства больных на момент постановки диагноза имеются отдаленные и регионарные метастазы, медиана выживаемости, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 18 мес [4, 5].

Особое место занимают смешанные аденонейроэндокринные карциномы (АНЭК), к которым относят злокачественные эпителиальные опухоли желудка, сочетающие в себе участки низкодифференцированного нейроэндокринного рака и аденокарциномы различных вариантов строения при доле нейроэндокринного компонента не менее 30%. АНЭК являются редкими опухолями. По данным S. La Rosa и соавт. [6], в литературе описано около 100 подтвержденных случаев. Постановку морфологического диагноза затрудняет наличие нескольких морфологических вариантов. Например, Y. Fujiyoshi и соавт. [7] в своей работе выделяют 6 морфологических типов смешанных аденонейроэндокринных опухолей желудка, включая так называемые амфикринные опухоли, в клетках которых выявляют маркеры нейроэндокринной и экзокринной дифференцировки. Гистогенез смешанных опухолей остается не совсем ясным. Часть исследователей полагают, что подобные опухоли возникают из двух разных клеточных линий, в то время как другие говорят о дивергентной дифференцировке единой клетки-предшественницы в процессе опухолевого роста, что подтверждается наличием в подобных опухолях амфикринных клеток, содержащих одновременно и муцин, и нейроэндокринные секреторные гранулы [6, 8].

Клиническое течение смешанных опухолей зачастую определяется более злокачественным нейроэндокринным компонентом. При НЭК наряду с массивным лимфогенным распространением чаще встречаются метастазы в печени, костях, в то время как перитонеальная диссеминация более характерна для аденокарциномы желудка.

Материалы и методы

Отбор больных для исследования осуществлялся путем ретроспективного анализа патологоанатомических заключений за период с 1999 по 2011 г. Поскольку часть заключений была предположительной, с целью подтверждения диагноза все гистопрепараты были пересмотрены одним патоморфологом с обязательной оценкой иммуногистохимических (ИГХ) реакций. Всего было идентифицировано 58 больных с нейроэндокринной карциномой желудка. Клинические данные оценивались путем анализа истории болезни, записи в амбулаторной карте, эпикриза и протокола операции.

Все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включили 41 больного, у которых опухоль была представлена структурами НЭК. Допускалось наличие участков аденокарциномы в виде отдельных микрофокусов в единичных полях зрения. У 3 больных опухоль при микроскопическом исследовании формально соответствовала НЭО G2 (карциноид желудка 3-го типа по Rindy). Однако инвазивный рост, массивное регионарное и отдаленное метастазирование позволило отнести этих больных в группу нейроэндокринного рака (высокодифференцированная эндокринная карцинома по классификации ВОЗ (см. табл. 1). Во 2-ю группу вошли 17 больных, у которых выявлены смешанные АНЭК. Критерием включения была доля нейроэндокринного компонента не менее 30%, при этом у 12 (более 50%) из 17 больных в опухоли преобладали именно структуры НЭК.

В группе НЭК преобладали мужчины старших возрастных групп (средний возраст 65 лет), в группе АНЭК соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым. В обеих группах опухоли локализовались преимущественно в проксимальном отделе желудка (более 50%), у ¹/₃ больных имелся переход опухоли на нижнюю треть пищевода (табл. 2).

При анализе распределения больных по стадиям TNM (pTNM у 55 оперированных больных) отмечено, что у 70% больных имелась III—IV стадия заболевания, лимфогенные метастазы были обнаружены у ²/₃ больных, отдаленные — у каждого четвертого больного (табл. 3).

Преимущественной локализацией отдаленных метастазов была печень — 6, брюшина — 4, парааортальные и брыжеечные лимфатические узлы — 4. Перитонеальная диссеминация отмечена лишь у 3 из 55 оперированных больных.

Морфологическое исследование

Рутинное гистологическое исследование с окраской гематоксилином и эозином позволяло заподозрить наличие нейроэндокринной дифференцировки. Для подтверждения диагноза выполняли ИГХ-исследование с использованием широкой панели маркеров в зависимости от конкретной ситуации.

Основными маркерами, подтверждающими нейроэндокринную природу опухоли, являлись синаптофизин, хромогранин А и нейронспецифическая енолаза (НСЕ) (рис. 1 на цв. вклейке).

Рисунок 1. Нейроэндокринная карцинома желудка G3. а — окраска гематоксилином и эозином. ×100.; б — экспрессия хромогранина А в клетках опухоли. ×200.

Дополнительными маркерами нейроэндокринной дифференцировки были CD56 и S100. Пролиферативная активность оценивалась при помощи реакции на Ki-67 (рис. 2 на цв. вклейке).

Рисунок 2. Нейроэндокринная карцинома желудка G3 (мелкоклеточный вариант). а — окраска гематоксилином и эозином. ×100; б — экспрессия синаптофизина в клетках опухоли. ×200; в — экспрессия Ki-67 в клетках опухоли; г — экспрессия CD-56 в клетках опухоли. ×200.

Наиболее часто опухоли экспрессировали синаптофизин (88,7%), реже — НСЕ (64,1%). Экспрессия хромогранина А и CD56 отмечена в 42,6% и 41,5% наблюдений, положительное окрашивание на S100 обнаружено в 4 из 11 исследованных образцов (рис. 3).

Рисунок 3. Частота экспрессии маркеров нейроэндокринной дифференцировки в клетках опухоли при ИГХ-исследовании.

У большинства больных (86%) отмечалась высокая пролиферативная активность (Ki-67 >30%), а у 30% этот показатель составил более 70%. Сосудистая инвазия выявлена у 62% больных.

При смешанных опухолях наличие нейроэндокринного и экзокринного компонента также подтверждали при ИГХ-исследовании (рис. 4 на цв. вклейке).

Рисунок 4. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома желудка G3. а — окраска гематоксином и эозином. ×100; б — экспрессия Pan-цитокератина в клетках экзокринного компонента опухоли. ×200; в — экспрессия HCE в клетках нейроэндокринного компонента опухоли. ×200; г — экспрессия синаптофизина в клетках нейроэндокринного компонента опухоли. ×200.

Участки аденокарциномы характеризовались отсутствием экспрессии нейроэндокринных маркеров, однако при сочетании НЭК и перстневидно-клеточного рака в цитоплазме отдельных перстневидных клеток отмечалась положительная реакция на некоторые маркеры нейроэндокринной дифференцировки. Последнее обстоятельство согласуется с современной теорией происхождения перстневидно-клеточного рака желудка из энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток путем их дедифференцировки с наличием промежуточных типов перстневидных клеток, сохраняющих эндокринную иммунореактивность [9].

Результаты хирургического лечения

Хирургическое лечение проведено 55 (94,8%) больным из 58. Медикаментозное лечение в виде полихимиотерапии с последующей терапией высокими дозами аналогов соматостатина провели у 1 больной, у которой имелась единственная в исследуемой группе функционирующая опухоль с выраженным карциноидным синдромом и множественными метастазами в печени. Ранее этой же больной была выполнена эксплоративная лапаротомия в другом медицинском учреждении. Еще 2 больным специальное лечение не проводилось, диагноз установлен по данным амбулаторного обследования и биопсии с ИГХ-исследованием.

Условно-радикальные операции (R0) удалось выполнить у 42 больных, циторедуктивные (R1—2) — у 13. Наиболее часто выполняли гастрэктомию — у 32 больных, субтотальные дистальные резекции выполнены у 16, проксимальные — у 6. Комбинированные оперативные вмешательства произведены у 17 больных, у 15 (27,3%) из них потребовалась трансторакальная резекция пищевода (комбинированный доступ). При комбинированных вмешательствах чаще всего резецировали поджелудочную железу — 9, реже ободочную кишку — 6 и печень — 5.

Послеоперационные осложнения отмечены у 12 (21,8%) больных. Наиболее частыми хирургическими осложнениями были панкреатиты — у 4 больных, несостоятельность пищеводного анастомоза отмечена у 2 больных, перфорация толстой кишки с развитием перитонита — у 2. В послеоперационном периоде умер один больной от массивной тромбоэмболии легочной артерии (1,8%).

При нерадикальном характере операции, IV стадии процесса, наличии неблагоприятных факторов прогноза в послеоперационном периоде назначали ПХТ на основе препаратов платины.

Отдаленные результаты прослежены у 48 (86%) из 56 пролеченных больных. Медиана выживаемости составила 18,1 мес для всех стадий и только 7 мес при IV стадии опухолевого процесса (рис. 5).

Рисунок 5. Выживаемость больных с нейроэндокринной карциномой желудка (по методу Каплана—Мейера).

Низкие показатели выживаемости обусловлены преобладанием III—IV стадии заболевания (70%), а также высокой агрессивностью данного типа опухоли, что свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе у больных с местно-распространенным и метастатическим нейроэндокринным раком желудка даже после условно-радикальных операций.

Заключение

Таким образом, НЭК желудка являются высокозлокачественными опухолями с агрессивным клиническим течением, выраженным метастатическим потенциалом, что обусловливает высокий процент запущенности уже при первичном обращении. Морфологическая диагностика НЭК сложна и требует исключения лимфомы и недифференцированного рака. Диагноз может быть установлен по совокупности гистологических признаков с обязательным проведением иммуногистохимических реакций.

Основной метод лечения НЭК желудка — хирургическое вмешательство с расширенной лимфаденэктомией и резекцией соседних органов при их вовлечении. При нерадикальном характере операции, нерезектабельном процессе показана химиотерапия на основе препаратов платины (этопозид/цисплатин, FOLFOX, XELOX). Целесообразность применения адъювантной или неоадъювантной терапии при НЭК желудка в настоящее время не установлена и требует дальнейших исследований.