Рак мочевого пузыря (РМП) является вторым по частоте встречаемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы. Заболеваемость РМП в России в 2000 г. составила 36,7 на 100 000, а в 2010 г. — 56,4 на 100 000 населения. Прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 15,65% [1], поэтому проблема улучшения результатов лечения данной патологии становится все более актуальной.

Стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП до настоящего времени остается цистэктомия. Заболевание чаще встречается у больных пожилого возраста с наличием выраженной соматической патологии, что ограничивает возможность выполнения радикальной операции. При этом, несмотря на совершенствование хирургической техники и разработку различных способов деривации мочи, большинство больных желают сохранить собственный мочевой пузырь. Поздняя обращаемость обусловливает увеличение числа больных с выраженными местными симптомами заболевания и распространенными формами РМП, когда проведение радикального лечения невозможно или не показано. Определение тактики лечения таких пациентов представляет сложную проблему и требует поиска оптимальных способов ее решения в каждом конкретном клиническом случае.

Дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) принадлежит важная роль в лечении больных мышечно-инвазивным РМП. В зависимости от цели и задач лечения, лучевая терапия может быть применена как в самостоятельном варианте (с радикальными или паллиативными намерениями), так и в комбинации с другими видами противоопухолевого лечения [2—6].

Лучевая терапия в самостоятельном варианте обычно предлагается больным мышечно-инвазивным РМП с наличием противопоказаний к проведению хирургического лечения и химиотерапии. Основной задачей радикальной ДЛТ является «эррадикация» злокачественной опухоли и сохранение нормальной функции мочевого пузыря. По данным литературы [4, 6—12], на результаты лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП могут оказывать влияние следующие факторы: распространенность первичной опухоли (Т), размер опухоли мочевого пузыря, степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие carcinoma in situ, наличие мультицентричности поражения мочевого пузыря, наличие обструкции мочевыводящих путей с гидронефрозом, уровень гемоглобина, степень ответа опухоли на облучение, величина суммарной очаговой дозы (СОД).

Значимость такого фактора, как режим фракционирования дозы, остается дискутабельным, и однозначного мнения о целесообразности применения нетрадиционных методик фракционирования при лучевой терапии РМП не сложилось до сих пор [2, 4, 6].

После проведения самостоятельной лучевой терапии мышечно-инвазивного РМП 5-летняя выживаемость составляет от 22 до 46%, при этом в стадии Т2 — 25—59%, в стадии Т3 — 10—38%, T4 — 0—12% [4—6, 8, 11].

По мнению большинства авторов [6, 13, 14], при проведении радикального курса ДЛТ величина СОД должна быть не менее 60—66 Гр, подведенных в режиме традиционного фракционирования (РОД 1,8—2 Гр) в течение 6—7 нед. Однако при проведении конвенциональной ДЛТ частота полных регрессий первичной опухоли мочевого пузыря определяется в пределах лишь 30—50% случаев [4, 6, 15], что не может быть признано удовлетворительным результатом. Основными причинами этого являются относительная радиорезистентность опухолей мочевого пузыря и невозможность подведения доз ионизирующего излучения, необходимых для достижения максимального локального контроля без развития поздних осложнений со стороны нормальных тканей мочевого пузыря и окружающих его органов. Можно предположить, что расширения радиотерапевтического интервала возможно добиться путем изменения временнóго распределения дозы, т.е. применения нетрадиционных режимов фракционирования [16—19].

В основе построения всех схем нетрадиционного фракционирования лежит информация о различиях в скорости и полноте восстановления суб- и потенциально летальных лучевых повреждений в опухолевых клетках и нормальных тканях (способность к репарации), степени их оксигенации, реоксигенации, репопуляции, продвижения по фазам клеточного цикла. Ускоренное фракционирование (УФ) — это режим, при котором подводится та же СОД за более короткий по сравнению с традиционным курсом ДЛТ период времени. Предполагается, что за счет применения УФ можно преодолеть радиорезистентность благодаря опережению регенерации опухолевых клеток. По поводу целесообразности применения схем УФ при РМП в литературе имеются весьма противоречивые мнения. Так, A. Horwich и соавт. [20] провели проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности УФ, проанализировав результаты ДЛТ у 229 больных РМП (Т2—Т3), лечившихся в Royal Marsden Hospital с 1988 по 1998 г. Больным 1-й группы (n=129) проводили лучевую терапию в режиме УФ: РОД 1,8 и 2 Гр (перерыв между фракциями составлял 6 ч) до СОД 60,8 Гр. Больным 2-й группы (n=100) ДЛТ проводили в традиционном режиме: РОД 2 Гр 1 раз в день 5 дней в неделю до СОД 64 Гр. Анализ результатов лечения не выявил повышения его эффективности при применении УФ — общая 5-летняя выживаемость в 1-й и 2-й группах составила 37 и 40% соответственно. Кроме того, использование УФ значительно повышало частоту острых лучевых реакций II и III степени (RTOG/EORTC) со стороны кишечника — 44% по сравнению с конвенциональным облучением — 26% случаев. Тем не менее частота развития поздних лучевых осложнений в обеих группах была приблизительно одинаковой.

A. Yavus и соавт. [21] сообщили о результатах лечения 87 больных РМП, которым также проводили ДЛТ в режиме УФ. На первом этапе лечения облучали малый таз (РОД 1,8 Гр до СОД 45 Гр), затем в течение 3 последних недель лечения добавляли вторую дневную фракцию РОД 1,5 Гр дополнительно на опухоль мочевого пузыря (интервал между сеансами облучения составлял 6 ч). За 5 нед лечения была подведена СОД 67,5 Гр. При данном режиме ДЛТ 3-летний локальный контроль составлял 64%, общая и скорректированная 3-летняя выживаемость — 46 и 58% соответственно. Поздние осложнения со стороны мочевого пузыря II и III степени (RTOG/EORTC) наблюдали у 12 (13,8%) пациентов и у 1 (1,2%); осложнения II—III степени со стороны кишечника наблюдали лишь у 5 (5,7%) и 3 (3,4%) больных соответственно.

L. Moonen и соавт. [22] проанализировали частоту возникновения лучевых реакций и осложнений при проведении конвенционального курса ДЛТ (РОД 2 Гр до СОД 66 Гр) и при сокращении времени лечения до 4 и 5 нед (за счет увеличения дневной дозы на втором этапе лечения). Выявлено, что 5-недельные курсы переносятся больными вполне удовлетворительно, а сокращение времени лечения до 4 нед существенно (до 31%) увеличивает риск поздних осложнений IV степени со стороны мочевого пузыря.

Режим гиперфракционирования предполагает уменьшение РОД (менее 1,6 Гр), повышение СОД, увеличение количества фракций; общее время лечения остается практически неизменным, так как в день даются две или более фракции [19, 23]. Интервал времени между сеансами ДЛТ составляет от 4 до 6 ч. Предполагается, что применение гиперфракционирования может способствовать повышению частоты достижения локального контроля за счет увеличения СОД, подводимой к опухоли, при уменьшении частоты поздних лучевых повреждений благодаря снижению РОД и использованию оптимального интервала между фракциями.

F. Edsmyr и соавт. [24] и I. Naslund и соавт. [25] провели рандомизированное исследование по оценке эффективности методики гиперфракционирования у 168 больных РМП стадии Т2—4. Применяли дробление дневной дозы 3 Гр на 3 фракции по 1 Гр до СОД 84 Гр. Результаты лечения сравнивали с конвенциональным курсом ДЛТ РОД 2 Гр ежедневно до СОД 64 Гр. Авторы пришли к выводу, что у пациентов, которым ДЛТ проводили в режиме гиперфракционирования, результаты лечения были лучше, чем у больных, которым проводили конвенциональное облучение. Кроме того, выявлено достоверное улучшение результатов лечения у больных при стадии Т3 заболевания в группе с гиперфракционированием — 5-летняя выживаемость составляла 37%, в то время как при традиционной методике облучения — 16%. Тенденция к улучшению локального контроля и выживаемости в группе гиперфракционирования наблюдалась и через 10 лет [25]. Осложнения со стороны кишечника, требующие хирургического вмешательства, наблюдались чаще в группе гиперфракционирования, но они не были статистически значимыми.

Г.В. Голдобенко и соавт. [26] применяли режим гиперфракционирования с равномерным дроблением дневной дозы на 2 фракции с интервалом 4 ч (1 Гр + 1 Гр) и (1,2 Гр + 1,2 Гр) и сравнивали их эффективность по отношению к конвенциональному курсу ДЛТ. По данным проведенного исследования, повышение СОД с 60 Гр при конвенциональном облучении до 67,2 Гр и 70 Гр нетрадиционного режима фракционирования улучшает показатели 3-летней выживаемости с 44 до 66 и 69% соответственно. В исследовании не выявлено значимого увеличения частоты лучевых реакций и осложнений при проведении ДЛТ по методике гиперфракционирования.

Большинство авторов считают, что для определения целесообразности применения нетрадиционного фракционирования при лучевой терапии РМП необходимо дальнейшее изучение проблемы, создание многоцентровых проспективных рандомизированных исследований, разработка новых схем фракционирования дозы, анализа их эффективности и токсичности.

Малоудовлетворительные результаты лучевой терапии в самостоятельном варианте у больных мышечно-инвазивным РМП явились причиной поиска возможных комбинаций средств противоопухолевой терапии. К настоящему времени проведено значительное количество исследований, результаты которых свидетельствуют об улучшении локального контроля при сочетанном применении химиопрепаратов и лучевой терапии в сравнении с самостоятельной ДЛТ. Большинство работ по изучению эффективности химиотерапии (ХТ) при мышечно-инвазивном РМП проводились с использованием препаратов платины, гемцитабина, паклитаксела, которые, наряду с радиосенсибилизирующим эффектом, обладают высокой противоопухолевой активностью в отношении переходно-клеточного рака [27—32].

Проведение эндоскопических органосохраняющих оперативных вмешательств (ТУР) у больных РМП привлекает возможностью удаления опухоли и сохранению удовлетворительной функции органа при минимальной травматичности для пациента. Однако данные литературы свидетельствуют о высокой частоте развития локальных рецидивов после выполнения ТУР опухоли, поэтому применение эндоскопической операции в качестве самостоятельного метода лечения требует соблюдения строгих критериев отбора больных [15, 33—36]. В то же время является очевидной возможность совмещения выраженного циторедуктивного эффекта ТУР с другими видами противоопухолевой терапии, в частности возможность радикального воздействия на минимальные остатки самой опухоли и всю слизистую мочевого пузыря посредством лучевой терапии. Возможность проведения ДЛТ после выполнения ТУР опухоли у больных мышечно-инвазивным РМП рассматривается в современной литературе крайне редко. Тем не менее, T. Langsenlehner и соавт. [37] сообщают о результатах применения после ТУР лучевой терапии у 75 больных РМП (Т2—4), имевших противопоказания к проведению радикальной операции и ХТ. Полный ответ на комбинированное лечение наблюдали в 65% случаев. Актуариальная 3-летняя выживаемость до прогрессирования и общая выживаемость составили 40,1 и 56,9%, соответственно.

Очевидно, что успеха в лечении мышечно-инвазивного РМП можно добиться, применяя максимально возможный арсенал средств терапевтического воздействия на опухоль, т.е. проводя комплексное лечение больных. За последние 25 лет разработаны различные варианты мультимодального лечения мышечно-инвазивного РМП, результаты которого представлены в одноцентровых и крупных межцентровых исследованиях, инициированных Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) и представляющих значимый интерес для клинической практики (см. таблицу).

В последние годы методы органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП находит все большее число сторонников во всем мире. По данным литературы, при соблюдении критериев отбора пациентов для органосохраняющего лечения, применение мультимодальной терапии позволяет достичь результатов, сопоставимых с таковыми после радикальной цистэктомии [3, 10, 15, 30, 47—56].

Большое внимание уделяется проблеме сохранения высокого качества жизни после проведения органосохраняющего лечения больным РМП. В 2009 г. опубликованы результаты исследования J. Efstathiou и соавт. [57], в котором проанализирована поздняя токсичность лечения у больных инвазивным РМП, включенных в четыре проспективных протокола RTOG (89-03, 95-06, 97-06, 99-06) с 1990 по 2002 г. Авторы отмечают, что при медиане наблюдения 5,4 года (от 2,0 до 13,2 года) поздние осложнения III степени после проведения органосохраняющего лечения наблюдали лишь у 7% больных (мочеполовые — 5,7%, кишечные — 1,9%). Проведенный анализ свидетельствовал о вполне удовлетворительной переносимости комбинированной и комплексной терапии с включением в схемы лечения ПХТ и сочетанного применения ХТ и ДЛТ.

В 2011 г. опубликованы результаты многоцентрового проспективного исследования GETUG 97-015, в котором проанализировано качество жизни 53 больных мышечно-инвазивным РМП после проведения органосохраняющего лечения [58]. Медиана наблюдения за пациентами составила 8 лет. Отмечено, что у 67% больных был сохранен собственный мочевой пузырь и все пациенты были удовлетворены его функцией.

Необходимо отметить, что модернизация технического обеспечения ДЛТ, широкое внедрение в клиническую практику методик конформной лучевой терапии, облучения с модуляцией интенсивности, с визуальным контролем и т.п. способствуют развитию и совершенствованию метода лучевой терапии у больных РМП. Современные технологии ДЛТ позволяют не только создавать поля облучения требуемой формы и размера, обеспечивая минимальное воздействие на окружающие здоровые ткани, но и проводить облучение с различной интенсивностью, а также учитывать движение органов (и опухоли) во время лечения и корректировать лечебный план в режиме реального времени. Развитие и применение современных технологий лучевой терапии будет способствовать не только повышению эффективности лечения РМП, но и обеспечению высокого качества жизни больных [4—6, 15, 18].

ДЛТ практически не имеет альтернативы при оказании паллиативной помощи больным РМП, которым при значительной распространенности заболевания или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса проведение радикального лечения невозможно или не показано. Основной целью паллиативного лечения является уменьшение или купирование местных симптомов заболевания (гематурии, боли, дизурии), «торможение» роста и уменьшение объема опухоли, продление и улучшение качества жизни пациентов. В подобных клинических ситуациях особую значимость имеет возможность применения нетрадиционного фракционирования дозы, в частности схем гипофракционирования. Данный режим облучения подразумевает увеличение РОД, но количество фракций, СОД и общее время лечения уменьшаются [59].

К настоящему времени Medical Research Council [60] проведено единственное многоцентровое проспективное рандомизированное исследование, включившее 500 больных РМП. Были проанализированы результаты применения двух вариантов гипофракционирования:

1) COД 35 Гр за 10 фракций (РОД 3,5 Гр) 2 нед;

2) СОД 21 Гр за 3 фракции (РОД 7 Гр через день) 1 нед.

Непосредственная эффективность применения данных режимов ДЛТ, заключающаяся в купировании местных симптомов заболевания, была одинаковой — 53 и 50% в 1-м и 2-м вариантах соответственно.

Через 3 мес после окончания лечения оценить эффект ДЛТ удалось лишь у 272 больных РМП. При первом варианте ДЛТ симптоматический эффект достигнут у 71% больных, при втором — у 64% пациентов. Существенных различий по эффективности применения двух режимов гипофракционирования выявлено не было. Дизурия уменьшилась у 72% больных, частота мочеиспускания — у 82%, частота ночного мочеиспускания — у 64%. Наибольший эффект отмечен со стороны гематурии — улучшение наблюдали у 88% пациентов. Авторы отмечают удовлетворительную переносимость больными данных режимов ДЛТ, острые лучевые реакции со стороны мочевого пузыря и кишечника наблюдали в 30% случаев. Поздние осложнения со стороны кишечника II степени наблюдали лишь у 16 (5,9%), а III степени — у 2 (0,7%) из 272 пациентов. Существенных различий по выживаемости в обеих группах также выявлено не было. Результаты исследования свидетельствовали о возможности применения при паллиативной лучевой терапии режимов гипофракционирования, обладающих высокой эффективностью и значительно сокращающих время лечения.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что роль ДЛТ в лечении больных мышечно-инвазивным РМП многогранна. Лучевая терапия является важнейшим компонентом современных схем комбинированного и комплексного лечения, а при наличии противопоказаний к проведению хирургического лечения и ХТ единственным возможным методом лечения больных мышечно-инвазивным РМП. ДЛТ практически не имеет альтернативы при оказании паллиативной помощи больным РМП, которым при значительной распространенности заболевания или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса невозможно или не показано проведение радикального лечения.

Актуальным направлением являются клинические исследования в области пространственно-временной оптимизации лучевой терапии, разработка новых, оптимальных способов фракционирования дозы, способствующих повышению эффективности проводимого лечения при его минимальной токсичности. Применение современных технологий ДЛТ позволяет надеяться на развитие и совершенствование метода, а комбинации с современными схемами полихимиотерапии и органосохраняющим хирургическим вмешательством способствуют улучшению результатов лечения и качества жизни больных раком мочевого пузыря.