История предоперационной лучевой терапии при лечении рака прямой кишки (РПК) насчитывает несколько десятилетий [1—5]. Высокая частота рецидивов в ближайшем послеоперационном периоде была побудительным мотивом к поиску методик консолидации результатов хирургического лечения. В недалеком прошлом частота рецидивов после хирургического вмешательства у больных при I стадии РПК составляла 7—10%; при II — 17—20%; при III — доходила до 25—30% [6—9]. До 90-х годов прошлого века, частота местных рецидивов после хирургического лечения РПК, по данным ряда авторов, достигала почти 40% (табл. 1).

На развитие местных рецидивов оказывают влияние ряд факторов, важнейшими из которых являются стадия заболевания по UICC [18], локализация опухоли в органе, степень злокачественности, вид оперативного вмешательства [19], профессионализм хирурга [20, 21].

Вследствие высокой частоты рецидивов и низких показателей 5-летней выживаемости, в мире продолжается поиск способа воздействия на опухоль, который позволил бы улучшить отдаленные результаты хирургического лечения больных РПК. Одним из направлений в поиске таких методов стала разработка методик предоперационного сочетанного лекарственного и лучевого лечения. Радиобиологические, дозиметрические и клинические аспекты предоперационной лучевой терапии получили широкое освещение в трудах отечественных исследователей значительно раньше, чем за рубежом (Е.П. Симакина, 1971, В.О. Сидорченков, 1974, М.А. Зыбина, 1980, Г.В. Голдобенко, 1981, Р.А. Мельников, 1983, Б.А. Бердов, 1986 и др.). Они имели большое значение в утверждении принципов комбинированного лечения.

Становление метода проходило достаточно трудно, основными доводами оппонентов были низкая радиочувствительность аденогенного рака, а также негативное отношение хирургов, считавших, что предоперационное облучение может серьезно повлиять на частоту послеоперационных осложнений, особенно у больных после органосохраняющих вмешательств [22—24].

В процессе экспериментальных и клинических исследований было показано, что предоперационное облучение ведет к изменению биологических свойств опухоли за счет повреждения наиболее радиочувствительных клеток, тем самым нарушая их способность к репарации и имплантации [25—28]. Облучение до операции позволяет снизить риск возникновения рецидива при периневральном распространении опухоли, вероятность имплантации опухолевых клеток при лимфогенной и внутрисосудистой диссеминации [26, 29, 30].

Для больных местно-распространенным РПК разработка лечебных схем проходила по двум направлениям, одно из которых базировалось на так называемой «схеме Нигро», основанной на лучевой терапии дозой 50 Гр и одновременным введением химиопрепаратов на основе 5-фторурацила (5-ФУ). Этот путь получил свое развитие в США и в Центральной Европе [31, 32]. Другим направлением было использование, так называемого короткого курса лучевой терапии 5×5 Гр и последующей операции сразу после облучения, получившее широкое применение в странах Северной Европы. Значимость предоперационного сочетанного лекарственного и лучевого лечения за последние два десятилетия была показана в различных рандомизированных исследованиях. В них были оптимизированы последовательность применения лекарственных препаратов, дозы лучевого воздействия и методики хирургических вмешательств. Этот процесс растянулся более чем на три десятилетия.

Роль неоадъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) была изучена в двух недавно завершившихся исследованиях EORTC 22 921 и FFCD 9203 [33, 34] у больных РПК T3—4. Доза предоперационной лучевой терапии составила 45 Гр и подводилась в течение 5 нед. Параллельно исследовалась эффективность болюсного введения 5-ФУ и лейковорина (ЛВ) в течение 1-й и 5-й недели лучевой терапии. Для оценки влияния послеоперационной химиотерапии на отдаленные результаты лечения в каждой из групп больных с предоперационной лучевой и химиолучевой терапией были выделены подгруппы, которым проводилась адъювантная химиотерапия 5-ФУ/ЛВ. Хирургическое лечение выполнялось в объеме тотальной мезоректумэктомии (TME). Конечной целью исследования было определение общей продолжительности жизни больных. В общей сложности в исследование было включено 1011 пациентов. Стадию заболевания оценивали путем клинического осмотра, КТ брюшной полости и малого таза, эндоскопического УЗИ (ЭУЗИ). Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией привела к увеличению токсичности II степени, но это не повлияло на ход операции и течение послеоперационного периода. Общая 5-летняя выживаемость составила 65,2% и не отличалась в группах больных, в которых химиотерапия была проведена до операции (р=0,84) и после операции (р=0,12). 5-летняя общая кумулятивная частота местных рецидивов составила 17,1% в группе лучевой терапии и 8,5% в группах химиолучевого воздействия на опухоль (р=0,0016). Первичный анализ результатов 884 больных после резекции опухоли (R0 или R1—2) и при отсутствии метастазов на момент операции показал, что сфинктерсохраняющие операции были вполне обоснованы по критериям местного контроля и общей выживаемости [35].

У больных, которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки результаты лечения (частота местных рецидивов и выживаемость) были хуже, чем после передней резекции. Это могло быть связано с более высоким числом больных с положительным латеральным краем резекции [36]. Последующий анализ у 785 пациентов, перенесших R0-резекцию и не имевших метастазы на момент операции, показал, что наиболее благоприятный прогноз может быть получен только у больных при полной регрессии T0—2 с адъювантной химиотерапией при локализации опухоли в среднеампулярном отделе.

Во Франции было проведено свое рандомизированное исследование FFCD 9203, параллельное EORTC 22921. Критерий включения больных в исследование был таким же, как в EORTC. Больные были рандомизированы в группы для предоперационной лучевой терапии и предоперационной ХЛТ, но в отличие от EORTC в этом исследовании всем больным была проведена послеоперационная химиотерапия [37]. Общая выживаемость была одинаковой в обеих группах, тогда как 5-летняя частота местных рецидивов была значительно ниже в группе химиолучевой терапии, чем при одной лишь лучевой терапии (8,1% против 16,5% соответственно, р=0,004). Однако эти различия были недостаточны, чтобы обосновать увеличение показателя общей продолжительности жизни больных.

Наоборот, в опубликованном польском исследовании получены данные показавшие, что при значительном сокращении опухолевой массы после ХЛТ добиться достоверного увеличения частоты сфинктерсохраняющих операций, снижения частоты местных рецидивов и повышения выживаемости по сравнению с интенсивным облучением не удалось [38].

На результаты оценки даже очень крупных рандомизированных исследований влияет качество предоперационной диагностики. Так, в известном немецком исследовании CAO/ARO/AIO-94-Studie [39] при промежуточном групповом анализе различия между центрами достигали 12—32%. Современная диагностика РПК основана на использовании МРТ, ЭУЗИ. Оценка результатов неоадъювантной ХЛТ — важный этап в выборе дальнейшей тактики лечения больного. К сожалению, все методы диагностики имеют свои недостатки. При верификации ЭУЗИ морфологическими исследованиями в оценке категории Т после ХЛТ она оказалась верной только в 48—75% случаев.

В ошибочных заключениях гипердиагностика достигала 18—38%, а гиподиагностика — 7—14%. Правильность установления полной регрессии опухоли (урT0) составляла 63% [40, 41]. Диагностика поражения параректальных лимфатических узлов, по данным ЭУЗИ, колебалась в пределах 68—77%. В то же время гипердиагностика поражений лимфатических узлов достигала 8—20%, а гиподиагностика — 11—15%. Чувствительность ЭУЗИ при исследовании эффективности ХЛТ составляла 64%, а специфичность — 70% [40, 41]. Диагностическая ценность МРТ так же не абсолютна; она завышает глубину инвазии опухоли у 37,7% больных, ложноположительные результаты в оценке поражения лимфатических узлов составляют 17,9%. Чувствительность МРТ составляет только 54%, специфичность значительно выше и достигает 87% [42, 43]. Корреляция между МРТ и патоморфологическим заключением по категории Т равна 64%, а по поражению лимфатических узлов — 65% [44]. Предоперационное облучение и, как следствие, отек и фиброз не позволяют с высокой степенью точности отличить истинно опухолевое поражение прямой кишки от постлучевых изменений [45]. И тем не менее для фиксированных местно-распространенных опухолей наиболее информативным методом диагностики все же является МРТ. Незаменима она и в оценке циркулярной границы резекции. В диагностике результатов лечения, в частности полной регрессии опухоли, могут серьезно помочь использование функциональных методов, таких как диффузно-взвешенная МРТ. Специфичность МРТ + диффузно-взвешенное исследование (ДВИ) >90%, что свидетельствует о том, что риск недооценки остаточной опухоли может быть доведен до <10% [46].

Показания к неоадъювантной ХЛТ при местно-распространенном РПК можно сформулировать следующим образом: достижение R0-резекции, сокращение местных рецидивов, увеличение числа органосохраняющих операций. Основным условием снижения частоты развития местных рецидивов является выполнение операции в пределах здоровых тканей (R0-резекция). Классификация R-резекций в дополнение к TNM-классификации рака является одним из наиболее важных прогностических факторов, а также ключевым показателем качества лечения. Международный противораковый союз (UICC) классифицирует резекции R0 как макроскопическое и микроскопическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей [18]. В тех случаях, когда опухоль расположена в ≤1 мм от латерального края резекции, эти операции относят к R1-резекции. Символом R2 обозначаются операции при макроскопических признаках остаточной опухоли. В настоящее время считается, что больные, у которых циркулярный край резекции до опухоли менее 1 мм, имеют высокий риск развития местных рецидивов. Кроме того, этот фактор негативно влияет на развитие отдаленных метастазов. Частота метастазов у больных, у которых латеральный край менее 1 мм, составляет 37,6%, у которых этот показатель больше — 12,7% [47, 48]. R0-резекция оказывает влияние и на отдаленные результаты. По данным W. Hohenberger и соавт. [19], 5-летняя выживаемость при хирургическом лечении и R0-резекции составляла 68,4%, а при R1 только 25%. Авторами было установлено, что мультивисцеральные резекции не увеличивают число R0-операций. Однако мультивисцеральные резекции после ХЛТ увеличивают 3-летнюю скорректированную выживаемость с 66,7 до 89,4% [49]. Поэтому в соответствии с рекомендациями UICC больным с R1-резекцией показана послеоперационная ХЛТ. Пациенты, которым по данным дооперационного обследования невозможно выполнить R0-резекцию, должны получать неоадъювантную ХЛТ [49], которая достоверно увеличивает частоту радикальных операций (р<0,001). Она показана и больным с местным рецидивом, у которых планируется хирургическое лечение и невозможно выполнить R0-резекцию. Необходимо отметить, что лучевая терапия рецидивов в самостоятельном варианте может быть использована только в схемах паллиативного лечения. На вероятность развития рецидива оказывают влияние многие факторы (табл. 2).

В табл. 2 приведены данные Университетской клиники Эрлангена (1984—1999 гг.) после R0-резекций и неоадъювантной или адъювантной терапии.

Наиболее неблагоприятным сочетанием является локализация опухоли в нижнеампулярном отделе с метастазами в лимфатических узлах и низкой степенью дифференцировки опухоли. Очевидно, что эта категория больных требует весьма агрессивного подхода при выборе тактики лечения.

В настоящее время принято считать, что больным РПК T3—4 и/или N0—2 стадии и локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки показана неоадъюватная ХЛТ [51—53]. Идет дискуссия и о целесообразности ХЛТ при местно-распространенном раке верхнеампулярного отдела прямой кишки [54]. В то же время необходим дифференцированный подход к назначению ХЛТ у больных при pT3 стадии, так как существует группа больных с ограниченной инвазией опухоли в периректальную жировую клетчатку менее 5 мм (pT3a,b), что достаточно хорошо регистрируется по данным МРТ. Частота развития местных рецидивов у них не отличается от таковых у больных в стадии pT2.

O. Dworak и соавт. [55] предложили классификацию регрессии опухоли после неоадъювантной ХЛТ, которая имела 5 степеней, начиная от ее отсутствия до полной регрессии (табл. 3).

C. Rodel и соавт. [56] показали значительное влияние степени регрессии на безрецидивную выживаемость. В случае отсутствия или незначительной регрессии при морфологическом исследовании, безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 63%, при полной регрессии — 86%. Генетические факторы (K-RAS мутации) также оказывают влияние на ответ опухоли на ХЛТ, в свою очередь химиотерапевтические препараты могут оказывать большее или меньшее влияние на степень регрессии [57]. Так, в немецком исследовании у 54 (16,3%) больных после операции была выявлена полная регрессия опухоли после ХЛТ. Однако у 5 (9%) из них были обнаружены метастазы в региональных лимфатических узлах (pN1). При среднем периоде наблюдения 43 мес в группе больных с полной регрессией 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 95,6%, а общая выживаемость — 100%.

Обоснованием к применению ХЛТ служат результаты голландского исследования, где было показано увеличение частоты местных рецидивов при латеральном крае резекции менее 1 мм от опухоли или при метастатическом поражении лимфатических узлов. Целесообразность проведения ХЛТ до операции или после нее показана в рандомизированном исследовании немецкой группой исследователей CAO/ARO/AIO-94. В нем отмечено достоверное снижение частоты местных рецидивов у больных с неоадъювантной лекарственной терапией — 6% против 13% при проведении ее в послеоперационном периоде (р=0,006), при меньшей частоте токсических реакций.

Методики лечения, построенные на принципах лекарственной модификации радиочувствительности, в настоящее время потеснили классические схемы лучевой терапии. Они продемонстрировали лучшие результаты по основным критериям: выраженность регрессии опухоли, частота локальных рецидивов, функциональные и отдаленные результаты лечения. Однако и на сегодня нет ответа на вопрос, что это: результат сложения двух равно эффективных методов лечения с разными механизмами его реализации, или в основе лежит радиационный фактор и опосредованное модифицирующее воздействие лекарственного препарата, усиливающего ответную реакцию опухолевых клеток, находящихся в различных фазах деления на лучевое лечение? Управление в течение лечебного цикла радиочувствительностью опухоли — пока еще плохо просматриваемая перспектива. Одна из первых попыток зарегистрировать эффект синхронизации опухолевых клеток в процессе длительной инфузии 5-ФУ была предпринята А.З. Алексаняном еще в 1980 г. [58]. Будущее такого подхода определяется увеличением числа хирургов-онкологов, хорошо ориентирующихся в возможностях лекарственной модификации радиочувствительности и владеющих современной техникой оперативных вмешательств.

В настоящее время с уверенностью можно отметить, что неоадъювантная ХЛТ показана больным РПК, которым на основании данных дооперационного обследования невозможно выполнить R0-резекцию, а также при стадии II—III (за исключением cT3a,b) и при вероятностной границе циркулярной резекции менее 1 мм.