Рак предстательной железы по числу вновь выявленных случаев среди мужского населения России занимает 2-е место, уступая лишь раку легкого [1, 2]. Кастрационно-резистентный рак представляет собой завершающий этап развития метастатического рака простаты. Пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы составляют отдельную группу, в которой большинство — лица пожилого возраста. Одним из основных химиопрепаратов для лечения этой группы больных является доцетаксел [3]. Он показал свою эффективность, в основном, в общей выживаемости, а также при контроле побочных эффектов, что является немаловажным для назначения его пожилым пациентам. Основным побочным эффектом доцетаксела является гематологическая токсичность, но тяжелые осложнения данной группы были достаточно редки. Фебрильная нейтропения и инфекция на фоне нейтропении наблюдались в 2,7 и 3,0% случаев при введении препарата 1 раз в 3 нед и ни одного случая при еженедельном введении доцетаксела (TAX 327). В исследовании SWOG 9916 фебрильная нейтропения наблюдалась у 5% пациентов, получавших доцетаксел с эстрамустином.

Целью настоящего исследования являлось получение информации о наиболее часто применяемых режимах химиотерапии на основе доцетаксела и безопасности их использования у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

В исследование планировалось включить 200 пациентов из 23 медицинских центров. Критериями включения в программу являлись: возраст от 18 лет, морфологически верифицированный рак предстательной железы (аденокарцинома), соответствие критериям гормонорезистентности опухоли, намерение врача назначить терапию на основе доцетаксела, наличие информированного согласия пациента. Выбор схемы химиотерапии, длительность ее проведения определялись лечащим врачом. Однако стандартным режимом, используемым при раке простаты, является доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 нед и преднизолон 10 мг ежедневно на протяжении курса лечения. Доцетаксел назначался до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. Для контроля заболевания с этических позиций было запланировано как минимум 6 обязательных циклов химиотерапии. Эффективность оценивалась по ответу ПСА (у пациентов со значением маркера до начала лечения не менее 20 нг/мл), изменению индекса болевого синдрома по ВОЗ (с учетом приема бисфосфонатов) и объективному эффекту терапии (при наличии измеряемых очагов) у больных, получивших 2 и более курсов химиотерапии по протоколу. Профиль безопасности определялся по частоте возникновения и типу нежелательных явлений, включая характерные для основного заболевания, жизненно важным показателям (масса и частота сердечных сокращений), оценке токсичности по NCI-CTC лабораторных показателей у пациентов, получивших хотя бы 1 цикл химиотерапии на основе доцетаксела.

Наблюдение за пациентами следовало продолжать в течение 30 дней после завершения терапии доцетакселом.

Все собранные данные были представлены методом описательной статистики для всех пациентов, сравнение режимов терапии не планировалось.

С марта 2009 г. по ноябрь 2010 г. в исследование были включены 68 пациентов. В связи с крайне медленным включением пациентов в региональных центрах набор было решено прекратить после достижения уровня популяции, необходимого для статистического анализа.

Все пациенты, включенные в регистр, были европеоидной расы с возрастной медианой 62,8 года. Медиана времени от момента обращения до установки диагноза рака предстательной железы составила 2,3 года. TNM — стадии опухоли широко варьировали, наиболее распространенными можно назвать T2N0M0 — у 7 (10,3%) из 68, T3N0M0 — у 6 (8,8%) из 68 и T4N1M1 — у 5 (7,5%) из 68 больных. На момент постановки диагноза у 9 (13,2%) пациентов была определена II стадия, у 13 (19,1%) — III стадия и у 22 (32,4%) — IV стадия заболевания. Более подробно демографические характеристики отражены в табл. 1.

У 42 (61,8%) пациентов было выполнено хирургическое лечение. Дистанционная лучевая терапия проводилась у 38 (35,9%) больных. Всем больным проводилась гормональная терапия (табл. 2).

В большинстве (66) случаев режим на основе доцетаксела был первой линией химиотерапии. Основными причинами назначения химиотерапии стали прогрессирование метастатического процесса на фоне гормонального лечения (по критериям ВОЗ или RECIST) у 42 (61,8%) и биохимическое прогрессирование на фоне гормонотерапии (рост ПСА) у 24 (35,3%) пациентов. В 56 (82,4%) случаях доцетаксел назначали с частотой 1 раз в 3 нед, еженедельно его получали всего 3 (4,4%) пациента. По 9 пациентам информация не была предоставлена. Медиана назначаемой дозы доцетаксела составила 143 мг. Преднизолон назначали в дозе 10 мг ежедневно 51 (75%) пациенту. Курсы химиотерапии откладывали редко, и гематологическая токсичность не являлась основной причинной задержки циклов химиотерапии (среди наиболее частых причин можно отметить несвоевременную явку пациента, отказ от лечения, отсутствие препарата в клинике).

В связи с гематологической токсичностью циклы задерживались всего несколько раз у одного больного. Редукция дозы проводилась всего в 3 случаях, и лишь в одном из-за гематологической токсичности.

Критерии «полностью проведенного лечения» определялись лечащим врачом. В связи с отсутствием определенного запланированного количества курсов этот показатель по пациентам разнится. Медиана количества проведенных циклов составила 10 (мин.—макс.: 1—15).

За время исследования у пациентов наблюдался ряд клинически значимых отклонений в лабораторных параметрах крови (табл. 3).

Все зарегистрированные нежелательные явления были связаны с проводимой химиотерапией. Принимая во внимание небольшое количество побочных реакций, их разделения на наиболее и наименее часто встречаемые не проводили. Гематологическая токсичность включала анемию III степени (у 1 пациента), тромбоцитопению II степени (у 5 из 65 пациентов) и лейкоцитопению I степени (у 13 из 68 пациентов), а также нейтропению III (у 3 из 67 пациентов) и IV (у 1 из 67 пациентов) степени. Отмеченные побочные эффекты лечения не превышали I—II степень токсичности по критериям NCI-CTCAE Version 3.0, кроме одного случая алопеции III степени. Все нежелательные явления, за исключением периферической нейропатии, разрешились к концу исследования.

Следует отметить, что за время исследования произошло только одно серьезное нежелательное явление: у больного возникла острая сердечная недостаточность, приведшая к гибели пациента. Связи с изучаемым препаратом не было выявлено.

За время исследования средний уровень ПСА у пациентов снизился с 78,1 нг/мл в начале лечения до 22,7 нг/мл на момент последнего наблюдения пациента. В среднем отмечено снижение ПСА на 25,0 нг/мл, что является статистически значимым (p=0,010). Для пациентов, имевших исходный уровень ПСА более 20 нг/мл, определяли снижение ПСА ≥50% от исходного с сохранением эффекта в течение 3 нед. В соответствии с этими критериями 6 (8,8%) из 55 пациентов имели ПСА-ответ.

По данным остеосцинтиграфии на исходном уровне 19 (27,9%) пациентов имели нормальную сканограмму или минимальные изменения в костях; у 20 (29,4%) пациентов было менее 6 костных метастазов, каждый из которых имел размер более 50% размера тела позвонка; у 19 (27,9%) — количество костных метастазов варьировало от 6 до 20; у 4 (5,9%) — количество метастазов превышало 20, но было меньше, чем «superscan»; и 6 (8,8%) пациентов имели поражения более 75% ребер, позвонков или костей таза. За время исследования статистика по костным метастазам изменилась в лучшую сторону, но это изменение нельзя считать статистически значимым (p=0,617).

Оценка эффекта проводилась исследователями согласно критериям ВОЗ. Полный эффект наблюдался у 4 (5,9%) пациентов, частичный — у 26 (38,2%), стабилизация заболевания — у 18 (26,5%), прогрессирование заболевания отмечено у 12 (17,6%) пациентов (табл. 4).

Одним из основных параметров эффективности была оценка болевого синдрома (снижение на 1 пункт от исходного и его удержание в течение 3 нед). Данная оценка выставлялась исследователем. На исходном уровне 20 (29,4%) пациентов имели оценку болевого синдрома «0», за время исследования оценка болевого синдрома у них не изменилась. У 25 (36,7%) пациентов оценка болевого синдрома составила «1», за время исследования 16 (23,5%) улучшили показатель до «0», у 9 пациентов оценка не изменилась. На исходном уровне 20 (29,4%) пациентов имели оценку болевого синдрома «2», за время исследования у 7 из них оценка улучшилась до «0», у 9 — до «1» и у 4 — не изменилась. Следует отметить, что снижение болевого синдрома наблюдалось как у пациентов принимавших, так и не принимавших бисфосфонаты. При этом более выраженным этот эффект был в группе с бисфосфонатами. Прием бисфосфонатов всеми пациентами был начат ранее, чем лечение доцетакселом. В процессе исследования не отмечено ни одного случая начала приема бисфосфонатов. Информация о длительности терапии бисфосфонатами отсутствует, так как не учитывалась в ходе исследования. По оценкам исследователей 38 (55,9%) из 68 пациентов имели эффект в отношении болевого синдрома. Расчетная величина на основе имеющихся данных близка к этому и составляет 47,1% (32 пациента).

За время исследования около 25% пациентов улучшили оценку статуса активности по ВОЗ. Из 47 пациентов, имевших оценку «1» на исходном уровне, 7 (10,3%) улучшили ее на 1 балл (изменение минус 1 балл). Из 16 пациентов, имевших оценку «2» на исходном уровне, 9 (13,2%) улучшили ее до «1» (изменение — 1 балл). Один пациент имел оценку «3» на исходном уровне и за время исследования его оценка статуса активности ВОЗ улучшилась до «2». Тем не менее эти изменения не были статистически значимыми (p=0,137).

Для большинства пациентов — 49 (72,1%) терапия была проведена полностью по плану. Из числа больных, выбывших из исследования, у 2 (2,9%) наблюдался рост ПСА (биохимическое прогрессирование), 4 (5,9%) пациента отказались от лечения, 1 пациент умер в связи с развитием серьезного нежелательного явления, у 4 (5,9%) наблюдалось прогрессирование заболевания, 3 (4,4%) пациента были переведены на другой режим химиотерапии.

В настоящем проспективном мультицентровом исследовании химиотерапии на основе доцетаксела при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы проанализированы данные 68 пациентов. Лечение назначалось преимущественно в связи с прогрессированием метастатического процесса и биохимического прогрессирования. В 2010 г. в России выявлено 26 268 новых случаев рака простаты, причем в 19% определена IV стадия процесса [2]. Эти пациенты первично получают андрогенную терапию. Но, несмотря на проводимое лечение, болезнь прогрессирует в гормонорезистентный рак в течение 12—36 мес, что обусловливает необходимость назначения химиотерапии. Однако в реальной практике в России только около 10% потенциальных пациентов получают необходимое лечение, что чаще всего связано с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (63 года). Большинство пациентов умирает на первом году после постановки диагноза от сопутствующих заболеваний и не достигают гормонорезистентного статуса [1]. Средний возраст больных в данном исследовании составил 62 года, что меньше, чем в западной популяции (65—70 лет). Еще один важный фактор — это безопасность химиотерапии. Несмотря на удовлетворительные результаты по безопасности, полученные в нескольких рандомизированных исследованиях, назначение химиотерапии ограничивается зачастую более молодой популяцией. При назначении доцетаксела основной проблемой является гематологическая токсичность, однако в настоящем исследовании только у 1 пациента отмечена нейтропения III—IV степени (в трех разных циклах) и ни одного случая фебрильной нейтропении. Более того, токсичность не играла существенной роли при задержке лечения. Такой обнадеживающий уровень гематологического профиля безопасности является весьма позитивным знаком в особенности для пожилых пациентов, получающих химиотерапию. Не следует забывать и о профилактике возможных гематологических осложнений: контроль показателей общего анализа крови с назначением ГКСФ, а также превентивное назначение ГКСФ у больных из групп риска.

Проведенный анализ химиотерапии на основе доцетаксела у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы предоставил важные данные по безопасности, наблюдаемой в реальных клинических условиях. Это исследование помогло лучше понять настоящее положение дел в российских регионах, несмотря на то что планируемый объем популяции так и не был набран. На основании полученных обнадеживающих результатов, будет оправдано проведение дальнейших мероприятий по управлению токсичностью режимов на основе доцетаксела у данной группы пациентов.