Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из самых распространенных онкологических заболеваний мужского населения. Заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают увеличиваться во всем мире [1].

Использование в диагностике определения в сыворотке крови простатического специфического антигена (ПСА) дало резкий скачок в выявлении РПЖ на ранних стадиях. Для повышения точности лабораторной диагностики, в частности в серой зоне (концентрация ПСА 2,5—10,0 нг/мл), были разработаны дополняющие тесты: определение уровня свободного ПСА (свПСА) и [-2]проПСА — стабильной изоформы предшественника ПСА [2]. Показано, что концентрация [-2]проПСА выше в клетках РПЖ, чем при доброкачественных гиперплазиях, а его сывороточный уровень коррелирует со стадией и объемом злокачественных новообразований в предстательной железе [3].

На основе ПСА и его изоформ был разработан ряд параметров для уточняющей диагностики РПЖ в сложных случаях: плотность ПСА, скорость его нарастания за год и доля свободного ПСА (%свПСА), т. е. отношение свПСА к общПСА, которое снижается при РПЖ. Значимым дополнением к этому перечню стал «индекс здоровья простаты» (ИЗП), совмещающий все три показателя в одну формулу и обладающий лучшими дифференцирующими свойствами, чем каждый из них в отдельности [4—6].

С другой стороны, с введением в клиническую практику ПСА-ассоциированных маркеров сформировалась проблема гипердиагностики и, как следствие избыточного лечения (до 30% наблюдений). Недооценка до операции степени распространенности и агрессивности опухолевого процесса встречается в 10—15% наблюдений [7, 8]. С этих позиций разработка новых алгоритмов, улучшающих дооперационное стадирование РПЖ, включая разделение РПЖ по степени агрессивности процесса, является клинически и социально значимой задачей.

Цель исследования — разработать алгоритм, пригодный для дискриминации клинических групп больных РПЖ, и сравнить его диагностическую значимость с ПСА-ассоциированными параметрами.

В исследование включены 332 первичных больных с верифицированным диагнозом РПЖ и уровнем ПСА менее 30 нг/мл по калибровке WHO (Abbott, ARCHITECT Immunoassay Analyzer), которым в МНИОИ им. П.А. Герцена была выполнена радикальная простатэктомия. Средний возраст больных составил 62,7±0,4 года (41—85 лет). Бо́льшую часть больных составили лица в возрасте 51—60 лет — 28% и 61—70 лет — 55,4%; мужчин 50 лет и менее оказалось 4,8%, а более 70 лет — 11,8%. Все пациенты были оценены по критерию pТNM [9], а также по шкале Глисона (в соответствии с патоморфологическим заключением после простатэктомии).

Доминантную группу составили больные РПЖ рТ2 (62%), из них рТ2c — 57,8%. У 37,7% больных опухоли соответствовали pT3 (рТ3а — 19% и рТ3b — 18,7%) (табл. 1).

В целом в группе преобладали больные с низкой степенью злокачественности опухоли по Глисону: 46,1% — с показателем 6 баллов и менее, 41% — 7 баллов. Самой малочисленной была группа с суммой баллов по Глисону 8—9 (7,2%) (табл. 2).

Распространенность опухолевого процесса в предстательной железе рТ и степень ее дифференцировки (индекс Глисона) были использованы для разделения больных по агрессивности опухолевого процесса [10—12] на следующие группы:

1) индолентный РПЖ:

— локализованный РПЖ: pT2N0 и индекс Глисона ≤6;

2) агрессивный РПЖ:

— локализованный РПЖ: pT2N0 и индекс Глисона ≥7;

— местно-распространенный РПЖ: pT3N0;

— РПЖ с регионарными метастазами: pT1—3N+.

Сывороточные уровни общПСА (нг/мл), свПСА (нг/мл), [-2]проПСА (пг/мл) оценивали хемилюминесцентным методом с использованием системы иммунохимического анализа Beckman Coulter Access 2 по калибровке Hybritech. На их основе были рассчитаны %свПСА, %[-2]проПСА и ИЗП по следующим формулам:

%свПСА = (свПСА (нг/мл)/общПСА (нг/мл))∙100%,

%[-2]проПСА = ([-2]проПСА (нг/мл)/свПСА (нг/мл))∙100%,

Статистический анализ данных проводили с использованием программы SPSS Statistics 17.0. При предоставлении средних (по группам) величин маркеров высчитывали ошибку среднего. Достоверность различий (р) между клиническими группами больных РПЖ по величине показателей высчитывали с использованием критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р≤0,05.

Анализ совокупности полученных клинических и экспериментальных данных был проведен с использованием метода линейной регрессии. Независимыми переменными выступали показатели концентрации общПСА, свПСА, [-2]проПСА. В результате был предложен новый показатель — лабораторный индекс клинического стадирования (ЛИКС), определяемый по формуле:

В представленных ниже таблицах и рисунках продемонстрировано, что ЛИКС более точный в дискриминировании разных клинических групп больных РПЖ [заявка на патент № 2015124349 от 23.06.2015].

В соответствии с объемом опухолевого поражения предстательной железы (pT) группы пациентов были сопоставлены по основным перечисленным выше показателям (табл. 3). Из табл. 3 видно, что уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и ЛИКС растут, а %свПСА снижается с увеличением объема опухолевого поражения. Статистические различия достигаются для каждого из этих показателей для групп pT2с против pT3а, а для показателя [-2]проПСА — и для групп pT3a против pT3b. Значимых различий для групп pT2a—b и pT2c не достигнуто ни по одному из параметров.

Эти данные в другом формате (уровень средних величин показателей для группы pT2a—b принят за единицу) представлены визуально — для сравнения степени изменения каждого из параметров в группах при возрастании стадии (рис. 1). Очевидно, что ЛИКС демонстрирует наилучшие дискриминирующие свойства между группами в ряду pT2с—pT3a—pT3b (0,9; 1,9; 2,4), чем ИЗП (0,98; 1,5; 1,7) и остальные лабораторные показатели.

Далее для ЛИКС была составлена диаграмма (рис. 2), на которой на логарифмической шкале представлены его значения внутри групп пациентов с разной распространенностью опухолевого процесса в предстательной железе (pT). Очевидно, что есть области значений ЛИКС, в которых можно до операции дискриминировать разные стадии РПЖ. Так, при ЛИКС менее 162, пациент вероятнее всего имеет стадию рТ2, соответствующую индолентной опухоли, а при ЛИКС более 8216 — стадию pT3, соответствующую агрессивному раковому процессу.

Затем пациенты РПЖ были разделены на группы в соответствии со степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона (табл. 4). Оказалось, что уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС росли, а %свПСА снижался с уменьшением степени дифференцировки опухолевой ткани. Статистические различия между группами были достигнуты для общПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС между группами пациентов с индексом Глисона 5—6 и 7 (3+4), а также для [-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС в группах с индексом Глисона 7 (3+4) и 7 (4+3). Для групп с индексом Глисона 7 (4+3) и 8—10 статистически достоверных различий не было достигнуто ни по одному из параметров.

Различия между показателями были соотнесены друг с другом в формате, когда средний уровень для группы опухолей с индексом Глисона 5—6 принят за 1 (рис. 3). Очевидно, что показатель ЛИКС демонстрирует наилучшие дискриминирующие свойства между группами в ряду c индексом Глисона 7 (3+4), 7 (4+3) и 8—10 (1,5; 2,4; 2,2), чем ИЗП (1,2; 1,6; 1,6) и остальные лабораторные показатели.

На следующем этапе анализа для ЛИКС была составлена диаграмма (рис. 4), на которой на логарифмической шкале представлены его значения в группах опухолей с разным уровнем индекса Глисона. Очевидно, что есть «неперекрывающиеся» области значений ЛИКС, т. е. области, в которых с высокой вероятностью до операции можно дискриминировать опухоли с разным уровнем дифференцировки. Так, при ЛИКС менее 296 пациент вероятнее всего имеет индекс Глисона 5—6, что соответствует индолентной опухоли, а при ЛИКС более 10454, пациент вероятнее имеет индекс Глисона ≥7, соответствующий агрессивному раковому процессу.

Далее пациенты с РПЖ были разделены на группы в соответствии со степенью агрессивности ракового процесса. При этом уровни общПСА, [-2]проПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС росли, а %свПСА снижался при повышении агрессивности опухолевого процесса. Статистические различия между группами были достигнуты по показателям общПСА, ИЗП, ЛИКС для групп локализованного, индолентного и агрессивного РПЖ, по всем представленным показателям для групп локализованного агрессивного и местно-распространенного РПЖ и по показателю [-2]проПСА для групп местно--распространенного РПЖ и с регионарными метастазами (табл. 5).

Различия между показателями были соотнесены друг с другом в формате, когда средний уровень для группы локализованного индолентного РПЖ принят за 1 (рис. 5). ЛИКС показал наилучшие дискриминирующие свойства между группами в ряду локализованный и агрессивный РПЖ — местно-распространенный РПЖ и РПЖ с регионарными метастазами (1,3; 2,4; 3,2), чем ИЗП (1,2; 1,6; 1,9) и остальные лабораторные показатели.

Далее для ЛИКС была составлена диаграмма (рис. 6), на которой на логарифмической шкале представлены его значения в группах пациентов с разной степенью агрессивности опухолевого процесса. Очевидно, что есть области значений ЛИКС, в которых можно до операции дискриминировать РПЖ разной степени агрессивности. Так, при ЛИКС менее 88, пациент вероятнее всего имеет индолентную форму РПЖ, а при ЛИКС более 8216 — агрессивный процесс.

Совместный анализ диаграмм (см. рис. 2, 4, 6) показывает, что границами, позволяющими с высокой вероятностью выделить зоны ЛИКС, включающие преимущественно индолентные формы РПЖ (доля 79,5%), является граница значений ЛИКС менее 500. Преимущественно агрессивные формы РПЖ (доля 81,0%) характерны для области ЛИКС более 5000. В области значений ЛИКС, превышающих 7000, доля больных с индексом Глисона более 6 составляет 84,4%.

Исследованы общПСА, свПСА и [-2]проПСА у 332 больных РПЖ разных клинических групп. На основании полученных данных рассчитаны показатели %свПСА, %[-2]проПСА, ИЗП и новый диагностически значимый мультипараметрический показатель ЛИКС=[-2]проПСА^3/2∙свПСА^–2∙общПСА^4/3. Диагностическая значимость всех измеренных и рассчитанных параметров проанализирована в различных клинических группах больных. Установлено, что статистические различия достигаются для каждого из этих параметров для групп pT2с против pT3а, а для [-2]проПСА — и для групп pT3a против pT3b. По параметрам общПСА, ИЗП и ЛИКС выявлено достоверное различие между локализованным индолентным и агрессивным РПЖ; для всех параметров — между локализованным и местно-распространенным РПЖ; для [-2]проПСА — между группами местно-распространенного РПЖ и РПЖ с регионарными метастазами. Статистически значимые различия были достигнуты также для общПСА, %[-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС между группами пациентов с индексом Глисона 5—6 и 7 (3+4); а также для [-2]проПСА, ИЗП, ЛИКС между группами с индексом Глисона 7 (3+4) и 7 (4+3).

ЛИКС демонстрирует наилучшие дискриминирующие свойства между группами: на более поздних стадиях достигается лучшее соотношение средних значений ЛИКС между группами в рядах повышения степени распространенности РПЖ, индекса Глисона и увеличения агрессивности опухоли, чем у ИЗП и остальных лабораторных показателей.

Сформулированы общие решающие правила для ЛИКС, позволяющие для части больных различить клинически значимые стадии заболевания до опера-ции.

1. Если ЛИКС менее 500, то диагностируется локализованный индолентный РПЖ, индекс Глисона ≤6.

2. Если ЛИКС более 5000, то диагностируется агрессивный РПЖ (индекс Глисона >6 или стадия ≥T3a).

3. Если ЛИКС более 7000, то диагностируется агрессивный РПЖ (индекс Глисона >6 и стадия ≥T3a).

Диапазон ЛИКС 500—5000 является своеобразной серой зоной, в которую вошли больные из разных клинических групп. При этом в соответствии с полученными данными с ростом ЛИКС вероятность иметь большую стадию опухолевого процесса увеличивается.

Мы надеемся, что использование ЛИКС в клинической практике будет способствовать выработке оптимальной тактики лечения больных РПЖ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Д.К., Б.Я.А., Н.С.С.

Сбор и обработка материала: Б.Я.А., Н.С.С., Т.Е.С., Н.В.М.

Статистическая обработка: Т.Е.С., Е.Ф.Ю., С.А.П., В.Г.Г.

Написание текста: Н.С.С., Т.Е.С., Н.В.М.

Редактирование: А.Д.К., Б.Я.А., Е.Ф.Ю., С.А.П., В.Г.Г.

Конфликт интересов отсутствует.