В России заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в последнее время стремительно возрастает. В 2014 г. зарегистрировано более 34 тыс. новых случаев. За последнее десятилетие прирост заболеваемости составил 157,78%, что значительно превышает этот показатель при всех других злокачественных опухолях.

Несмотря на широкий спектр диагностического арсенала РПЖ, в первую очередь обязательного определения простатического специфического антигена (ПСА) у мужчин старше 50 лет, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1].

Единственным эффективным видом лечебного воздействия при местно-распространенной и метастатической формах РПЖ остается гормонотерапия, подразумевающая блокаду андрогенной стимуляции опухоли [2, 3]. Однако в течение 2 лет у таких пациентов обычно развивается резистентность к лечению и регистрируется кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) [4, 5].

Прием стероидных и нестероидных антиандрогенов, эстрогенотерапия, терапия таксанами, радиофармакотерапия недостаточно эффективны. Некоторые из препаратов обладают высокой токсичностью, тогда как положительный эффект недолговременный [6]. В последние годы клинически изучены новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли, демонстрирующие значительный терапевтический эффект, выражающийся в увеличении общей выживаемости, повышении качества жизни пациентов, снижении уровня ПСА, стабилизации костных метастазов [7, 8].

Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина длительного действия октреотида с дексаметазоном на фоне андрогенной депривации [9].

Механизм противоопухолевого эффекта аналогов соматостатина связан с торможением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне предположительно основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину [10].

В настоящее время выполнено несколько клинических исследований, показывающих эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина с дексаметазоном, на фоне медикаментозной или хирургической андрогенной депривации у больных КРРПЖ [11].

Целью исследования была оценка эффективности препарата октреотид в пролонгированной форме в зависимости от применяемой дозы (20 мг или 30 мг) путем изучения динамики уровня ПСА, оценки влияния препарата на статус активности пациентов, уровень болевого синдрома и метаболических изменений, оценки эффективности в зависимости от гистологического типа опухоли и количества костных метастазов, проведение мониторинга нежелательных явлений.

Проведен анализ лечения 184 больных КРРПЖ, получавших лечение аналогом соматостатина пролонгированного действия октреотидом в комбинации с дексаметазоном на фоне андрогенной депривации с января 2010 г. по декабрь 2014 г. на базе Городской больницы № 57, структурного подразделения ГКБ № 57 «Онкодиспансер № 3», в поликлинике Московской городской онкологической больницы № 62 и в Алтайском краевом онкологическом диспансере.

Возраст больных колебался от 51 до 82 года, средний возраст — 67,4 года, медиана — 64 года, квартильный размах — 60—69 лет.

Основную долю пациентов, которым проводилось лечение аналогами соматостатина, составляли пациенты в возрасте 60—69 лет (62,6%), мужчины моложе 60 лет составили 23,1%, а мужчины в возрасте 70 лет и старше — 14,3%.

В группу больных КРРПЖ включили 36 (19,6%) больных с клиническими признаками местно-распространенной и 148 (80,4%) метастатической форм. Распределение больных по стадиям опухолевого процесса представлено в табл. 1.

Пациентов разделили на 2 группы в зависимости от дозировки октреотида.

В 1-ю группу включили 74 больных, которым проводили терапию октреотидом в дозе 20 мг в комбинации с дексаметазоном. Во 2-ю группу вошли 110 больных, получавших октреотид в дозе 30 мг в комбинации с дексаметазоном. Все больные получали препарат октреотид внутримышечно 1 раз в 28 дней в сочетании с пероральным применением дексаметазона: 4 мг/сут в течение первого месяца, 2 мг/сут в течение следующих 2 нед терапии, затем 1 мг/сут в качестве поддерживающей дозы до конца курса лечения.

Среднее время от момента установленного диагноза до формирования гормонорезистентной фазы заболевания составило 38,1 мес в 1-й группе и 34,3 мес во 2-й.

Анализ гистологических препаратов проводили ретроспективно по данным морфологических заключений с 2010 г., когда патоморфологи учитывали показатель суммы Глисона 1+1.

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 2).

У пациентов 1-й группы местно-распространенный РПЖ (Т3—4N0M0) диагностирован у 14 (18,9%), лимфогенно-диссеминированный (N1M0) — у 24 (32,4%) и метастатический (N0—1M1) — у 36 (48,7%).

Во 2-й группе стадия Т3—4N0M0 верифицирована у 22 (20%) больных, N1M0 — у 36 (32,7%) и N0—1M1 — у 52 (47,3%) пациентов (табл. 3).

Средний уровень ПСА в 1-й группе составил 127,5±240,6 нг/мл, во 2-й — 145,5±359,5 нг/мл.

Группы были однородны по возрасту больных и клинической стадии процесса.

Перед началом лечения всем пациентам определяли статус активности по шкале Карновского и оценивали болевой синдром по шкале ВОЗ. У 138 больных статус активности составил 80—100%, у 32 — 60—70% и у 14 — 50—60%.

У ряда больных имелся болевой синдром, 126 (68,5%) пациентов не нуждались в обезболивании, нерегулярно принимали ненаркотических анальгетики 42 (22,8%) пациента, 16 (8,7%) больных нуждались в непостоянном приеме ненаркотических анальгетиков.

Эффективность лекарственного лечения оценивали после каждого курса комбинированной терапии, осуществляя гематологический контроль, определение уровня ПСА сыворотки крови, оценку качества жизни и уровня болевого синдрома, а также контроль метаболических изменений.

При положительном ответе на лечение комбинированную терапию продолжали до момента наступления прогрессии (увеличение размера и количества метастатических очагов или появление новых, или 3 последовательных повышения уровня ПСА).

К положительному эффекту относили снижение или стабилизацию уровня ПСА сыворотки крови, положительную динамику показателей общего и биохимического анализа крови, снижение уровня болевого синдрома, улучшение общего самочувствия и качества жизни пациента.

Результаты исследования показали, что в группе больных, получавших октреотид в дозе 20 мг, количество курсов варьировало от 1 до 12 (среднее 6,2±3,3). Во 2-й группе количество циклов было от 3 до 13 (среднее 7,7±3,4). Медиана времени до появления признаков прогрессирования составила 5 (2—13) и 7 (1—10) мес в группах соответственно. По завершению исследования проведен мониторинг количества циклов введения препаратов в зависимости от степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона и количества костных метастазов (табл. 4 и 5).

Снижение уровня ПСА более 50% от исходного уровня в 1-й группе отмечено у 30 (40,5%) и во 2-й у 56 (50,9%) больных. У 10 (13,5%) пациентов, получавших октреотид 20 мг, и у 16 (14,5%) на фоне приема октреотида 30 мг отмечено снижение уровня ПСА более 80%. Стабилизация заболевания отмечены у 16 (21,6%) больных в 1-й группе и у 22 (20%) во 2-й группе (табл. 6). У 34 (18,4%) больных отмечено дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.

При оценке градации боли количество пациентов, не требующих приема анальгетических препаратов, в 1-й группе увеличилось на 6,7%, во 2-й почти на 16% на фоне проводимой терапии. В целом снижение градации болевого синдрома отмечено у 8,1% (6 из 74) во 2-й группе против 14,5% (16 из 110) пациентов в 1-й.

Следует отметить, что повышение уровня ПСА в течение первых 2 мес не более чем на 50% (при уровне ПСА <20 нг/мл) и не более чем на 25% (при уровне ПСА >20 нг/мл) не является поводом для отмены препаратов. Уменьшение боли в костях, улучшение качества жизни и статуса активности пациента — критерии продолжения лечения. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что уровень ПСА является прогностическим фактором, но не может служить достаточным основанием для отказа от намеченного лечения.

Положительная динамика наблюдалась также и в изменении статуса активности больных. Изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 6 (9%) пациентов 1-й группы и у 14 (13,3%) в группе октреотида 30 мг.

Оценка статуса активности больного напрямую связана от общего самочувствия, жизненной позиции пациента, в том числе физического, психологического и социального благополучия, независимости. Все эти составляющие зависят и от нежелательных явлений, связанных с лечением.

Лечение больных октреотидом пролонгированного действия в обеих группах не сопровождалось какими-либо серьезными специфическими побочными токсическими реакциями. Мы не отметили ни в одном случае нежелательных явлений, требующих немедленной отмены лечения. Однако единичные признаки, характерные для аналогов соматостатина, наблюдались у 61 (33,6%) больного. У некоторых больных отмечено несколько осложнений при приеме препарата.

Повышение уровня гликемии наблюдалось у 28 (37,8%) пациентов 1-й группы и у 26 (23,6%) 2-й. Коррекция углеводного обмена у этих пациентов достигнута использованием диетического стола № 9 и лишь у 4 (5,4%) больных 1-й группы и у 8 (7,2%) во 2-й дополнительным применением пероральных сахароснижающих препаратов. Незначительные колебания печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) и азотистых шлаков (повышение уровня креатинина, мочевины), снижение уровня гемоглобина чаще всего имели место в группе больных после химиотерапии таксанами. Изменения показателей носили клинически незначимый характер и не требовали отмены проводимой терапии октреотидом.

Вторыми по значимости побочными эффектами были осложнения со стороны пищеварительной системы: достаточно часто диарея, боль в животе, тошнота, запоры, вздутие живота; часто диспептические явления, чувство наполнения/тяжести живота, стеаторея, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула. Однако при назначении симптоматической терапии данные симптомы уменьшались или исчезали, что ни в одном случае не потребовало отмены лечения.

При проведении исследования нами опробована схема ступенчатой терапии. Ступенчатая терапия проводилась с эскалацией дозы, т. е. перевод ряда больных с 20 мг на 30 мг и 40 мг октреотида. Такой переход осуществлялся на разных сроках лечения в случае отсутствия или недостаточного эффекта от использования дозировки 20 мг. Так, 12 больных получали октреотид в дозе 40 мг в комбинации с дексаметазоном при неэффективности дозы октреотида 20 и (или) 30 мг. Данная методика позволила пролонгировать курс применения октреотида пациентам, но уже в увеличенной дозе.

Несмотря на то что основным критерием в начале исследования был дозозависимый эффект, в результате анализа предшествующей терапии выявлены дополнительные факторы прогноза при лечении КРРПЖ аналогами соматостатина.

Наиболее значимыми мы выделили 3 группы больных, представленных в табл. 7.

Первая группа (n=66) состояла из пациентов, у которых установлен диагноз КРРПЖ после гормональной терапии. Вторая группа (n=58) получала терапию после завершения лечения бикалутамидом 150 мг. Третья группа (n=60), включала больных КРРПЖ после химиотерапии (ХТ) первой линии доцетакселом. Среднее количество курсов ХТ доцетакселом составило 7,6±8,9 мес (1—14 мес) (табл. 8).

При анализе полученных данных следует отметить, что во всех группах большинство пациентов имели положительную динамику уровня ПСА: 54 (81,8%) больных из группы после ГТ без второй линии гормонотерапии, 47 (81,0%) в группе после второй линии гормонотерапии бикалутамидом 150 мг и 34 (56,6%) в группе после Х.Т. При этом в первых двух группах отмечено значительное преимущество по снижению уровня ПСА более 50% — 38 (57,5%) и 22 (37,9%) пациентов соответственно против 23 (38,3%) из третьей группы. Снижения уровня ПСА более 80% во второй группе не было зарегистрировано вообще. У пациентов, перенесших химиотерапевтическое лечение, стабилизация заболевания составила 18,3% (11 больных). Данные по динамике уровня ПСА предоставлены в табл. 9.

На данный момент после 60 мес исследования терапии октреотидом пролонгированного действия можно сказать, что наступление объективного прогрессирования заболевания по показателю уровня ПСА в сыворотке крови наступает в среднем через 5,8 мес. Полного эффекта от проводимой терапии не было отмечено ни у одного больного. Хотелось бы отметить, что некоторые пациенты после первых циклов введения препарата отвечали объективно, у них уменьшалась костная боль, улучшалось качество жизни, но при этом продолжался рост уровня ПСА. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что повышение уровня ПСА является прогностическим фактором, но не может служить достаточным основанием для отказа от намеченного лечения. Преждевременное прекращение терапии в связи с повышением уровня ПСА может означать для многих больных нереализованную возможность, которая открывается благодаря лечению октреотидом пролонгированного действия, продлить жизнь.

1. Октреотид пролонгированного действия — высокоэффективный отечественный аналог соматостатина, способный оказывать лечебный эффект у 80% больных КРРПЖ со снижением уровня ПСА в 51,3% следует при дозировке препарата 20 мг и в 60% при дозировке 30 мг.

2. В ходе исследования отмечена большая эффективность октреотида в дозировке 30 мг (положительный ответ на лечение, симптоматический эффект у 80% больных), что позволяет отодвинуть на более поздний срок время начала цитостатической терапии.

3. Октреотид пролонгированного действия является безопасным препаратом, у всех больных, которым проводилась комбинированная терапия, выраженных побочных эффектов и нежелательных явлений, ограничивающих его применение, не отмечено, что позволяет использовать его у пожилых и ослабленных больных. При возникновении осложнений на фоне проводимой терапии нежелательные явления легко поддавались корректировке.

4. Количество курсов в группе октреотида 20 мг варьировало от 1 до 12 мес (среднее 6,2±3,3), в группе 30 мг — от 3 до 13 мес (среднее 7,7±3,4). Медиана времени до появления признаков прогрессирования составила 5 (2—13) и 7 (1—10) мес в группах соответственно.

5. На сегодняшний день можно с полной уверенностью утверждать целесообразность проведения терапии аналогами соматостатина перед химиотерапевтическим лечением первой линии доцетакселом у больных КРРПЖ. Эффективность данной схемы у больных после ХТ является малоэффективной и непродолжительной, что делает ее использование у этой категории пациентов необоснованным.

Конфликт интересов отсутствует.