Боль является важнейшим клиническим симптомом заболеваний и травм, однако в результате воздействия различных патогенных факторов она нередко утрачивает эту функцию «сигнала тревоги» и может стать самостоятельным заболеванием. Причиной хронизации боли являются изменения, происходящие в проводящих путях боли и в проекционных центрах коры, являющиеся патологической реакцией на длительно поступавшие или поступающие болевые импульсы. По определению, хроническая боль - «болевое ощущение, которое продолжается сверх нормального периода заживления» (не менее 6 мес) [1].

В клинической классификации боли выделяют ноцицептивную, нейропатическую и психогенную. После хронизации боли она представляет собой синдром, часто теряя связь с заболеванием, вызвавшим ее. Тем не менее важным является выделение хронического болевого синдрома (ХБС) онкологического и неонкологического генеза.

В мире ХБС в настоящий момент рассматривается как самостоятельная болезнь, требующая этиопатогенетического лечения. Распространенность ХБС в популяции оценивается от 2 до 40-49% или от 12 до 65 случаев на 10 000 населения, причем в развитых индустриальных странах прослеживается отчетливая тенденция к росту числа заболевших [2, 3]. Особое значение ХБС имеет в онкологической практике, где в начальном этапе опухолевого процесса боль беспокоит около 50% больных, при прогрессировании - 75%, а в терминальной стадии до 90% онкологических пациентов считают боль основным симптомом опухоли [4]. Лечение хронической боли как онкологического, так и неонкологического генеза является не до конца решенной проблемой.

Боль незлокачественного происхождения поражает 10-30% населения европейских стран. В Европе от 20 до 70 пациентов на 100 000 населения в год подвергаются операциям на позвоночнике по поводу вертеброгенного болевого синдрома. От 20 до 40% прооперированных продолжают испытывать персистирующую или рецидивирующую боль после таких операций. У многих из них в последующем развиваются медикаментозно-устойчивые формы болевого синдрома [5]. Подобные ситуации называют синдромом оперированного позвоночника. При позвоночно-спинномозговой травме развитие тяжелого ХБС наблюдается в 18-63% случаев [6]. При травмах нервных сплетений и стволов болевой синдром развивается в 25,0-90,0% случаев.

Клиническая классификация боли незлокачественного происхождения включает:

- боль в спине (36,7%);

- боль в спине и нижних конечностях (19,7%);

- комплексный болевой синдром I^a (3,3%);

- периферические полинейропатии (1,9%);

- боль в суставах/артрит (1,4%);

- нейропатическая боль, связанная с другими состояниями (1,3%);

- комплексный болевой синдром II^a (0,7%);

- неизвестные причины (29,4%).

В программе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе против рака повышение эффективности лечения хронической боли - одно из приоритетных направлений паллиативной помощи онкологическим больным во всем мире. ХБС онкологического генеза обусловлен метастатическим поражением скелета (44%), несколько реже - метастазами во внутренних органах (34%) и местным распространением процесса (22%). В крупном обзоре M. van den Beuken-van Everdingen и соавт. [7] обобщили данные 40-летней практики, указав распространенность болевого синдрома при опухолях различной локализации: опухоли головы и шеи (67-91%), опухоли предстательной железы (56-94%), рак шейки матки (30-90%), опухоли мочеполовых органов (58-90%), рак молочной железы (40-89%), рак поджелудочной железы (72-85%).

ВОЗ приводит универсальный алгоритм терапии боли - «обезболивающая лестница» ВОЗ, состоящая из 3 ступеней: нестероидные противовоспалительные препараты, «слабые опиоиды» и сильные опиоиды, - который предписывает ступенчатое назначение анальгетиков от неопиоидных к слабым опиоидам, а затем, при их неэффективности, применяются сильнодействующе опиоидные средства - морфин и синтетические опиоиды [World Health Organization, 1986; Vancouver Hospice Program, 1989]. В этом фундаментальном алгоритме, составленном более 20 лет назад, терапия ограничивается лечением тяжелого ХБС сильным опиоидом и адъювантными препаратами. При этом вопрос о терапии при прогрессировании боли выше 3-й ступени и при неэффективности предложенного лечения остается неясным. Возможность повышения доз, как правило, исчерпывается переносимостью лечения и побочными эффектами. На фоне системной терапии опиоидами как в неинвазивных формах с немедленным действием, так и пролонгированными препаратами с замедленным высвобождением (трансдермальные терапевтические системы, ретардные формы морфина сульфата и др.) часты побочные эффекты, существенно снижающие качество жизни. По данным литературы, эффективность «обезболивающей лестницы» ВОЗ не превышает 79% [8]. Больные с исчерпанными возможностями стандартного консервативного лечения относятся к группе пациентов с резистентным ХБС, стандартных подходов к лечению которых нет.

При неэффективности консервативной терапии 4-й ступени боли предложены инвазивные методики. Среди них для лечения ХБС выделяют минимально инвазивные методики, такие как нейромодуляция и нейростимуляция, деструктивные операции, к которым относятся симпатикоэктомия, деструкция входной зоны задних корешков, хордотомия и цингулотомия. Особый интерес для функционально сохранных больных представляют минимально инвазивные методики. Под нейромодуляцией подразумевают терапевтическое воздействие на функции нервной системы с помощью недеструктивных электрических и медиаторных средств. В онкологической практике, где боль чаще носит сочетанный характер (ноцицептивный и нейропатический), актуальной становится интратекальная опиоидная терапия.

Эффекты введения морфина в спинномозговую жидкость изучаются с 70-х годов прошлого века, когда были открыты опиатные рецепторы и эндогенные опиаты. В 1979 г. французские исследователи во главе с Le Motte [9] обнаружили опиоидные рецепторы в спинном мозге приматов. Успешные болюсные инъекции опиоидов впервые были проведены J. Wang и соавт. в 1979 г. [10]. С этого времени интратекально введенные опиоиды стали применяться с целью купирования острой и хронической боли. При введении в спинномозговую жидкость морфин действует на опиатные рецепторы антиноцицептивной системы задних рогов спинного мозга, где расположен вставочный нейрон спиноталамического пути, по которому распространяются болевые импульсы. Путем исключения системного действия морфина уменьшается спектр побочных эффектов. Интратекальный путь введения минует менингеальные диффузионные барьеры и, следовательно, более низкие дозы морфина приводят к сопоставимой аналгезии. Введение препарата к проводящим путям дает возможность уменьшить эквианальгетическую дозу в 100 раз. После интратекального болюсного введения морфина отмечается быстрый начальный этап распределения в течение 15-30 мин, и период полураспада в спинномозговой жидкости 42-136 мин (в среднем 90±16 мин). Согласно имеющимся данным, начиная с 15-й минуты и до 6 ч после введения концентрация интратекального морфина изменяется от фазы распределения до фазы элиминации. Концентрация морфина в спинномозговой жидкости в среднем составляет 332±137 нг/мл в течение 6 ч, после введения - 0,3 мг морфина. Кажущийся объем распределения морфина в интратекальном пространстве составляет около 22±8 мл [11].

В настоящее время морфин и другие опиоиды успешно применяются для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда, почечной колике, для обезболивания родов, а также для пролонгированного послеоперационного обезболивания у кардиохирургических, ортопедических и спинальных больных. Например, спинальная анестезия широко применяется при кесаревом сечении, и практика добавления опиоидов к спинальным растворам для усиления и удлинения интраоперационной и послеоперационной аналгезии стала популярной. Наиболее часто применяемые для этой цели опиоиды - морфин, фентанил и бупренорфин. В обзоре B. Jorgen и соавт. [12], включавшего результаты 15 рандомизированных контролируемых исследований, в которые входили 535 больных в основную и 281 больной в контрольную группы, по спинальному применению опиоидов при операции кесарева сечения, показано, что морфин 0,1 и 0,25 мг снижал показатели боли на 24 ч после операции. Зуд, тошнота и рвота возникали значительно чаще при интратекальном введении опиоидов, чем в контрольных группах, при этом зуд имел место у 43% больных после применения морфина, не встречаясь в группах, где вводили фентанил и бупренорфин. Морфин снижал потребность в дополнительном назначении анальгетиков с 0 до 24 ч после операции. Угнетение дыхания было отмечено только в одной работе, где у пациентки, получившей 0,1 мг морфина, возник эпизод депрессии дыхания (ЧД <10 в минуту). В заключении рекомендуется 0,1 мг морфина как препарат и доза выбора.

Для лечения ХБС предпринимались попытки создать резервуар для постоянного спинального введения опиоидов через перманентные подкожные резервуары. С начала 80-х годов прошлого столетия стали применять помпы для интратекального введения препаратов [13].

Общий вид системы представлен на рис. 1. Конец спинального сегмента катетера расположен на уровне Th_IV-_VI грудных позвонков. Катетер проходит в субарахноидальном пространстве, между мягкой и паутинной мозговыми оболочками. Катетер соединяется с насосом помпы, расположенным в подкожной клетчатке передней брюшной стенки. Внешний вид и схема внутреннего устройства помпы представлена на рис. 2, 3. Система полностью изолирована от внешней среды, не требует ежедневных инвазивных манипуляций (рис. 4). Программирование системы неинвазивно осуществляется врачом посредством программатора врача. Больной имеет возможность использовать дополнительную, так называемую болюсную, дозу препарата, что обеспечивает достижение золотого стандарта современной алгологии - контролируемой пациентом аналгезии. Для предотвращения передозировки болюсная доза строго определена по объему, скорости высвобождения, минимальному интервалу времени между болюсами и количеству болюсов в день. Больной может активировать болюсную дозу посредством простого прибора - индивидуального менеджера терапии.

В настоящее время накоплен значительный опыт в имплантации программируемых помп.

Ретроспективные исследования J. Paice и соавт. и М. Bedder [14, 15], включавшие 429 пациентов, привели к выводу, что интратекальное введение опиоидов было эффективным в 54-89% случаев. В проведенном мультицентровом исследовании собрали данные из 35 медицинских центров о пациентах, из которых 42% страдали от боли после многократных операций на позвоночнике, а 31% больных - от боли неопластического генеза. Превосходные результаты лечения были достигнуты у 52% всех пациентов, хорошие результаты - у 42%, отрицательные - у 6%. При этом среднестатистическое уменьшение боли у пациентов составило 61% [16].

В ретроспективном исследовании M. и W. Winkelmuller [17], включавшем 120 больных с ХБС неопухолевого генеза, показано, что среднее уменьшение боли составило 67,4% через 6 мес после имплантации помпы. Более 90% пациентов были довольны терапией и 81% сообщили об улучшении их качества жизни.

В контролируемом исследовании T. Smith и соавт. [18] 202 пациента с болевым синдромом онкологического генеза были разделены на 2 группы: 1-я получала комплексную противоболевую терапию, согласно лестнице ВОЗ, во 2-й группе больным имплантировали помпы для интратекального введения препаратов. Клинический ответ констатировался при снижении болевого синдрома более чем на 20% или редукции боли менее 20%, но с исчезновением лекарственной токсичности. Исследование интересно включением значительного числа онкологических больных с трудно купируемой нейропатической болью. Клинический ответ зафиксирован у 84,5% пациентов после имплантации помпы и у 70,8% после комплексной терапии болевого синдрома. При комплексной терапии боли значение по ВАШ снижалось в среднем с 7,81 до 4,76% (на 39%), тогда как при интратекальной терапии - с 7,57 до 3,67% (на 52%). В группе больных комплексной терапии боли токсичность снизилась на 17%, при интратекальной опиоидной терапии - на 50%. Группа больных с имплантированными помпами имела значимое преимущество перед пациентами группы сравнения в отношении побочных эффектов терапии. Шестимесячная выживаемость больных в группе комплексной терапии болевого синдрома составила 37,2%, в группе с имплантированной помпой - 53,9%.

В ходе многоцентрового открытого клинического исследования R. Rauck и соавт. [19] проведена оценка эффекта интратекального морфина у 199 онкологических больных, имевших резистентный ХБС или неконтролируемые побочные эффекты. Интенсивность болевого синдрома уменьшилась в среднем с 6,1 до 4,2% по ВАШ на 1 мес (31% снижение), оставаясь таковой в течение 13 мес (р<0,05). Отмечено статистически значимое снижение токсичности терапии по сравнению с пероральным приемом препаратов. Авторы статьи подчеркивают преимущество интратекальной опиоидной терапии для группы онкологических больных, демонстрируя рост качества жизни.

Исследование L. Ackerman и соавт. [20] оценивало эффективность интратекального клонидина или опиоидов для лечения хронической боли. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с ХБС, нейропатической и раковой болью интратекальное введение клонидина было эффективно для ограниченного числа больных, тогда как гидроморфон и морфин были эффективны для большинства больных.

В группе больных, анализируемых D. Cherry и соавт. [21], пациенты страдали от болевого синдрома от 5 до 19 лет. Для интратекального введения использовали морфин или фентанил в дозах от 1,2 до 16 мкг. Все больные прослежены в течение 2-7 лет без значимого болевого синдрома.

В исследование V. Anderson и соавт. [22] вошли 30 пациентов со смешанной/ноцицептивной/деафферентационной/нейропатической болью неонкологического генеза. Средний возраст больных составил 58±13 лет и средняя длительность болевого анамнеза 8±9 лет. Морфиновая помпа была имплантирована всем пациентам, использован гидроморфон или морфин сульфат. Все пациенты прослежены на протяжении 2 лет. 50% пациентов сообщили о снижении боли не менее чем на 25% по ВАШ через 24 мес лечения. Авторы заключают, что на протяжении длительного времени наблюдения интратекальная терапия опиоидами может оставаться эффективной и безопасной.

Работа А. Зеелигера и В. Берснева [23] посвящена применению методов электростимуляции и интратекальному введению опиоидов для лечения болевого синдрома. Имплантация помп выполнена у 102 пациентов, страдавших смешанной ноцицептивно-нейропатической болью из-за множественных люмбоспинальных операций. Из них у 71 после спондилодеза и у 16 с болью в культе, фантомной болью, полной параплегией, постгерпетической невралгией, таламической болью, повреждением периферических нервов, а также отрывом нервного корешка плечевого и пояснично-крестцового сплетения. У 6 пациентов ноцицептивная боль вследствие множественных операций на костях и мягких тканях или вследствие головной боли сопровождалась менингеальными симптомами, 9 пациентов страдали болью при невропатии по причине хронического раздражения периферических нервов. Очень высокая интенсивность боли у 102 пациентов со средним показателем 92,9±2,6% по шкале ВАШ свидетельствует о том, что, как правило, речь идет о пациентах с тяжелейшим ХБС. По прошествии периода наблюдения, составляющего в среднем 3,9±2,1 года, интенсивность боли равнялась 41,2±3,2% по ВАШ, что соответствует уменьшению средней интенсивности боли на 55,5% по сравнению с показателем интенсивности боли перед тестированием.

К настоящему моменту нет проспективных плацебо-контролируемых исследований, оценивающих эффективность интратекальной опиоидной терапии. Данный факт обусловлен высокой стоимостью помпы, сложностью лечебных мероприятий, отсутствием группы контроля, гетерогенностью популяции. Тем не менее, имеется масса небольших проспективных исследований, показывающих эффективность интратекального введения опиоидов в долгосрочной перспективе. На основании опыта различных клиник выработан полианальгетический алгоритм интратекальной терапии для различных типов боли (табл. 1, 2) [24].

На основании всей доступной к настоящему времени информации можно заключить, что морфин является наиболее изученным препаратом, рекомендуемым к использованию для интратекальной терапии благодаря его стабильности, высокой аффинности к узкому кругу рецепторов, низкой стоимости, небольшой частотой побочных эффектов, [25, 26].

В МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2013 по 2014 г. программируемые помпы были имплантированы 34 больным в возрасте от 23 лет до 81 года (57,5±11,4 года). Среди них болевой синдром онкологического генеза имел место у 25 больных, у 9 пациентов он был вызван неопухолевой патологией. К показаниям для имплантации помпы мы относили наличие ХБС, требующего терапии опиоидными анальгетиками в суточной дозе, эквивалентной 30 мг морфина внутримышечно, при статусе по шкале Карновского 40-100%, с интенсивностью боли от 6 до 10% по ВАШ, с ожидаемой продолжительностью жизни более 3 мес. Длительность болевого анамнеза пациентов составляла 3-135 мес (28,8±31,2 мес); важно отметить, что в онкологической группе она составляла 6,6 мес, а в неонкологической - 16,3  мес. Интенсивность боли по ВАШ без аналгезии составляла 60-100% (90,5±10,9%), на фоне анальгетической терапии препаратами 3-й ступени обезболивания - 60-90% (67,6±14,1%). Пациенты получали опиоидные анальгетики в средней дозе, эквивалентной морфину гидрохлориду 0-160 мг (82±29,0 мг). Предварительно проводился тест с разовым болюсным интратекальным введением 100-400 мкг морфина.

Мы использовали морфиновые помпы Synchromed II компании «Medtronic». Выбор определялся возможностями гибкого программирования суточной и болюсных доз и доступностью компонентов для перезаправки. Интенсивность боли оценивали по общепринятым шкалам оценки (ВАШ, ШВО) 3 раза в день, помещая данные в дневник пациента. Нейропатический компонент боли оценивали по шкале - опросник DN4.

Установку помпы выполняли под общей анестезией. Катетер проводится в субарахноидальном пространстве в позвоночном канале для введения морфина в ликвор, а затем подкожно имплантируется программируемая морфиновая помпа на боковой поверхности передней брюшной стенки с фиксацией к апоневрозу. Помпа программируется для подбора индивидуальной суточной дозы до достижения адекватного контроля боли. Как средство терапии прорывов боли методика предусматривает возможность выполнения дополнительных болюсных введений морфина самим пациентом. Для этого врач программировал объем разовой болюсной дозы и максимально возможную частоту ее введения за определенный интервал времени.

Число возможных болюсов за сутки рассчитывается исходя из интенсивности боли, базой индивидуальной суточной дозы морфина, а также общего состояния больного.

После имплантации помпы у всех пациентов удалось добиться достоверного снижения интенсивности боли. Ноцицептивный компонент боли снизился на 78%, нейропатический - на 60%. В онкологической группе интенсивность болевого синдрома снизилась на 77,2%, в неонкологической - на 55,6%. Мы отметили, что при нейропатической боли эффект опиоидов кажется менее выраженным, или требуются дополнительные коанальгетики (например, прегабалин). Доза базовой терапии интратекально введенного морфина варьировала от 250 до 7500 мкг/сут. Все пролеченные пациенты полностью прекратили прием наркотических препаратов. Отмечено расширение физической активности пациентов, нормализация психологического состояния, уменьшение или полное отсутствие опиоидзависимых побочных эффектов (сонливость, заторможенность, головокружение, запоры, кожный зуд, когнитивные расстройства). Тяжелых хирургических осложнений в нашем исследовании не наблюдалось. Из ожидаемых осложнений - образование серомы (1 пациент). В связи с образованием серомы произведена ревизия зоны стояния насоса помпы с ее реимплантацией под апоневроз прямой мышцы живота. Осложнений, связанных с введением морфина в ликвор, мы не наблюдали.

На основании нашего опыта мы заключили, что метод длительной интратекальной опиоидной терапии высокоэффективен в отношении ХБС как онкологического, так и неонкологического генеза и позволяет существенно улучшить качество жизни больных.

В целом из опыта исследователей данной проблемы следует, что для онкологических больных интратекальная опиоидная терапия обеспечивает снижение интенсивности боли на 60-80%. Имеющиеся в распоряжении исследования, сравнивающие интратекальную опиоидную терапию с комплексной консервативной терапией ХБС, показывают не только лучший контроль боли в группе c имплантированными помпами, но и увеличение выживаемости, снижение лекарственной токсичности и значимое сокращение частоты побочных эффектов. Благодаря использованию программируемых помп создается возможность существенно улучшить качество жизни пациентов с хронической болью онкологического и неонкологического генеза.

Конфликт интересов отсутствует.