Лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в лечении больных со злокачественными опухолями женских половых органов (рак шейки и тела матки, рак влагалища, рак вульвы) [1]. Однако даже самые высокие технические возможности современной радиотерапевтической аппаратуры не исключают развития лучевых осложнений со стороны здоровых органов и тканей в зоне облучения. При проведении лучевой терапии (как в самостоятельном плане, так и в комбинации с другими методами) у 14—80% пациенток развиваются местные лучевые осложнения разной степени интенсивности со стороны прямой кишки, мочевого пузыря и влагалища, которые ухудшают качество жизни пациенток, приводят к вынужденным перерывам в лечении и, в конечном итоге, ухудшают онкологические результаты [2—10].

При этом вопросам профилактики и лечения ранних лучевых осложнений в литературе уделяется мало внимания [11].

Появление ранних лучевых повреждений связывают с функциональными нарушениями кровообращения, радиационной гибелью клеток и снижением процессов репарации в окружающих опухоль здоровых тканях [12, 13]. К сожалению, знание патогенеза ранних лучевых повреждений далеко не всегда обеспечивает надежное лечение и профилактику заболевания.

Большинство из имеющихся современных медикаментозных средств, используемых при лечении лучевых осложнений со стороны органов малого таза, не могут обеспечить быстрого и полного восстановления слизистых оболочек. В связи с этим поиск новых, более эффективных средств профилактики и лечения лучевых осложнений — крайне важная медико-социальная задача. К таким препаратам относится отечественный гидрогелевый материал колегель, который дает возможность направленного местного подведения лекарственных средств к поврежденным и близлежащим тканям при лучевом воздействии с целью их защиты [14].

В частности, для профилактики и лечения лучевых осложнений при проведении облучения у гинекологических больных нами были использованы гидрогелевые наноматериалы — колегель с деринатом («Колетекс-гель-ДНК») и колегель с деринатом и лидокаином («Колетекс-гель-ДНК-Л»).

Цель исследования — улучшить переносимость лучевого лечения у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов при использовании гидрогелевых материалов «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» за счет снижения частоты и степени выраженности лучевых осложнений и обеспечить проведение курса лучевой терапии без перерыва.

Настоящее исследование основано на наблюдении за 112 больными со злокачественными новообразованиями женских половых органов, которые получили комбинированное или самостоятельное лучевое лечение в 2006—2012 гг. в отделе лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена и отделении радиологии НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Всем пациенткам до начала облучения было проведено обследование согласно стандартам, уточняющее стадию заболевания и сопутствующую патологию.

В исследование включили пациенток с раком шейки I—IVВ стадии (IVВ стадия за счет символа М1, который подразумевает метастатический вариант с поражением парааортальных лимфатических узлов) и раком тела матки I—III стадии с морфологической верификацией диагноза.

Возраст пациенток колебался от 26 лет до 81 года. Средний возраст составил 52,1 года. Основной контингент составили женщины молодого и среднего возраста (41—60 лет) — 55 (55,4%) лет.

План лечения был рандомизирован методом случайных чисел, в результате все пациентки были разделены на две группы: основную и контрольную. Больные основной группы (n=71) в процессе лучевого лечения для профилактики лучевых реакций получали аппликации с гидрогелевым препаратом деринат. Пациенткам контрольной группы (n=41) лучевую терапию проводили на фоне традиционных методов профилактики, включающих масляные аппликации, аппликации с 10% метилурациловой мазью, левомеколем.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по локализации, распространенности опухолевого процесса, по объему и уровню подведенных доз.

Однако сопутствующие заболевания чаще встречались у больных основной группы: сердечно-сосудистая патология была диагностирована в 1,2 раза чаще, заболевания мочевой системы в 2 раза (р=0,012), ожирение и сахарный диабет в 3 раза чаще, чем в контрольной, неопухолевые гинекологические заболевания отмечены приблизительно у одинакового числа пациенток.

Дистанционная лучевая терапия всем пациенткам была проведена на линейных ускорителях электронов тормозным излучением 18 МэВ. В объем облучения входили первичная опухоль или ложе опухоли и регионарные лимфатические узлы, суммарная очаговая доза (СОД) составила 46—50 Гр в зависимости от стадии заболевания и плана лечения.

Другим компонентом сочетанной лучевой терапии являлась внутриполостная гамма-терапия, которую проводили по методике последовательного автоматизированного введения эндостатов и источников излучения высокой активности (remote afterloading), основанной на использовании фракционного облучения. Облучение проводили на аппаратах АГАТ-ВУ и MULTISOURCE, работающих на источниках ⁶⁰Со. Разовая очаговая доза составляла 5—7 Гр, СОД 30—50 Гр в зависимости от плана лечения [15].

Дозиметрическое планирование выполняли на планирующей системе Eclipse («Varian») и Xio («Electa») с использованием алгоритма расчета доз по изоцентрической методике с учетом кривизны поверхности и гетерогенности тканей. Конечным результатом планирования было создание изодозных контуров и протокола с параметрами облучения (мониторные единицы, углы наклона гэнтри, диафрагмы, формирующие приспособления). При нормировании дозы обязательным условием был охват PTV (планируемый объем облучения) 90% изодозой.

Для профилактики и лечения ранних лучевых осложнений у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов использовали российский гидрогелевый материал с деринатом «Колетекс-гель-ДНК».

Гидрогелевый материал медицинского назначения состоит из альгината натрия и дерината.

Альгинат натрия — природный биополимер, полученный из бурых морских водорослей, богатых микроэлементами, способствует снижению кровоточивости, ускоряет восстановление тканей, очищает рану. Он содержит более чем 90% частиц нанометрового диапазона. Альгинат натрия помимо лечебного воздействия выполняет функцию носителя тонкодисперсной формы лекарственной субстанции и защитного коллоида для предотвращения агрегации частиц лекарственных препаратов. Гель обволакивает слизистую оболочку, смазывает ее и удерживается на этой поверхности. Постепенно из геля высвобождается деринат. Скорость высвобождения препарата обусловлена скоростью набухания геля. Этот процесс происходит длительно, что позволяет отнести колегель к веществам пролонгированного действия.

В альгинат натрия импрегнирован препарат деринат натриевая соль (дезоксирибонуклеат натрия — Na-ДНК), разрешенный Минздравом России для широкого применения, являющийся иммуномодулятором и антиоксидантом.

Деринат — универсальный метаболический модулятор, изготовленный на основе вытяжки из молок осетровых рыб с молекулярной массой 270—500 кДа. При указанной молекулярной массе хлорида натрия деринат проникает в клетку без разрушения мембраны, пиноцитозом. Деринат оказывает неспецифическое общебиологическое симулирующее действие на все органы и ткани, нормализует иммунный статус, стабилизирует гемопоэз. При этом доказано, что деринат не влияет на противоопухолевый эффект [16—18].

Гидрогелевый материал с деринатом имеет буро-зеленоватый цвет, характерный для природных водорослей, не имеет определенного вкуса и запаха. Выпускается в стерильных упаковках после гамма-стерилизации.

Больным основной группы с 1-го дня проведения лучевой терапии для профилактики эпителиита во влагалище и на шейке матки применяли материал гидрогелевый деринат в объеме 3—5 мл с фиксацией стерильной марлевой салфеткой на 2—3 ч 1 раз в день.

С целью профилактики лучевого ректита с 1-го дня облучения гидрогелевый материал использовали в виде микроклизм в количестве 15—20 мл через 1 ч после сеанса лучевой терапии 1 раз в сутки с экспозицией до 4 ч.

Гидрогелевый материал деринат не использовали для профилактики цистита, так как многократная катетеризация мочевого пузыря сопряжена с дополнительным травмированием и инфицированием слизистой оболочки уретры и мочевого пузыря, что может усугубить течение лучевого цистита.

Только при развитии первых признаков цистита вводили «Колетекс-гель-ДНК» в виде инстилляций в мочевой пузырь 1 раз в сутки. Следует отметить, что при инстилляции в мочевой пузырь гидрогелевый материал должен быть комнатной температуры, иначе пациентки отмечают неприятные ощущения.

При болевом синдроме использовали материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК-Л», содержащий деринат с 2% лидокаином.

В контрольной группе использовали традиционный метод профилактики лучевых реакций. Во избежание эпителиита с первых дней облучения во влагалище вводили масляные, мазевые аппликации (масло оливковое, подсолнечное, 10% метилурациловая мазь, левомеколь) в объеме 5—7 мл также с экспозицией до 2—3 ч. Масляные микроклизмы в прямую кишку применяли в объеме 15—20 мл 1 раз в сутки. Лечение лучевого цистита проводили с помощью растительных диуретиков, уросептиков.

Лучевые изменения, которые требовали перерыва в лечении, различали по степени интенсивности: 0—I степень — перерыв не требовался; II степень — перерыв в лечении составлял 2—3 дня, во время которого проводили симптоматическую терапию; III степень — перерыв в лечении не менее 7 дней с применением интенсивной медикаментозной дезинтоксикационной терапии.

В задачу исследования входила оценка переносимости курса облучения на основании степени выраженности ранних лучевых осложнений со стороны слизистой влагалища и шейки матки, мочевого пузыря, прямой кишки. Местные лучевые реакции оценивали в соответствии с классификацией, разработанной Радиотерапевтической онкологической группой (RTOG) (табл. 1) [19].

С целью объективной оценки клинической эффективности гидрогелевого материала в МНИОИ им. П.А. Герцена были разработаны цитологические критерии лучевого эпителиита слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Выделены 3 степени изменения цитограммы:

— 1-я степень — незначительные изменения цитограммы, практически не отличимые от нормального состояния. Изменения состояния ядер менее чем в 25% клеток;

— 2-я степень — изменения в 25—50% клеток. Заметные изменения цитограммы с существенными сдвигами в морфологии клеток и появление дополнительных признаков — макрофагов, гистиоцитов, бесструктурных масс, изредка нейтрофильной инфильтрации;

— 3-я степень — изменения состояния более 50% клеток. Выраженные изменения клеточного состава, стромы, воспаление.

Забор материала для цитологического исследования проводили из опухолевонеизмененных участков слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Цитологическое исследование проводили в динамике: до начала лучевой терапии, через 14 и 30 дней после начала лучевого лечения. Мазки сушили на воздухе, фиксировали в метиловом спирте и окрашивали по Романовскому—Гимзе. Микроскопию проводили при помощи иммерсионной системы светового микроскопа.

Сбор, обработка и анализ медицинской документации проведен при помощи программы Microsoft Office Exel 2003, статистическая обработка полученных данных — в программе SPSS.

Из 112 пролеченных больных местные лучевые реакции со стороны слизистой оболочки мочевого пузыря и прямой кишки возникли у 44 (39,3±4,4%) больных, из них у 21 (29,6±4,1%) пациентки основной группы и у 23 (56,1±4,5%) контрольной (р<0,05).

Лучевой цистит развился у 18 (25,3±3,3%) больных основной группы и у 26 (63,4±2,7%) контрольной; лучевой ректит — у 19 (26,7±3,3%) и у 22 (53,7±3,2%) больных соответственно (табл. 2).

Следует отметить, что у 38 женщин нами зафиксировано сочетание этих осложнений, из них у 17 (23,9%) больных в основной группе и у 21 (51,2%) в контрольной.

Как видно из табл. 2, при проведении лучевой терапии у больных основной группы, которым в период облучения применяли колегель с деринатом, лучевой цистит развился в 2,7 раза реже (р<0,01), лучевой ректит — в 2 раза реже (р<0,1), сочетание этих осложнений отмечено в 2 раза реже (p<0,02), чем в контрольной группе.

Применение колегеля с деринатом позволяло не только снизить частоту местных лучевых реакций, но и степень их выраженности (по шкале RTOG).

В основной группе лучевой цистит I степени выраженности зафиксирован у 75,0% больных, II степени — у 25,0%, III и IV степени не отмечено, тогда как в контрольной группе I степень лучевого цистита имела место в 44,0% случаях, II степень в 40,0%, а у 16,0% пациенток развился цистит III степени.

Следует отметить, что при возникновении симптомов цистита во время лучевой терапии введение гидрогеля в виде инстилляций в мочевой пузырь купировало клинические проявления цистита уже в первые дни у 78% больных.

Лучевой ректит I степени интенсивности зарегистрирован у 52,6% больных в основной группе и у 40,9% в контрольной группе, II степени — у 36,8 и 40,9% соответственно, а III степени в основной группе составил 10,6%, IV степени не зафиксировано; в контрольной группе лучевой ректит III и IV степени выраженности составил 18,2%.

Полученные результаты показали, что в период проведения самостоятельного или комбинированного курса лучевой терапии применение гидрогелевого материала дерината в виде микроклизм после сеанса облучения обеспечило уменьшение частоты развития тяжелых (III и IV степени) лучевых ректитов в 1,7 раза.

Явления лучевого эпителиита на слизистой оболочке влагалища и шейки матки имело место у всех пациенток, однако они различались по степени интенсивности (табл. 3).

Как видно из табл. 3, у всех пациенток как основной, так и контрольной групп развился лучевой эпителиит. Однако 53,5% пациенток основной группы завершили лучевое лечение на фоне обработки слизистой оболочки влагалища гидрогелевым материалом деринат без перерыва с явлениями катарального эпителиита (I степень), а в контрольной группе при традиционных методах профилактики катаральный эпителиит к концу курса развился лишь у 26,8% женщин. Островковый эпителиит (II степень) в основной и контрольной группах отмечен с одинаковой частотой (29,6 и 24,4% соответственно), а сливной пленчатый эпителиит (III степень) развился у 16,9% пациенток основной группы и у 31,7% контрольной группы. Некротические изменения (IV степень) зарегистрированы только у больных контрольной группы с традиционной методикой обработки слизистой оболочки влагалища и составили 17,1%.

Различия в интенсивности лучевых эпителиитов были подтверждены цитологическим исследованием. Мазки со слизистой оболочки влагалища брали после завершения курса облучения. Выполнено 51 цитологическое исследование, из них 25 цитограмм у пациенток основной группы и 26 у больных контрольной группы.

При исследовании мазков со слизистой оболочки влагалища и шейки матки у 46,1% больных контрольной группы цитограммы были представлены изменениями III степени, у 42,3% — II степени и лишь в 11,5% случаев отмечены явления I степени. У больных основной группы изменения III степени выявлены у 12,0% пациенток, II степени — у 36,0% и у большинства (52,0%) I степени. Таким образом, в основной группе I степень изменений представлена в 4,5 раза чаще (p<0,002), а III степень в 3,8 раза реже, чем в контрольной группе (p<0,003) (табл. 4). Полученные результаты показали, что гидрогелевый наноматериал уменьшает воспаление и ускоряет регенерацию клеток.

Использование гидрогелевого материала у больных основной группы позволило провести курс лечения без перерыва у 84,5% (60/71) пациенток. В контрольной группе лечение проведено без перерыва только у 48,8% (20/41) больных. Включение в симптоматическую терапию колагеля с деринатом при развившихся лучевых осложнениях сокращало количество дней вынужденного перерыва в среднем до 7 дней в основной группе и до 10 дней в контрольной группе, где данный материал не применяли.

При использовании колагеля с деринатом нами отмечено не только уменьшение частоты и степени интенсивности лучевых реакций, но и удлинение срока от начала лучевой терапии до их возникновения. Так, в основной группе лучевые реакции возникали при подведении СОД 38—44 Гр и позднее, тогда как в контрольной группе развитие лучевых реакций отмечалось при СОД 28—32 Гр.

Переносимость лучевой терапии как метода локального воздействия у онкогинекологических больных оценивается по частоте возникновения и степени тяжести лучевых повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря, прямой кишки, влагалища и шейки матки.

Частота развития ранних лучевых осложнений, по данным разных авторов, широко варьирует [5—11]. Так, число больных с лучевыми циститами составляет 2—76%, при этом у 2—5% отмечаются тяжелые повреждения. Лучевые ректиты возникают у 14—63% больных; тяжелые (язвенные и фистульные) лучевые повреждения встречаются у 0,4—11% пациенток. Частота развития лучевых эпителиитов во влагалище и/или на шейке матки составляет от 4,6 до 52%.

Такие широкие колебания показателей острой лучевой токсичности со стороны критических органов в большей степени обусловлены выбором критериев оценки лучевых повреждений. В отечественной практике до сих пор используется классификация местных лучевых повреждений, разработанная М.С. Бардычевым, с определением 4 степеней выраженности и нарастанием тяжести повреждения от I степени к IV. Данная классификация обеспечивает единообразие проявлений, порядок в учете и определении частоты лучевых повреждений [12]. В зарубежной литературе чаще всего применяют классификацию RTOG, при этом местные симптомы оцениваются по 5-балльной шкале (от 0 до 4) [19]. Также можно встретить франко-итальянскую классификацию (French-Italian glossary), которая была создана специально для гинекологического рака. Ее недостатком явились отсутствие деления лучевых повреждений на ранние и поздние, а также перегруженность множеством параметров для оценки одного органа. Поэтому анализ мог провести лишь опытный радиолог-гинеколог.

В нашем исследовании мы использовали шкалу RTOG и учитывали все осложнения от катаральных изменений до тяжелых повреждений.

Преимуществом нашей работы явилось то, что в рамках одного исследования было возможно в сравнительном аспекте оценить развитие лучевых осложнений в группе, которая получала исследуемый препарат (гидрогелевый материал с деринатом), с контрольной группой, где использовались традиционные меры профилактики.

Разработанная нами методика аппликационного использования «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» для профилактики и лечения ранних местных лучевых осложнений обеспечила у онкогинекологических больных достоверное снижение частоты лучевых повреждений (29,6±4,1% против 56,1±4,5% в контроле), несмотря на то, что сопутствующие заболевания чаще встречались у больных основной группы.

Известно, что на развитие ранних местных лучевых осложнений влияет как фоновая патология со стороны мочевого пузыря, прямой кишки и влагалища (хронические циститы, проктосигмоидиты и кольпиты), так и общие или соматические заболевания (патология сердечно-сосудистой системы, заболевания почек, сахарный диабет, ожирение и др.), снижая способность окружающих опухоль здоровых тканей к восстановительным процессам [5, 13, 14, 20, 21].

Это позволяло нам ожидать развития лучевых осложнений в основной группе значительно чаще и более выраженные, чем в контрольной. Тем не менее применение гидрогеля снизило риск возникновения прогнозируемых осложнений почти в 2 раза.

Нами были разработаны цитологические критерии оценки течения лучевых осложнений слизистой оболочки влагалища. Было показано, что степень выраженности лучевых повреждений слизистой оболочки влагалища и шейки матки соответствовала цитологическим изменениям в мазках.

Работами последних лет было продемонстрировано, что вынужденные перерывы во время облучения увеличивают продолжительность курса лучевой терапии и приводят к снижению показателей онкологических результатов, в том числе и у онкогинекологических больных [22].

В этой связи разработка высокоэффективных мер профилактики и лечения лучевых осложнений остается актуальной проблемой. В нашем исследовании при использовании гидрогелевого материала с деринатом удалось провести курс лучевой терапии без перерыва у 84,5% (60/71) больных, тогда как в контрольной группе такие пациентки составили лишь 48,8% (20/41).

В работе А.Д. Каприна и соавт. [23] показано, что превентивные мероприятия, в частности прием фитоуросептика Канефрона Н во время облучения снижают частоту и степень выраженности лучевого цистита, способствуя, тем самым непрерывности курса лучевой терапии у 94,1% больных. При этом в группе пациентов без профилактических мер каждому третьему больному (26,3%) потребовался 2-недельный перерыв для купирования лучевого цистита. Авторы также отметили, что профилактический прием Канефрона Н отодвигает сроки развития лучевого цистита и первые его клинические признаки возникают при СОД 30 Гр (15±5,24 сеансов лучевой терапии), тогда как в отсутствии профилактики лучевого цистита он проявляется в среднем при СОД 16 Гр (8±4,37 сеансов).

В нашем исследовании также отмечена важность профилактических мероприятий в программе лучевой терапии у онкогинекологических больных.

Использование гидрогелевого материала с деринатом позволяет улучшить переносимость курса облучения за счет снижения частоты и степени тяжести ранних лучевых повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря, прямой кишки, влагалища и шейки матки у онкогинекологических пациенток.

Гидрогелевые аппликационные материалы направленного лечебного действия могут быть рекомендованы в клиническую практику для профилактики и лечения ранних лучевых осложнений (цистита, ректита, эпителиита) у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.В.Б., Е.А.Д., Л.В.Д.

Сбор и обработка материала: А.Ю.К., В.Ю.М.

Статистическая обработка материала: А.Ю.К.

Написание текста: А.Ю.К., Е.А.Д.

Редактирование: А.В.Б., Л.В.Д., О.Б.Д.

Конфликт интересов отсутствует.