Несмотря на совершенствование ранней диагностики, уже на этапе постановки диагноза у 20% больных колоректальным раком выявляют отдаленные метастазы, еще у 25—30% их обнаруживают при последующем динамическом наблюдении [1—5]. В целом результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком остаются малоудовлетворительными. Наиболее распространенным вариантом противоопухолевого лечения такой категории больных является системная химиотерапия, 5-летний рубеж переживают менее 10% пациентов [6—12]. Суммируя результаты многочисленных клинических исследований с включением самых эффективных режимов и последовательной сменой всех линий химиотерапии, медиана выживаемости больных метастатическим колоректальным раком не превышает 21 мес [13—15]. Неудовлетворительные результаты консервативного противоопухолевого лечения диктуют необходимость поиска новых путей повышения эффективности лечения метастатического колоректального рака. Одним из таких путей является хирургическое удаление метастатических очагов. Анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к проблеме агрессивного хирургического лечения больных колоректальным раком с отдаленными метастазами. Накоплен значительный опыт хирургического лечения больных с солитарными и единичными метастазами в печени и легких, показывающий возможность получить 5-летнюю выживаемость у 30—50% оперированных больных [7, 16—20]. Тем не менее единый подход к циторедуктивному лечению метастатического колоректального рака не сформирован. Большинство исследований посвящено проблемам лечения метастазов отдельных локализаций, преимущественно в печени и легких. Остается нерешенным вопрос о целесообразности циторедуктивных операций у наиболее сложной группы больных с множественной локализацией отдаленных метастазов.

Доля местно-распространенных форм рака прямой кишки (РПК) колеблется от 30 до 40%, при этом постепенно увеличивается [21, 22].

Наличие перифокального воспаления, большой объем опухолевой массы ограничивают возможности и эффективность проведения химиолучевого лечения [6, 7, 23, 24]. В результате лечебные мероприятия не отличаются большим разнообразием — разгрузочная колостомия с последующим симптоматическим лечением [20, 25, 26]. По данным отечественных и зарубежных авторов, в 72—75% случаев оперативное вмешательство, которое носило чисто симптоматическое лечение, не оправданно [20, 25]. В 77,8% случаев при гистологическом исследовании удаленного органокомплекса отмечается перифокальное воспаление, и в 22,2% — истинное прорастание опухоли в соседние структуры [23, 27—29].

В соответствии с последними данными литературы, от 20 до 55% впервые зарегистрированных больных РПК имеют местно-инфильтративное распространение на магистральные сосуды [29]. С одной стороны, при истинном прорастании в сосуды возможность гематогенного метастазирования возрастает в десятки раз. Это служит основным аргументом против вмешательства и нецелесообразности выполнения операций на сосудах и первичном опухолевом очаге [30, 31]. С другой стороны, по данным других авторов, после выполнения резекций с протезированием сосудов отдаленные результаты лечения данной категории больных свидетельствуют об эффективности такого рода вмешательств [21, 30]. Таким образом, на сегодняшний день нет единой стратегии в лечении данной категории больных.

Показатели 5-летней выживаемости пациентов с раком толстой кишки варьируют и составляют 50% в Швейцарии; 40—49% в Нидерландах, Испании, Финляндии; 30—39% во Франции, Германии, Великобритании, Италии, Дании; меньше 30% в России, Украине, Польше, Эстонии [ВОЗ, 2010].

Отдаленные метастазы делятся на две категории: солитарные, или единичные, и множественные [2, 6, 19, 32, 33]. В случае наличия солитарных метастазов в различных органах (печень, легкие) вопрос о проведении расширенных хирургических вмешательств на печени и легких решается индивидуально. Возможно проведение синхронных видеотораколапароскопических операций в грудной и брюшной полостях. В практическом здравоохранении такие больные попадают в разряд инкурабельных больных и получают симптоматическую терапию либо подлежат оперативному лечению в объеме дренирующих операций. Данные разных авторов показывают, что средняя продолжительность жизни больных с нерезектабельными метастазами рака прямой кишки в печени на фоне симптоматической терапии колеблется от 2 до 10 мес [3, 6, 22, 27, 28, 32].

В случае множественного характера метастатического поражения разных органов целесообразно выделять одиночное поражение — по одному метастазу в разных органах (сегмент печени и сегмент легкого, и т. д.) и множественное — несколько метастатических узлов, в нескольких органах (билобарное поражение печени и легких) [1, 19, 24, 32, 34—39]. С хирургической точки зрения это имеет принципиальное значение, так как, несмотря на множественный характер поражения метастазами, могут быть выполнены хирургические вмешательства по удалению части пораженного органа (бисегментэктомия, лобэктомия и т. д.). Исходя из вышеизложенного, целесообразно разделение распространенных форм РПК на резектабельные (независимо от количества метастазов) и нерезектабельные метастатические узлы [5].

Резектабельность процесса определяется не количеством метастатических узлов, а общей площадью поражения отдельного органа и его функциональной способностью после резекции.

Хирургические вмешательства, предпринимаемые в далеко зашедших случаях, трудно уложить в какую-либо определенную схему, так как невозможно в каждом конкретном случае предугадать особенности течения злокачественного процесса, его клинической и жизненной ситуаций. На сегодняшний день 5-летняя выживаемость больных, по данным литературы, после подобных операций у пациентов с местно-распространенным раком органов малого таза колеблется от 35,0 до 41,0% [40]. Основным аргументом противников суперрадикальных вмешательств является высокая техническая сложность и травматичность последних [21, 22].

Общепринятая стратегия в лечении больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печени не определена окончательно и сегодня. Число односторонних метастазов или их величина не имеют значения, хотя при условии множественного характера поражения отрицательно влияют на прогноз.

Опубликованы единичные работы зарубежных авторов, отдающих предпочтение выполнению на первом этапе удалению первичного очага [41]. Эта позиция совпадает с данными отечественных авторов при лечении диссеминированного колоректального рака, целью которого является выполнение циторедуктивных операций с последующим воздействием на метастатические очаги. Успехи химиотерапии (новые лекарственные препараты и схемы лечения) позволяют надеяться на возможность успешного воздействия на неудаленные очаги опухоли.

М. Karoui и соавт. (2011) также считают, что удаление первичного опухолевого очага улучшает качество жизни больных, избавляя от болевого синдрома, является профилактикой различных осложнений, делает последующую химиотерапию (ХТ) более направленной. При раке толстой кишки с синхронными отдаленными метастазами удаление первичного очага с последующей ХТ приводила к более длительному выживанию, по сравнению с группой больных, которым проводилась только химиотерапия. L. Ruo (2003) показал повышение общей выживаемости при удалении первичного очага при бессимптомном течении по сравнению с проведением только лекарственного лечения [42,43].

При множественных метастазах вопрос о том, кому из пациентов и когда целесообразно выполнять циторедуктивную операцию (последовательность хирургического и лекарственного этапа) требует анализа и обоснования, но степень риска оперативного вмешательства не должна быть выше, чем при радикальной операции такого же объема [26].

При солитарных и единичных отдаленных метастазах в печени или легких необходимость удаления первичной опухоли, как правило, не вызывает сомнений. По данным литературы больным при солитарных или одиночных метастазах в печени, которым удается достичь 100% полной (визуальной) циторедукции живут 3, 5 лет и более [17, 44—46]. Это еще раз подчеркивает, что удаление первичного очага с резекцией метастатически пораженного органа (печень, легкое) в объеме R0-резекции позволяет добиться хороших 5-летних результатов практически у половины таких пациентов — от 20 до 50% (табл. 1).

Эти данные убедительно обосновывают целесообразность циторедуктивных операций. Но даже в тех случаях, когда в силу распространенности процесса полное удаление метастатических очагов выполнить нельзя, возможно деструктивное воздействие на них (термоабляция и криовоздействие).

Н.Н. Симоновым и соавт. [41] были изучены 3 группы больных распространенным колоректальным раком. У 44 больных 1-й группы метастазы в печени удалили одновременно с первичной опухолью. Во 2-й группе (62 больных) произвели только удаление первичного очага, а метастазы в печени не оперировали. В 3-й группе 120 больным выполнили симптоматические операции (удаление опухоли не проводили). В 1-й группе летальность составила 3,4%, а выживаемость 2 года — 42%, 3 года — 26%, 5 лет — 14,8%. Во 2-й группе выживаемость составила 42, 24 и 0% соответственно. Результаты лечения 3-й группы не опубликованы. При анализе полученных данных авторы делают выводы, что при распространенных формах РПК преимущества активной хирургической тактики очевидны.

Разбираемая проблема настолько актуальна, что является предметом дискуссий на страницах научных журналов. М.В. Гринев и соавт. [37] в статье «Оправдана ли циторедуктивная хирургия в лечении колоректального рака IV стадии» считают, что циторедуктивные операции включают в себя обязательное удаление первичной опухоли или основной ее массы с синхронным или метахронным удалением отдаленных метастазов. Главной целью при этом является не «абластичность» удаления отдаленных метастазов, а максимально возможная степень уменьшения объема опухоли в организме, несмотря на диссеминацию опухолевого процесса. Смысл подобных вмешательств состоит в значительно большей эффективности подавления оставшегося минимального солитарного макроскопического объема опухолевой ткани и/или генерализованного микроскопического пула опухолевых клеток в ходе послеоперационной иммунохимиотерапии [17, 47]. В своей статье М.В. Гринев и соавт., приводят обоснование циторедуктивной терапии, включающее в себя следующие положения:

1. Уменьшение опухолевой массы увеличивает чувствительность оставшейся опухоли к ХТ и радиационной терапии за счет:

а) увеличения пропорции пролиферирующих опухолевых клеток;

б) улучшения клеточного распределения кислорода и питательных веществ внутри оставшейся опухоли;

в) уменьшения вероятности развития резистентных клонов;

г) уменьшения числа химиотерапевтических циклов, необходимых для иррадиации опухоли.

2. Уменьшение опухолевой антигенемии приводит к уменьшению активности Т-супрессоров и активизации иммунного ответа [48].

3. Уменьшение иммуносупрессивных факторов, вырабатываемых опухолевыми клетками, приводящее к деблокированию иммунной системы [48].

4. Позволяет иммунной системе «… легче справиться…» с оставшейся опухолевой массой [48].

На сегодняшний день в мировой литературе нет разногласий о целесообразности выполнения резекций печени по поводу метастазов колоректального рака [6, 18, 23]. Ю.И. Патютко и соавт. обосновали симультанное хирургическое вмешательство на первичной опухоли и на печени, так как не происходит существенного увеличения интраоперационной кровопотери, частоты послеоперационных осложнений и летальности при одновременных операциях на прямой кишке и обширных резекциях печени. Альтернативным и классическим подходом к лечению этой категории больных является удаление на первом этапе первичной опухоли с последующим проведением в течение 2—3 мес ХТ, после чего выполняется резекция метастатического поражения печени.

В 2005 г. Европейская ассоциация гепатологов предложила измененную систему стадирования КРР на этапе метастазирования. Она включает такие стадии:

IVа — метастазы в печени легко удалимы;

IVb — метастазы в печени практически удалимы;

IVс — метастазы в печени, которые могут быть удалены после уменьшения их размера;

IVd — метастазы в печени практически не удалимы;

Va — метастазы внепеченочной локализации, которые могут быть удалены;

Vb — метастазы внепеченочной локализации, которые не могут быть удалены.

В настоящее время представленные критерии резектабельности рака печени пересмотрены. Так, множественные метастазы и билобарное поражение уже не относят к противопоказаниям их радикального лечения, в основном, благодаря более широкому внедрению методик поэтапной резекции и радиочастотной абляции новообразований, назначению курсов неоадъювантной химиотерапии. Кроме того, нет жестких ограничений в отношении размера метастазов, возможно выполнение операций по удалению внепеченочных и синхронных метастазов. Разработаны методики резекции нижней полой и печеночных вен с последующей их реконструкцией. Также не являются более противопоказанием к оперативному вмешательству поражение лимфатических узлов ворот печени, границы резекции менее 1 см. Эмболизация правой воротной вены позволяет проводить правостороннюю гемигепатэктомию у пациентов с малым объемом паренхимы левой доли [7, 17]. На сегодняшний день имеется, по крайней мере, три категории пациентов с метастазами колоректального рака в печени, которые подходят под критерии резектабельности:

1) метастазы в печени являются явно резектабельными на момент их выявления;

2) метастазы в печени нерезектабельны на момент их выявления, но потенциально могут стать резектабельными после первичной ХТ, которая носит название конверсионная ХТ;

3) метастазы в печени нерезектабельны на момент их выявления и имеется очень низкая вероятность того, что они станут резектабельными даже при использовании эффективной ХТ.

Относительными противопоказаниями к резекции печени являются синхронный РПК; множественные, диффузные или большие метастазы печени; внепеченочные метастазы; высокий уровень АПФ (>200 нг/мл). У пациентов, у которых отсутствуют доказательства наличия внепеченочных метастазов, основными противопоказаниями к резекции печени являются метастазы, локализующиеся вблизи от печеночных вен и нижней полой вены или вблизи от ворот печени, а также большие или множественные метастазы печени.

Во Французских рекомендациях резектабельность разделяется на различные классы.

Резектабельность класса I; резекция печени легко выполняется хирургами, имеющими опыт в операциях на печени: в патологический процесс вовлечены четыре или менее четырех сегментов, и остаточный объем здоровой печени составляет более 40%; нижняя полая вена свободна от опухоли; 1 и менее печеночной вены; контралатеральная питающая ножка портальной вены.

Резектабельность класса II; резекцию печени с метастазами потенциально могут выполнить хирурги, имеющие опыт в операциях на печени: вовлечены от 5 до 6 сегментов ± контралатеральные основные сосудистые структуры в пределах печени. Гепатэктомия возможна при применении комбинированной или расширенной резекции (более 4 сегментов), требующей использования сложной и/или рискованной процедуры (центральная гепатэктомия, расширенная правосторонняя гепатэктомия, сосудистая реконструкция). Резекция невозможна при: (1) вовлечении двух ветвей портальной вены; (2) вовлечении одной портальной ветви и контралатеральной печеночной вены; (3) вовлечении трех печеночных вен. Прогностическими факторами являются: размер более 5 см, число метастазов более 4, поражение двух долей, инвазия лимфатического узла ножки и/или высокий уровень АПФ.

Система Oncosurge определяет резектабельность метастазов как возможность резекции всех метастазов печени с сохранением здоровых границ резекции более 1 см и остаточного объема здоровой печени более 20%. В этой системе прогностическими факторами являются функциональное состояние пациента и исходный процент здоровой печени. Наличие внепеченочных метастазов (в лимфатических узлах ворот печени, легких, яичниках и/или в надпочечниках) не является формальным противопоказанием к проведению резекции печени. В настоящее время приблизительно у 20% пациентов с метастазами в печени можно выполнить ее резекцию, и 5-летняя выживаемость таких больных составляет 50% [19].

Эти системы стадирования отображают в первую очередь расширение диапазона хирургического воздействия, однако не лишены недостатков и субъективных оценок. На сегодня критерии нерезектабельности, которыми следует руководствоваться в рутинной клинической практике, можно сформулировать следующим образом: поражение 6 и более сегментов; поражение более 70% паренхимы печени; инвазия устьев 3 основных печеночных вен; низкий функциональный резерв печени (класс В или С по Child-Pugh); нерезектабельные внепеченочные метастазы.

Ряд авторов [49] при анализе отдаленных результатов хирургического лечения метастазов в печени при раке толстой и прямой кишки показали значительную разницу (50% при раке толстой кишки против 37% при РПК, p=0,04), хотя считают, что при РПК чаще проводят ХТ. В.М. Хомяковым (2007) представлен опыт лечения 107 больных колоректальным раком с отдаленными метастазами. У 51,4% больных удалось добиться 3-летней выживаемости, у 36,3% — продлить жизнь на 5 лет и более [49]. В последние годы для лечения метастазов в печени при колоректальном раке используют радиочастотную абляцию [50, 51], правда эта процедура может вызывать различной степени выраженности осложнений в зависимости от объема ткани, подвергшейся абляции [51].

Преимущества от применения радиочастотной термоабляции в настоящее время еще не определены, поэтому при возможности выполнения резекции предпочтение должно быть отдано последней [50].

Криодеструкцию при лечении метастазов колоректального рака в печени используют не часто [24]. В 1963 г. I. Cooper впервые описал разрушение первичных опухолей печени и метастатических очагов с помощью криозондов. С тех пор многократно опубликованы клинические сообщения, детализирующие использование метода криодеструкции для лечения первичных и вторичных опухолей печени.

Кроме того, рассматриваются возможности хирургического лечения метастатического поражения легких и печени при РПК. Одномоментные торакоскопические и лапароскопические операции с удалением первичного очага и отдаленных метастазов в печени и легком вполне возможны. Одномоментные вмешательства не утяжеляли течение послеоперационного периода [52]. Резекция легкого при метастазах колоректального рака проводится как открытым, так и торакоскопическим доступом [18].

Клинические практические принципы для лечения пациентов с легочными метастазами установлены и включают общие рекомендации для хирургической резекции легочного метастаза: (I) метастазы технически резектабельны с отрицательными краями (R0); (II) общие и функциональные риски терпимы; (III) первичной опухолью управляют; (IV) никакие внегрудные поражения не присутствуют (за исключением печеночных поражений, в которых полное удаление и печеночного, и легочного метастаза выполнимо). Наличие клинических метастазов в средостенных или воротных лимфатических узлах является противопоказанием к удалению метастазов в легких, так как это плохой прогностический фактор [53]. При резекции легочных метастазов 5-летняя выживаемость колеблется от 20 до 60% [53]. Одним из сложных аспектов торакальной онкологии является хирургическая тактика при двусторонних легочных метастазах колоректального рака [18].

B. Sadeghi и соавт. показали, что перитонеальные множественные метастазы встречаются у 30—40% пациентов с метастатическим колоректальными раком. P. Sugarbaker и соавт. одними из первых применили одновременное использование интраперитонеальной ХТ с циторедуктивной хирургией (CRS). При использовании максимальной циторедукции (R0) в комбинации с гипертермической интраперитонеальной ХТ увеличивается выживаемость больных на 60 мес по сравнению с чисто лекарственной терапией. Между тем метод адекватной обработки как восходящего, так и латерального пути метастазирования был разработан уже 50 лет назад и обозначен в литературе как расширенная аорто-подвздошно-тазовая лимфодиссекция [54]. Однако до настоящего времени не отмечено широкого внедрения в хирургическую практику данного пособия. Хирургическое вмешательство — это вариант циторедукции с целью подготовки больного к последующему лекарственному лечению.

Результаты лечения больных с метастазами в яичниках недостаточно освещены в мировой литературе. Объем операции при метастазах в яичниках может варьировать от одностороннего удаления придатков до эвисцерации малого таза, а также включать удаление большого сальника и лимфаденэктомию [54].

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения во многом зависит от усовершенствования методов хирургической реабилитации, т. е. одномоментного восстановления непрерывности мочевыводящих путей и кишечника [52, 55]. Опыт комбинированных реконструктивных вмешательств на органах малого таза в мировой практике мал. В зарубежной и отечественной литературе имеются единичные сообщения о частичной или полной одномоментной реконструкции мочевыводящих путей и дистальных отделов кишечника с сохранением самостоятельного мочеиспускания и дефекации [52, 56]. Несмотря на то что отдельные вмешательства на органах малого таза стали технически доступны многим специализированным учреждениям, еще не разработаны четкие показания к выбору того или иного способа отведения кишечного содержимого и мочи после обширных резекций органов малого таза. Нет четкого алгоритма предоперационного обследования больных с распространенными опухолями органов малого таза, немногочисленны данные в литературе о послеоперационном ведении этой категории больных. Однако выполнение комбинированных операций при злокачественных новообразованиях малого таза позволяет надеяться не только на удовлетворительные отдаленные результаты, но и открывает огромные перспективы в улучшении качества жизни больных путем выполнения одномоментных пластическо-реконструктивных операций. К проведению циторедуктивных операций при колоректальном раке существуют противопоказания: техническая невозможность удаления опухоли и отдаленных метастазов; функциональная декомпенсация (кахексия, интоксикация, печеночно-почечная недостаточность и др.); множественные системные метастазы; большой объем канцероматоза брюшной полости; иноперабельность больного вследствие тяжелых сопутствующих заболеваний [57].

Рекомендации Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) на основании изучения 40 983 исследований, где проводилась пред- и послеоперационная химиотерапия у пациентов с метастазами колоректального рака, по сравнению с одной только хирургией, улучшили 3-летнюю выживаемость без прогрессий (PFS) на 7 мес. ХТ диссеминированного колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии. Зачастую одна только ХТ была предпочтительней оперативного вмешательства и продлевала жизнь пациентов с диссеминированным колоректальным раком на 9 мес. Создание противоопухолевых препаратов открыло новые возможности в лечении метастазов колоректального рака. Среди них можно отметить томудекс (ралтитрексед), кселода (капецитабин). При выявлении резектабельных метастазов печени необходима дооперационная ХТ, которая преимущественно воздействует на микрометастазы, а также способствует уменьшению опухоли, что может помочь сформировать будущую терапию. Поэтому обычно первую линию ХТ с оксалиплатином (FOLFOX или XELOX) проводят в течение нескольких месяцев. Оптимальная последовательность двух стандартных схем ХТ (FOLFOX или FOLFIRI) была оценена C. Tournigard и соавт. (2004). Они подтвердили эквивалентность показателей выживания при использовании двух терапевтических последовательностей: сначала FOLFOX, а после этого FOLFIRI или сначала FOLFIRI, а после этого FOLFOX. Однако применение вначале схемы FOLFOX ассоциировалось с более высокой частотой полного ответа опухоли (ПОО), чем применение вначале схемы FOLFIRI (4,5% против 2,8%). Токсичность чаще встречалась при использовании схемы FOLFIRI [58, 59].

В сообщении французских исследователей ретроспективный анализ 586 случаев ХТ при метастазах в печени колоректального рака показал, что рентгенологически подтверждается полный клинический эффект в 17% [5].

Выбор терапии второй линии ХТ зависит от проведенной первой линии лечения. Если в первой линии использовали FU с ОХ, то вторая линия должна включать IRI с фторпиримидинами и наоборот. Непрерывное лечение IRI после неудачи фторпиримидин-базовых режимов улучшает выживаемость. Использование во второй линии лечения больных раком толстой кишки таргетных препаратов имеет рациональное зерно. Вторая линия FOLFOX + BEVA превосходит FOLFOX по эффективности, времени без прогрессирования и общей выживаемости. Для больных с диким типом KRAS, ранее не получавших моноклональные антитела к EGFR — CETU с и/или без IRI, или PAN с FOLFIRI, последние могут применяться с успехом. Для пациентов с опухолями, резистентными к фторпиримидинам, OX, IRI, а также таргетным препаратам, возможно применение комбинации фторпиримидинов с митомицином С или реиндукция оксалиплатином, демонстрирующие повышение выживаемости по сравнению с поддерживающим лечением «best supportive саге».

В табл. 2 представлены результаты рандомизированных исследований и матаанализы, в которых оценивалась роль комплексной терапии у пациентов с полностью удаленными метастазами.

Таким образом, циторедуктивные операции повышают выживаемость на 77% (р=0,05) по сравнению с паллиативными. Стремление онкохирургов к выполнению циторедуктивных вмешательств с максимально возможной циторедукцией вполне оправдано.

В табл. 3 приведены данные о выживаемости больных в зависимости от циторедуктивной операции при РПК с отдаленными метастазами.

На данном этапе выбор тактики лечения больных колоректальным раком с синхронными отдаленными метастазами зависит от локализации и степени местного распространения первичной опухоли, числа отдаленных метастазов в пораженном органе, наличия внепеченочных метастазов. При раке толстой кишки с синхронными отдаленными метастазами возможно проводить интенсивную химиотерапию и лучевую терапию на первичный очаг в радикальном объеме. Продление жизни и улучшение ее качества у этой тяжелой категории пациентов, считавшихся до недавнего времени подлежащими лишь симптоматической терапии, является актуальной проблемой современной клинической онкологии. Частота встречаемости РПК и смертность от этого онкологического заболевания довольно высоки, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований и разработку более эффективных способов ее лечения. В этой связи представляется перспективным проведение больным колоректальным раком комплексного лечения, включающего в себя проведение расширенных и комбинированных хирургических вмешательств с максимально возможной циторедукцией и системную лекарственную терапию.

Конфликт интересов отсутствует.