В настоящее время в структуре хирургических вмешательств при первичных и метастатических опухолях печени первое место занимают обширные резекции печени, характеризующиеся высокой травматичностью, нередко массивной интраоперационной кровопотерей [1]. За последние годы непосредственные результаты обширных резекций печени, по данным современной литературы, заметно улучшились. Так, в начале 90-х годов летальность после резекций печени, выполненных по поводу онкологических заболеваний, составляла от 20 до 33%. На сегодняшний день этот показатель не превышает 2—6% и определяется в основном массивной интраоперационной кровопотерей и пострезекционной печеночной недостаточностью [8]. В последние годы отмечается тенденция к снижению объема кровопотери при подобных оперативных вмешательствах. Ряд исследователей указывают, что на фоне благоприятной тенденции средний объем кровопотери при резекциях печени по-прежнему превышает 2000 мл, что не может удовлетворять на современном этапе развития медицины [3].

Массивная кровопотеря приводит к гиповолемии, анемии, снижению перфузии органов и тканей, что обусловливает нарушение доставки кислорода, формирование кислородной задолженности и к возникновению синдрома полиорганной недостаточности [4]. Кроме того, потеря тромбоцитов и плазменных факторов свертывания приводит к гипокоагуляции и коагулопатии потребления, что на фоне травмы, наличия обширной раневой поверхности и кислородного дефицита тканей способно реализоваться в синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [5].

В настоящее время кровесберегающие технологии делят на технические и фармакологические. К техническим кровесберегающим технологиям относят использование аппаратов реинфузии излившейся аутокрови (Cell Saver), современных хирургических скальпелей (гармонический) и коагуляторов (аргонно-плазменный). К фармакологическим технологиям относят заготовку аутокрови, нормоволемическую гемодилюцию, применение ингибиторов фибринолиза, активаторов тромбоцитарного звена гемостаза, поддержание относительной гиповолемии [6]. Важной особенностью операций на печени часто является абсолютная невозможность лигирования кровоточащего сосуда. Именно поэтому так важно поддерживать относительную гиповолемию и стремиться к быстрому формированию сгустка в поврежденном сосуде [6].

В этой связи представляет интерес возможность оказывать влияние на мышечный тонус стенок мелких сосудов. В нашем институте проведена оценка возможности периоперационного использования терлипрессина (Ремистип, «ФЕРРИНГ-Лечива a.o.», Чешская Республика), действующее вещество которого представляет собой синтетический аналог гормона задней доли гипофиза вазопрессина. В организме человека терлипрессин подвергается биотрансформации и превращается в активные метаболиты, оказывающие выраженный вазоконстрикторный и гемостатический эффекты. При этом, в отличие от вазопрессина, терлипрессин не оказывает клинически значимое антидиуретическое действие. Активные метаболиты терлипрессина вызывают спазм артериол и венул преимущественно в паренхиме внутренних органов, сокращение гладких мышц стенки пищевода, повышение тонуса и перистальтики кишечника. Терлипрессин оказывает длительное действие, максимальная концентрация препарата в крови достигается через 60—120 мин после введения, устойчивый гемостатический эффект сохраняется на протяжении 4—6 ч [7]. Показано, что при выполнении экстирпации матки с резекцией большого сальника по поводу рака яичников использование терлипрессина позволяет снизить объем общей кровопотери на 40%. Терлипрессин не оказывает влияния на показатели свертывания крови, что актуально для онкологических больных с начальными признаками синдрома гиперкоагуляции [2].

Цель исследования — анализ интраоперационного применения терлипрессина с целью снижения уровня кровопотери и оценка влияния препарата на результаты хирургического лечения онкологических больных при расширенных резекциях печени наряду с традиционными кровосберегающими технологиями.

Исследовано течение анестезии и раннего послеоперационного периода у 60 пациентов в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст 55,75±11,21 года), которым выполнялись обширные онкологические вмешательства на печени по поводу первичного рака печени и метастазов колоректального рака в объеме правосторонней гемигепатэктомии, левосторонней гемигепатэктомии, сегментэктомии печени и атипичной резекции печени.

Большинство больных имели физический статус ASA I—II.

Исследуемые были рандомизированы на 2 группы. Группа Т (терлипрессина) включала 30 больных (средний возраст 56,15±11,63 года). Больным этой группы за 30 мин до операции вводили терлипрессин внутривенно болюсно в дозе 1 мг. Группа С (сравнения) включала 30 пациентов (средний возраст 55,35±10,79 года). Пациентам этой группы за 30 мин до операции вводили раствор плацебо (0,9% раствор NaCl). С целью профилактики или коррекции интраоперационных кровотечений, инъекции терлипрессина в дозе 1 мг выполняют 2—3 раза в ходе хирургического вмешательства на органах брюшной полости, однако в рамках данного исследования было предусмотрено однократное введение препарата, ввиду часто верифицируемой сердечно-сосудистой патологии у пациентов, включенных в исследование, а также по причине одновременного применения высокоэффективных методов механического гемостаза, рутинно используемых в отделении анестезиологии и реанимации МНИОИ им. П.А. Герцена. Кроме того, пациенты обеих групп получали стандартную профилактическую гемостатическую терапию в виде внутривенного болюсного введения этамзилата натрия 500 мг и внутривенной инфузии транексамовой кислоты 5 мг/кг за 30 мин до операции.

Пациентам обеих групп выполняли стандартизованную сочетанную общую с эпидуральным компонентом анестезию. В качестве премедикации накануне операции в 22.00 пациенты получали метоклопрамид 10 мг, клемастин 2 мг, диазепам + циклобарбитал — 10 мг + 100 мг. В день операции больные получали метоклопрамид 10 мг, клемастин 2 мг за 2 ч до операции и дексаметазон 8 мг, кетопрофен 100 мг за 40 мин до операции.

В операционной до индукции выполняли пункцию эпидурального пространства на уровне Th_VIII—Th_IX, катетер проводили краниально на 4 см. Далее начинали инфузию 0,375% раствора ропивакаина в эпидуральное пространство со скоростью 4—8 мл/ч.

Индукция анестезии проводилась внутривенным введением 1,5 мг/кг пропофола и 0,003 мг/кг фентанила. Миорелаксация обеспечивалась введением рокурония бромида 0,6 мг/кг.

Поддержание анестезии осуществляли севофлюраном (0,8 МАК), фентанилом, ропивакаином, выполнялась ИВЛ воздушно-кислородной смесью FiO₂=40%, нейромышечный блок обеспечивался введением рокурония бромида. В послеоперационном периоде использовали пролонгированную эпидуральную аналгезию (ропивакаин 0,2%, скорость инфузии 4—6 мл/ч).

Интраоперационно осуществлялся стандартный мониторинг показателей гемодинамики (AД, Ps, SaO₂, ЭКГ), глубины анестезии (Entropia), нейромышечной проводимости (TOF watch). Оценку кровопотери осуществляли в операционной прямым методом. При объеме кровопотери более 25% объема циркулирующей крови (ОЦК) выполняли трансфузию свежезамороженной плазмы (СЗП), при уровне гемоглобина ниже 75 г/л и гематокрита 25% проводили гемотрансфузию одногруппной эритроцитарной взвеси. Оценку показателей биохимического и клинического анализов крови, а также коагулограммы регистрировали предоперационно и в первые послеоперационные сутки. Интенсивность мочеотделения регистрировали интраоперационно и в первые послеоперационные сутки.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 for Windows («StatSoft Inc.», США), достоверность разницы относительных величин оценивали с помощью χ² (хи-квадрат), достоверность различий среди абсолютных величин определяли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Разницу величин признавали достоверной при p<0,05.

Проведенный анализ не выявил достоверных различий между группами по полу, возрасту, продолжительности и объему оперативных вмешательств, физическому статусу ASA (табл. 1).

Пациенты групп не отличались исходно по лабораторным показателям (табл. 2).

При анализе интраоперационного среднего артериального давления на различных этапах операции не выявлено достоверных различий между группами исследования (рис. 1).

При оценке колебаний частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группах исследования было выявлено, что ЧСС на этапе лапаротомии в группе терлипрессина достоверно ниже, чем в группе сравнения (62±11,2 и 69±12,26 мин^–1 соответственно, р<0,05). На остальных этапах оперативного вмешательства ЧСС между группами достоверно не различалась (рис. 2).

Средний объем кровопотери в группе терлипрессина составил 648,75±841,67 мл, в то время как в группе сравнения — 1562,5±854,88 мл (р<0,05). Показано, что на фоне снижения объема кровопотери больным группы терлипрессина потребовался меньший объем интраоперационной инфузии, чем группы сравнения (табл. 3).

Как видно из данных табл. 3, в группе терлипрессина достоверно реже требовалось использование коллоидных растворов, чем в группе сравнения. Кроме того, показана тенденция к достоверности в снижении объема инфузии кристаллоидных растворов. На этом фоне не обнаружено достоверных различий в среднем объеме инфузии препаратов крови в группах исследования. Однако необходимо отметить, что пациентам в группе Т гемотрансфузии проводили несколько реже, чем в группе С. Так, трансфузия компонентов крови была выполнена у 11 (36,7%) пациентов в группе Т и у 18 (60%) в группе С (p=0,06). Отсутствие значимых различий в объеме переливания препаратов крови, на фоне уменьшения среднего объема кровопотери и частоты проведения гемотрансфузий в группе Т, может быть связано с вазоконстрикторным эффектом терлипрессина, который реализуется, в основном, на уровне мелких артерий и артериол. При травме крупного сосуда эффект терлипрессина на объем кровопотери сказаться не может.

Выявлено, что в группе Т интраоперационная скорость диуреза составила 71±1,41 мл/ч, в группе сравнения — 75,12±3,02 мл/ч (р<0,05), что свидетельствует об отсутствии различий в показателях, отражающих функцию почек, в группах сравнения. Данный эффект связан с тем, что активные метаболиты терлипрессина вызывают некоторое сужение артериол и венул преимущественно в паренхиме внутренних органов, в том числе и почек, однако, при использовании препарата в рекомендованном режиме, это не приводит к изменению функционального состояния внутренних органов. В настоящем исследовании мы вводили терлипрессин однократно перед операцией, что обусловило отсутствие его влияния на суточный диурез в первые послеоперационные сутки (74±2,14 мл/ч — группа Т и 73,88±1,72 мл/ч — группа С, р>0,1).

Анализ динамики лабораторных показателей в первые послеоперационные сутки выявил тенденцию к снижению уровня креатинина плазмы у пациентов группы Т относительно группы С (102,1±15,50 и 107,72±12,75 мкмоль/л, р=0,07). Было показано, что средний уровень гемоглобина в первые сутки после операции в группе Т (108,56±8,83 г/л) достоверно выше, чем в группе С (93,4±4,17 г/л), что, вероятно, связано с большим объемом кровопотери (р<0,01) в группе плацебо. Остальные лабораторные показатели не различались между группами исследования (табл. 4).

Следует отметить, что, несмотря на наличие вазоконстрикторных свойств терлипрессина, в нашем исследовании не было клинических проявлений ишемии внутренних органов в интра- и в послеоперационном периодах. Пациентам с ишемической болезнью сердца в первые сутки после операции контролировали уровень тропонинов в сыворотке крови. Все результаты были отрицательными.

1. Использование терлипрессина в дозе 1 мг внутривенно болюсно за 30 мин до оперативного вмешательства на фоне стандартной гемостатической терапии (этамзилат натрия 500 мг, транексамовая кислота 5 мг/кг) способствует значимому снижению объема интраоперационной кровопотери во время выполнения обширных онкологических вмешательств на печени.

2. Терлипрессин способен оказывать незначительное влияние на интраоперационные показатели гемодинамики в виде умеренного урежения частоты сердечных сокращений.

3. Использование препарата в рекомендованном режиме не приводит к изменению скорости мочеотделения и не оказывает значимого влияния на лабораторные показатели венозной крови.

4. Терлипрессин не влияет на показатели плазменного гемостаза.

5. Применение терлипрессина в указанном режиме дозирования у больных с ишемической болезнью сердца не влечет клинически значимой недостаточности кровоснабжения миокарда.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Э.Х., В.В.В., Ю.С.Д.

Сбор и обработка материала: В.В.В., В.А.Б.

Статистическая обработка: В.В.В., Д.С.Б.

Написание текста: В.Э.Х., В.В.В, Д.С.Ю.

Редактирование: В.Э.Х.

Конфликт интересов отсутствует.