В последние десятилетия произошло резкое увеличение частоты аденокарциномы шейки матки (АКШМ). Если в 50—60-е годы ХХ века плоскоклеточный рак шейки матки (ПКР) составлял 95% всех раковых опухолей шейки матки, то в последние десятилетия его частота снизилась до 75% за счет увеличения частоты АКШМ. Такое изменение соотношения частоты ПКР и АКШМ связано с широким внедрением метода цитологического скрининга, при котором предраковые заболевания стали значительно чаще выявляться и соответственно снижаться частота выявления ПКР. В то же время частота АКШМ стала значительно увеличиваться (до 20—25%).

Этиология

Существуют сходные этиологические факторы АКШМ и ПКР в виде вируса папилломы человека (ВПЧ). Однако существуют различия в их частоте. В возникновении ПКР чаще играет роль ВПЧ 16-го типа, при АКШМ ВПЧ 16-го типа обнаруживается у 50%, а при ПКР — только у 15% больных [1, 2]. Использование оральных контрацептивов обусловливает частоту возникновения АКШМ и ПКР в равной степени [3]. Курение представляет фактор риска более существенный при возникновении ПКР и в меньшей степени — АКШМ [4]. Больше факторов риска отмечается при АКШМ, подобно таковым при раке эндометрия (ожирение, отсутствие беременности и родов) [5, 6].

Морфологическая классификация АКШМ включает в себя различные варианты аденокарциномы.

Аденокарцинома in situ

Аденокарцинома:

эндоцервикальная аденокарцинома, обычный тип;

муцинозная, NOS:

— желудочного типа,

— кишечного типа,

— перстневидно-клеточная;

железисто-сосочковые;

эндометриоидная;

светлоклеточная;

серозная (папиллярная серозная);

мезонефральная;

аденокарцинома, смешанная с нейроэндокринной карциномой.

Аденокарцинома (АК) in situ — заболевание, характеризующееся наличием железистых структур, выстланных атипическим железистым эпителием с нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения, ядер клеток, богатых хроматином. Опухолевые железы не прорастают в подлежащую ткань.

Средний возраст больных на 10—15 лет меньше, чем при инвазивной АКШМ.

Клетки опухоли содержат белок р16 и маркер Ki-67. Характерным является отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона.

АКШМ обычного типа является наиболее частой формой А.К. Клетки ее содержат относительно небольшое количество муцина.

При муцинозном типе АКШМ в цитоплазме опухолевых клеток содержится слизь в виде вакуолей. Муцинозная АКШМ имеет 3 формы — желудочную, кишечную и перстневидно-клеточную. Первая форма характеризуется наличием желез желудочного типа. При второй клетки напоминают таковые карциномы толстой кишки. При третьей клетки имеют вид перстневидных, они обычно присутствуют в качестве незначительного компонента в смеси с желудочной или кишечной формой.

Ворсинчато-железистый вариант АКШМ характеризуется наличием сложных ветвящихся отростков, напоминающих тубуловорсинчатую аденому толстой кишки.

Эндометриоидная АКШМ может иметь строение эндометриоидного рака эндометрия с малым содержанием или полным отсутствием внутриклеточного муцина.

Светлоклеточная АКШМ представляет собой высокодифференцированный вариант железисто-плоскоклеточной карциномы с выраженной воспалительной инфильтрацией стромы.

Серозная АК идентична серозной АК эндометрия. Она состоит из сосочковых образований, выстланных полиморфными клетками, и диагностируется только при отсутствии рака эндометрия.

Мезонефральный вариант АКШМ возникает из мюллеровских остатков, состоит из трубчатых желез, выстланных кубическими клетками с эозинофильной цитоплазмой, в просвете желез содержится гиалин.

АК, смешанная с нейроэндокринной карциномой, характеризуется тем, что в ней содержатся клетки нейроэндокринного типа вместе с вариантами АК обычного типа.

Важное значение для клинициста с точки зрения тактики лечения имеет степень распространения опухоли.

Стадирование АК шейки матки проводится по стадиям (FIGO) и распространенности опухолевого процесса (TNM).

Местное распространение АК на эндометрий происходит у 4—17% больных. АК может переходить на параметральную клетчатку, что приводит к сдавлению мочеточника. Нарушение пассажа мочи может быть также обусловлено сдавлением мочеточника увеличенными лимфатическими узлами [6—8].

При значительном распространении опухоли могут поражаться мочевой пузырь и прямая кишка [6].

Поражение лимфатических узлов происходит в обычной последовательности: парацервикальные, гипогастральные, наружные подвздошные, общие подвздошные, люмбальные и паховые. Возможно и поражение лимфатических узлов в другой последовательности. Поражение надключичных лимфатических узлов встречается редко.

Гематогенное метастазирование отмечается у 5% пациенток. При этом поражаются легкие, печень, кости, кишечник, головной мозг. Метастазы в яичниках чаще встречаются при АК, чем при ПКР (5 и 0,7% соответственно) [8—10].

Важное значение имеет обнаружение раковых клеток АК в брюшной полости, что встречается в 6,7% случаев. При этом у всех этих больных возникает рецидив заболевания [10].

Клиническая картина при АК довольно скудна, что затрудняет раннее выявление заболевания [6]. У больных наблюдаются межменструальные кровянистые выделения различной степени. В менопаузальном периоде появляются кровянистые выделения из половых путей. При прогрессировании заболевания в малом тазу могут появиться опухолевые образования. У 50% больных отмечается эндофитный рост опухоли с диффузным распространением, в связи с чем шейка матки приобретает бочкообразную форму. Реже встречается язвенная форма, при которой поражается и экзоцервикс.

Диагностика АКШМ не всегда является простой задачей [6, 11]. При визуальном исследовании поверхность шейки матки может быть не изменена. Патология не всегда выявляется и при бимануальном исследовании.

При АКШМ отмечается уплотнение шейки матки, а при переходе опухоли на поверхность влагалищной части обнаруживается язва [6].

Цитологическое исследование мазков из цервикального канала также не всегда позволяет сразу установить правильный диагноз [10]. У 60% больных оно может быть неинформативным. Изменение цитологической картины с появлением эхографических признаков патологии требует углубленного исследования: гистероскопии, выскабливания цервикального канала, конусовидной биопсии шейки матки.

Определение опухолевых маркеров (РЭА, СА 125, СА 19.9) имеет значение в диагностике заболевания, при этом отмечается корреляция между уровнем маркеров и стадией заболевания.

Важное диагностическое значение для выбора тактики лечения имеют дополнительные методы исследования. В качестве обязательных процедур рекомендуется УЗИ брюшной полости, включая малый таз [6]. Необходимые данные могут быть получены и при использовании других диагностических методов. Так, МРТ органов малого таза информативна при оценке глубины инвазии опухоли и ее отношения к соседним органам и тканям и в 71—97% случаев позволяет поставить верный диагноз. При К.Т. малого таза и забрюшинного пространства можно выявить метастазы в лимфатических узлах, а при ПЭТ провести молекулярную визуализацию опухоли и ее отношение к соседним органам и тканям.

Поражение опухолевым процессом соседних органов может потребовать проведение колоноскопии или цистоскопии.

АКШМ следует дифференцировать от преинвазивной формы рака, АК эндометрия, метастатического поражения шейки. Отличительными чертами инвазивного роста АК являются инфильтративный рост, наличие реактивного состояния клеток стромы. В отличие от рака эндометрия клетки АК не содержат рецепторы эстрогенов и прогестерона. Для метастатического поражения шейки матки опухолью железистого строения характерным является отсутствие поверхностного поражения органа при наличии опухолевых элементов в просвете кровеносных и лимфатических сосудов.

Комплекс мероприятий по лечению больных АКШМ изложен по материалам практических рекомендаций по лекарственному лечению злокачественных опухолей (Russco, 2015, с. 139—149).

Лечебные мероприятия начинаются после обязательного гистологического подтверждения диагноза. Они определяются степенью распространенности опухолевого процесса и общим состоянием пациентки.

При преинвазивной АКШМ показана экстирпация матки. Женщинам репродуктивного возраста, желающим сохранить детородную функцию, может быть произведена конизация шейки матки с последующим тщательным гистологическим исследованием.

Критериями, которые позволяют диагностировать микроинвазивный РШМ, являются глубина инвазии и ее распространенность. Выполнения только биопсии шейки матки, как правило, бывает недостаточно. Адекватным минимальным хирургическим вмешательством, позволяющим диагностировать микроинвазию опухоли в строму шейки матки, является конизация шейки матки.

Опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах не меняют стадию заболевания. Адекватным объемом хирургического вмешательства при РШМ IA1 стадии является конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и по показаниям полости матки при отсутствии опухоли в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала [12]. Если в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживаются дисплазия или клетки рака, риск остаточной опухоли достаточно высокий и, прежде чем определять дальнейшую тактику лечения, необходимо провести повторную конизацию. Это нужно для уточнения степени поражения шейки матки и определения объема последующей операции. Если при глубине инвазии опухоли в строму до 3 мм обнаруживаются раковые эмболы в кровеносных или лимфатических сосудах, возрастает риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (до 15%). В этом случае больной следует выполнить модифицированную расширенную экстирпацию матки с придатками (или без придатков) (операция II типа).

— При РШМ IA2 стадии показано выполнение модифицированной расширенной экстирпации матки (II тип).

— При противопоказаниях к хирургическому лечению может проводиться лучевая терапия (ЛТ).

— При необходимости сохранить детородную функцию у больной РШМ IA2 стадии FIGO считает возможным выполнить широкую конизацию шейки матки с экстраперитонеальной или лапароскопической тазовой лимфаденэктомией либо расширенную трахелэктомию (II тип).

— Показана расширенная экстирпация матки (операция III типа) или ЛТ/химиолучевая терапия по радикальной программе.

— Применение комбинации хирургического лечения с ЛТ достоверно увеличивает частоту осложнений.

— При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполнять поясничную лимфаденэктомию.

Группа высокого риска прогрессирования: при наличии одного из факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа (метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев или опухоль в краях резекции влагалища) показано проведение адъювантной химиолучевой терапии (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м² на протяжении ЛТ).

Группа промежуточного риска прогрессирования: при отсутствии факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии как минимум двух факторов из трех (инвазия опухоли более чем на 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли — 4 см и более) показано проведение адъювантной ЛТ.

Группа низкого риска прогрессирования: при отсутствии факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии одного фактора из трех (инвазия опухоли более чем на 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли — 4 см и более) адъювантное лечение не показано.

— С целью сохранения фертильности возможно выполнение расширенной трахелэктомии (III тип).

— При невозможности проведения хирургического лечения по медицинским показаниям или по выбору пациентки возможно проведение ЛТ/химиолучевой терапии по радикальной программе.

Возможны несколько вариантов лечения.

— Расширенная экстирпация матки (операция III типа). При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфаденэктомия. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIА1 стадиях РШМ.

— Химиолучевое лечение (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м² на протяжении ЛТ). Проведение адъювантной гистерэктомии после химиолучевой терапии не рекомендовано.

— Неоадъювантная химиотерапия (ХТ) с последующей расширенной экстирпацией матки III типа. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIА1 стадиях РШМ (см. выше).

— Стандартом является проведение химиолучевого лечения (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м² на протяжении ЛТ). Перед Л.Т. при необходимости выполняется КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, ПЭТ/КТ для оценки распространенности процесса.

— Ряд авторов допускают возможность проведения хирургического вмешательства при РШМ IIB стадии. Это позволяет избежать поздних осложнений ЛТ и химиолучевого лечения у пациенток, не имеющих факторов неблагоприятного прогноза (метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев и др.). У молодых пациенток можно сохранить функцию яичников и эластичность влагалища. При наличии метастазов в лимфатических узлах у молодых пациенток, производится транспозиция яичников из зоны облучения. Кроме того, удаление первичной опухоли предотвращает возникновение радиорезистентности первичной опухоли. Недостатками выполнения операции на первом этапе является риск осложнений, связанный с комбинированным или комплексным лечением пациенток.

— В случае метастатического поражения тазовых и/или поясничных лимфатических узлов возможно выполнение экстраперитонеальной лимфаденэктомии с последующим проведением химиолучевой терапии по радикальной программе. При поражении поясничных лимфатических узлов облучение проводится расширенным полем.

— Химиолучевая терапия по радикальной программе должна проводиться не более 6—7 нед, в адекватных дозах (85—90 Гр на т. А, 55—60 Гр на т. В). Увеличение продолжительности химиолучевой терапии снижает выживаемость больных.

— Роль адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе не ясна. Только одно исследование указывает на значительное преимущество использования адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе. Пациентки РШМ IIВ2—IV стадии получали цисплатин 40 мг/ м² + гемцитабин 125 мг/ м² еженедельно на фоне ЛТ по радикальной программе и 2 курса адъювантной ХТ после окончания ЛТ (цисплатин 50 мг/м² в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м² в 1-й, 8-й дни с интервалом в 3 нед). У пациенток, получавших адъювантную ХТ, отмечалось достоверное улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости.

— Эффективность проведения неоадъювантной ХТ перед операцией изучается.

— Проведение неоадъювантной ХТ с последующей ЛТ не улучшает выживаемость по сравнению с проведением только ЛТ.

— У части больных без перехода опухоли на стенку таза альтернативой химиолучевому лечению может служить экзентерация малого таза (особенно при наличии свищей). Выполнять это вмешательство можно первичным больным РШМ IVA стадии и больным с центральным рецидивом, вовлекающим мочевой пузырь и/или прямую кишку, не переходящим на стенку таза, при отсутствии диссеминации по брюшине и отдаленных метастазов. Чаще выполняется тотальная экзентерация малого таза (включающая удаление мочевого пузыря, матки, влагалища и прямой кишки). В редких случаях операция может быть ограничена передней экзентерацией (удаление мочевого пузыря, матки, влагалища) или задней экзентерацией (удаление матки, влагалища и прямой кишки).

— При наличии триады симптомов (односторонний отек нижней конечности, ишиалгия и блок мочеточника), когда в большинстве случаев диагностируется переход опухоли на стенку таза, хирургическое лечение не показано. Таким больным возможно проведение паллиативного лечения.

Для пациенток с отдаленными метастазами вариантом лечения является системная платиносодержащая химиотерапия, возможна монотерапия цисплатином (см. системная химиотерапия).

У пациенток с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее проведена ЛТ, возможно проведение:

— системной химиотерапии;

— экзентерации малого таза;

— симптоматической терапии.

У пациенток с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее не проводилась ЛТ, возможно проведение:

— химиолучевой терапии;

— экзентерации малого таза.

Прогрессирование заболевания (наличие отдаленных метастазов) у пациенток РШМ, которые получали химиолучевую терапию как первичное лечение, монотерапия цисплатином менее эффективна, чем комбинация цитостатиков (см. системная химиотерапия).

Системная химиотерапия первой линии (до 6 циклов или до прогрессирования).

В неоадъювантном режиме используются те же режимы (2—3 курса).

Минимальный объем:

— цисплатин 50 мг/м² 1 раз в 21 день, до 6 курсов, или

— цисплатин 50 мг/м² в 1-й день + 5-фторурацил 500 мг/м² в 1—3-й день с интервалом в 21 день, до 6 курсов.

Оптимальный объем:

— паклитаксел 175 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день с интервалом 3 нед, или

— паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC в 1-й день с интервалом 3 нед, или

— цисплатин 50 мг/м² в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м² в 1—3-й дни с интервалом 3 нед, или

— цисплатин 50 мг/м² в 1-й день + ифосфамид 5000 мг/м² 24-часовая инфузия с месной 400 мг/м² 3 раза в день в 1-й день каждые 3 нед, или

— цисплатин 50 мг/м² в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м² в 1-й, 8-й дни с интервалом 3 нед, или цисплатин 40 мг/м² в 1-й и 8-й дни + иринотекан 60 мг/м² в 1-й и 8-й дни с интервалом 3 нед.

При невозможности применения препаратов платины возможно назначение неплатиновых комбинаций, которые продемонстрировали схожую эффективность с комбинациями на основании препаратов платины:

— паклитаксел 175 мг/м² в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м² в 1—3-й дни с интервалом 3 нед.

Возможно добавление бевацизумаба 15 мг/м² с интервалом 3 нед вместе с химиотерапией до прогрессирования заболевания (по последним данным показано достоверное улучшение отдаленных результатов лечения при добавлении бевацизумаба как к платиносодержащим комбинациям, так и к неплатиновым).

Системную химиотерапию второй линии проводят до прогрессирования или до возникновения непереносимой токсичности.

Минимальный объем:

— митомицин — 7,5 мг/м² 1 раз в 6 нед, или

— иринотекан 125 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни с интервалом 3 нед.

Оптимальный объем:

— гемцитабин 1000 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни с интервалом 3 нед, или

— доцетаксел 75 мг/м² с интервалом 3 нед, или

— капецитабин 2500 мг/м² в 1—14-й дни с интервалом 3 нед.

Послеоперационная сочетанная лучевая терапия (выполняется через 21—28 дней после операции).

— Дистанционная лучевая терапия

ложе первичной опухоли:

— конвенциональная лучевая терапия СОД 40 Гр (КТ 2—2,5 D);

— конформная лучевая терапия СОД 40—50 Гр (КТ или 3D МРТ).

регионарные лимфатические узлы (т. т. В):

— конвенциональная лучевая терапия СОД 40—50 Гр (КТ 2—2,5 D);

— конформная лучевая терапия СОД 40—50 Гр (КТ или 3D МРТ).

— Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах):

HDR (¹⁹²Jr, ⁶⁰Co):

— лучевая терапия с облучением культи влагалища РОД 3—5 Гр 2—3 раза в неделю, СОД 21—25 Гр.

Сочетанная лучевая терапия по радикальной программе

— Дистанционная лучевая терапия:

— конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 30—40 Гр с последующим локальным облучением области параметральной клетчатки и тазовых лимфатических узлов СОД 12—20 Гр (КТ 2—2,5 D);

— конформная лучевая терапия СОД 50 Гр малого таза и зон регионарного метастазирования

— Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах):

HDR (¹⁹²Jr, ⁶⁰Co):

— РОД 7—7,5 Гр в т. А 1 раз в неделю СОД 40—49 Гр;

— суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии: в т. А 80—82 Гр, в т. В 60 Гр.

— Гинекологический осмотр и взятие мазков на цитологическое исследование, УЗИ брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, определение уровня SCC (при плоскоклеточном раке) каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 6 мес в течение 3—4-го года, затем ежегодно.

— Рентгенография органов грудной клетки ежегодно.

— КТ/МРТ по показаниям.

Основными факторами прогноза являются стадия заболевания, степень поражения шейки матки, глубина инвазии опухоли в строму, метастатическое поражение лимфатических узлов, наличие некроза опухоли [6, 13, 14].

При определении характера лечебных мероприятий следует учитывать эмболы опухоли в лимфатических и кровеносных сосудах конуса шейки матки после органосохраняющей операции с целью сохранения детородной функции пациентки.

Предупреждение аденокарциномы шейки матки состоит в проведении санитарно-просветительной работы по осуществлению профилактических осмотров женщин, рекомендации по использованию барьерных методов контрацепции, применению противовирусных вакцин. Вторичная профилактика состоит в активном выявлении и устранении рака шейки матки. Особое значение при этом имеет онкологическая настороженность врачей акушеров-гинекологов.

Конфликт интересов отсутствует.