Сокращения

АЛТ — аланинтрансаминаза;

АСТ — аспартатаминотрансфераза;

ВБП — выживаемость без прогрессирования;

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза;

ДИ — доверительный интервал;

ЛДГ — лактатдегидрогеназа; МАПК — митоген-активируемая протеинкиназа;

НСИПЛ — непрямое сравнение препаратов лечения;

НЯ — нежелательное явление;

ОВ — общая выживаемость;

ОР — относительный риск

ОРв — отношение рисков;

ОЧО — общая частота ответа;

Метастатическая меланома — это редкая, но агрессивная форма рака кожи с высокими показателями смертности [1, 2]. Несмотря на то что меланома составляет менее 5% всех диагностируемых раковых заболеваний кожи, Всемирная организация здравоохранения привела данные, указывающие на то, что частота ее развития увеличивается наиболее быстрыми темпами среди всех других злокачественных новообразований, главным образом из-за возрастающего воздействия ультрафиолетового излучения на население в целом [3—5]. Согласно оценкам, в 2015 г. число случаев меланомы составило 132 000 по всему миру [3, 5]. Ежегодное увеличение частоты развития меланомы в мире оценивается на уровне от 3 до 7%. По этим данным каждые 10—20 лет происходит двукратное увеличение частоты развития меланомы [3].

У 70% пациентов с диагностированной меланомой и приблизительно у 50% пациентов с меланомой на поздней стадии наблюдается мутация гена BRAF, которая приводит к аберрантной активации пути митогенактивированной протеинкиназы (MAПК) — достоверно подтвержденного пути развития рака [6—9]. У пациентов с отдаленными метастазами и мутацией гена BRAF значительно снижен показатель средней общей выживаемости (ОВ) в сравнении с пациентами с отдаленными метастазами и геном BRAF дикого типа [10]. Данные характерные признаки явились стимулом к серьезным попыткам разработки лекарственных препаратов, действие которых направлено на устранение метастатической меланомы при наличии мутации гена BRAF.

Применение ингибиторов BRAF, таких как вемурафениб и дабрафениб, у пациентов с метастатической меланомой при наличии мутации гена BRAF V600E и V600K приводило к значительно более благоприятным исходам [11, 12]. Однако ингибиторы BRAF обладают серьезным терапевтическим недостатком. Очень часто из-за реактивации пути МАПК развивается приобретенная резистентность к таким ингибиторам. В основном данная реактивация происходит за счет трех механизмов: мутации в восходящих RAS-белках, усложнения структуры и функции мутаций гена BRAF и альтернативных механизмов сплайсинга [9, 13]. Такая приобретенная резистентность не позволяет достигнуть показателей средней выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ при применении ингибиторов BRAF в течение 6—8 мес [14, 15]. Также применение ингибиторов BRAF может привести к развитию вторичного рака кожи, что еще больше ограничивает терапевтическую пользу данной монотерапии [11, 13, 16—20].

Добавление ингибитора МЕК к терапии ингибитором BRAF может противостоять развитию резистентности к ингибитору BRAF и побочных эффектов, возникающих при монотерапии. При применении данной комбинированной терапии было показано увеличение показателей средней ВБП и ОВ наряду с уменьшением частоты развития кожных опухолей, вызванных ингибированием BRAF [10, 16, 21]. В руководящих документах, принятых в США и Европе в 2015 г., приводятся рекомендации по применению комбинации дабрафениб плюс траметиниб у пациентов с метастатической меланомой и мутацией гена BRAF V600 [22, 23]. Совсем недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство лекарственных средств одобрили применение комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб в качестве комбинированной терапии у пациентов с меланомой поздней стадии или метастатической меланомой в присутствии мутаций гена BRAF V600E или V600K [24, 25].

В виду отсутствия достоверных данных прямых сравнительных исследований, обеспечивающих прямое сравнение разных методов лечения, агентства по оценке медицинских технологий требуют проведения непрямых сравнительных исследований, которые в свою очередь могут помочь в выполнении оценок агентствами. В дополнение к такого рода сравнению могут применяться для принятия терапевтических решений. В 2015 г. К. Srivastava и соавт. [26] опубликовали результаты непрямого сравнительного исследования препаратов лечения (НСИПЛ) дабрафениба и вемурафениба, продемонстрировавшие сопоставимость показателей ВБП и ОВ при монотерапии как дабрафенибом, так и траметинибом, а также различные профили переносимости и безопасности при непрямом сравнении с вемурафенибом [26].

Цель данного исследования заключалась в проведении НСИПЛ применения двух стандартных комбинаций ингибиторов BRAF/MEK — дабрафениб плюс траметиниб и вемурафениб плюс кобиметиниб у пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших лечения, с целью более подробного изучения профиля эффективности и переносимости данных препаратов.

Был проведен систематический обзор литературы с целью выявления опубликованных исследований, данные которых позволили бы провести НСИПЛ применения комбинации дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб. В ходе обзора литературы были найдены два исследования, подходящие для НСИПЛ применения комбинации дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб с применением вемурафениба в качестве стандартного препарата сравнения: COMBI-v — международное открытое рандомизированное исследование 3-й фазы применения комбинации дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с монотерапией вемурафенибом у пациентов с неоперабельной меланомой IIIC или IV стадии и наличием мутаций гена BRAF V600E или V600K, ранее не получавших лечения [27], и coBRIM — международное, многоцентровое, рандомизированное исследование фазы 3 применения комбинации кобиметиниб плюс вемурафениб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс плацебо у пациентов с меланомой поздней стадии и наличием мутаций гена BRAF, ранее не получавших лечения [21] (см. рисунок). В обоих исследованиях в контрольной группе применялся вемурафениб в дозе 960 мг перорально 2 раза в сутки.

НСИПЛ проводили по методу, который был описан Н. Bucher и соавт. [28]. В 1997 г. авторы выделили метод, который основывался на закономерности того, что логарифмические значения, полученные для величины эффекта, измеренной при применении препарата, А в сравнении с препаратом В, равны разности логарифмических значений величины эффекта, измеренной при применении препарата, А в сравнении с препаратом С и препарата В в сравнении с препаратом С [28]. Это справедливо для обоих дихотомических исходов, где показатели относительного риска (ОР) и отношения шансов могут быть использованы для измерения величины эффекта, а также времени до наступления события, для измерения величины эффекта которого используют показатель отношения рисков (ОРв). Основная гипотеза модели, предложенной Bucher и соавт., заключается в том, что относительная эффективность лечения одинакова во всех исследованиях, включенных в непрямое сравнение. Это означает, что при сравнении, А и В в двух и более исследованиях величина эффекта, А в сравнении с В будет одинаковой для всех исследований. Более того, данный метод предполагает независимость попарных сравнений, т. е. сравнение A с B независимо от сравнения B с С [28].

Данные исследований, включенные в НСИПЛ, были подвергнуты качественной оценке по параметрам особенностей заболевания, стадий заболевания, степени тяжести заболевания и характеристикам популяции пациентов. При наличии клинически значимого различия между исходными характеристиками пациентов двух популяций исследования проводили дополнительный анализ подгрупп.

Выполняли оценку показателей эффективности, таких как общая частота ответа (ОЧО), ВБП и ОВ. В исследовании COMBI-v основным показателем эффективности был показатель ОВ и в исследовании coBRIM — ВБП. Вторичные показатели эффективности в исследовании COMBI-v включали ВБП и ОЧО, в исследовании coBRIM — ОЧО и ОВ. В качестве вторичной конечной точки использовали оценку показателей безопасности. Для получения данных по эффективности и безопасности исследований COMBI-v и coBRIM использовали несколько источников данных, в том числе опубликованные и неопубликованные источники (табл. 1).

Основное НСИПЛ по показателям ОВ и ВБП было основано на самых последних данных, сбор которых был завершен в марте 2015 г. для исследования COMBI-v [29] и в августе 2015 г. для исследования coBRIM [30] (см. табл. 1). Первичное НСИПЛ по показателю ОЧО было основано на данных, сбор которых был завершен в апреле 2014 г. для исследования COMBI-v и в январе 2015 г. для исследования coBRIM (см. табл. 1). Следует отметить, что в исследовании COMBI-v был разрешен переход на другой препарат в соответствии с рекомендациями Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД) на основании прогнозируемых промежуточных результатов, тогда как в исследовании coBRIM переход на другой препарат был запрещен. Промежуточный анализ проводили по данным исследования COMBI-v, сбор которых был завершен в апреле 2014 г. Для оценки возможного влияния перехода на другой препарат на значения показателя ОВ, полученные при первичном НСИПЛ, проводили дополнительное НСИПЛ по показателю ОВ с использованием промежуточных данных исследования COMBI-v, сбор которых был завершен в апреле 2014 г., когда ни один из пациентов не перешел на лечение другим препаратом, и в августе 2015 г. для исследования coBRIM.

Два других дополнительных НСИПЛ были проведены по показателям ОВ и ВБП в двух подгруппах популяции, т. е. у пациентов с нормальным и повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ), для оценки влияния какого-либо изменения исходного уровня ЛДГ на результаты первичного НСИПЛ.

Величину эффекта в ходе непрямого сравнения рассчитывали с помощью метода, предложенного Bucher и соавт. [28]. Значения 95% доверительного интервала (ДИ) и р-значения величины эффекта рассчитывали с помощью критерия Кохрана—Мантеля—Хензеля. Все расчеты выполняли в программе STATA (версия 11) (см. табл. 1).

Исходные эпидемиологические данные и характеристики заболевания в когортах пациентов в исследованиях COMBI-v и coBRIM приводились ранее, они кратко изложены в табл. 2 [21, 27]. Исходные характеристики пациентов, в том числе известные прогностические факторы, в целом были достаточно сбалансированными во всех группах лечения в обоих исследованиях за исключением исходно повышенного уровня ЛДГ в сыворотке крови у немного бо́льшего числа пациентов в исследовании coBRIM. В исследовании COMBI-v повышенный уровень ЛДГ наблюдался у 33% пациентов [дабрафениб плюс траметиниб (34%) и вемурафениб (32%)], а в исследовании coBRIM уровень ЛДГ был повышен у 46% пациентов [вемурафениб плюс кобиметиниб (46%) и вемурафениб (43%)].

В ходе первичного НСИПЛ значения ОРв (для показателей ОВ и ВБП) или ОР (для показателя ОЧО), полученные при применении комбинации дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб, не были статистически значимыми (табл. 3). Для показателей ОВ и ВБП ОРв составило 0,94 (95% ДИ 0,68—1,30; р=0,7227) и 1,05 (95% ДИ 0,79—1,40; р=0,730) соответственно, ОР для ОЧО составил 0,90 (95% ДИ 0,74—1,10; р=0,3029) (см. табл. 3). Значения величины р и значения ДИ, полученные для показателей эффективности, указывали на сопоставимость профилей эффективности обеих комбинаций препаратов.

Для определения возможного искажения результатов первичного НСИПЛ в результате перехода на другой препарат проводили дополнительный анализ с использованием данных, полученных до момента перехода на другой препарат, в ходе исследования COMBI-v (т.е. сбор которых был завершен в апреле 2014 г.) и в ходе исследования coBRIM — в августе 2015 г. Были получены аналогичные результаты, т. е. значимые различия значений ОРв в двух группах лечения комбинированными препаратами выявлены не были [ОРв (95% ДИ) 0,99 (0,69, 1,41)].

Были проведены два дополнительных анализа подгрупп по показателям ОВ и ВБП, полученным у двух подгрупп популяции, а именно у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем ЛДГ. Результаты НСИПЛ показали отсутствие значимых различий в обеих подгруппах лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб и комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб по показателям ОВ [нормальный уровень ЛДГ, ОРв=0,95 (95% ДИ 0,58—1,54), повышенный уровень ЛДГ, ОРв=1,05 (95% ДИ 0,67—1,65)] и ВБП [нормальный уровень ЛДГ, ОРв=1,05 (95% ДИ 0,67—1,65), повышенный уровень ЛДГ, ОРв=1,23 (95% ДИ 0,81—1,87)].

Согласно результатам НСИПЛ, общий профиль токсичности у комбинации дабрафениб плюс траметиниб был несколько лучше, чем у комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб. Частота возникновения каких-либо НЯ, связанных с лечением (ОР 0,92, 95% ДИ 0,87—0,97, р=0,0015), частота возникновения НЯ ≥3-й степени тяжести (ОР 0,71, 95% ДИ 0,60—0,85, р=0,0002), а также случаев временного прекращения терапии или модификаций дозы (ОР 0,77, 95% ДИ 0,60—0,99, р=0,0471) была значительно ниже в группе лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб (табл. 4). Значимые различия в группе лечения комбинацией дабрафениб и траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб в отношении частоты возникновения НЯ (ОР 0,98, 95% ДИ 0,96—1,01, р=0,3078), серьезных НЯ (ОР 0,84, 95% ДИ 0,60—1,16; р=0,2835), НЯ со смертельным исходом или частоты отмены препарата лечения по причине НЯ (ОР 0,62, 95% ДИ 0,33—1,16, р=0,135) отсутствовали (см. табл. 4).

Что касается индивидуальных случаев НЯ, некоторые из них возникали значительно чаще в группе лечения комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб в сравнении с комбинацией дабрафениб плюс траметиниб, в том числе (в алфавитном порядке) алопеция, артралгия, нечеткость зрения, повышенный уровень креатинина в крови, диарея, сухость кожи, дисгевзия, повышенный уровень АЛТ и АСТ, фолликулярный кератоз, тошнота, реакции фоточувствительности, зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, папиллома кожи и солнечный ожог (табл. 5). Некоторые Н.Я. возникали гораздо чаще при применении комбинации дабрафениб плюс траметиниб в сравнении с комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб: озноб, запор, кашель и гипертермия.

Акцентируя внимание на индивидуальных случаях НЯ, степень тяжести которых была оценена как тяжелая (3-я степень тяжести или выше), необходимо отметить, что во многих случаях частота возникновения в группе применения комбинации дабрафениб плюс траметиниб не отличалась от таковой в группе применения комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб (табл. 6). Некоторые Н.Я. возникали чаще при применении комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб, чем при применении комбинации дабрафениб плюс траметиниб: повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ, макулопапулезная сыпь и сыпь.

Авторы применили хорошо известную методику [28] к простой системе, основанной на данных двух исследований, аналогичных по популяции пациентов и протоколу исследования. В ходе сравнения было показано, что эффективность комбинации дабрафениб плюс траметиниб сопоставима с эффективностью комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб у пациентов с метастатической меланомой и мутацией гена BRAF при отсутствии значимых различий в показателях ОЧО, ВБП и О.В. При сравнении двух комбинаций препаратов лечения на предмет возникновения НЯ было показано, что профиль безопасности у комбинации дабрафениб плюс траметиниб несколько лучше и ассоциируется с более низкой частотой возникновения Н.Я. При применении комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб наблюдался более широкий диапазон различных индивидуальных НЯ, тогда как при применении комбинации дабрафениб плюс траметиниб диапазон таких наиболее частых НЯ был несколько уже. При сравнении индивидуальных случаев серьезных НЯ (3-й степени тяжести или выше) в группах лечения некоторые из них чаще встречались при применении комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб в сравнении с комбинацией дабрафениб плюс траметиниб (р<0,05); кроме того, при применении комбинации дабрафениб плюс траметиниб о возникновении серьезных НЯ не сообщалось.

Оценку показателей времени до наступления события, в том числе ОВ и ВБП, выполняли на основании самых последних данных, полученных в ходе исследований COMBI-v и coBRIM с различными периодами последующего наблюдения. В частности, в исследовании COMBI-v продолжительность последующего наблюдения составила 19 мес в группе лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб и 15 мес в группе лечения вемурафенибом, а в исследовании coBRIM продолжительность составила 20,6 мес в группе лечения комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб и 16,6 мес в группе лечения вемурафенибом. Предполагается, что при условии пропорциональности рисков изменения периодов последующего наблюдения в исследованиях COMBI-v и coBRIM не оказывают значимого влияния на полученные результаты.

В исследовании COMBI-v допускался переход на другой препарат в соответствии с рекомендациями НКМД, что могло исказить результаты первичного НСИПЛ. Дополнительное НСИПЛ данных исследования COMBI-v, полученных до перехода на другой препарат (сбор которых был завершен в апреле 2014 г.), и данных исследования coBRIM, сбор которых был завершен в августе 2015 г., не выявил различий в показателе ОВ в двух группах комбинированного лечения, что указывает на минимальное влияние перехода на другой препарат на результаты первичного НСИПЛ.

В двух исследованиях наблюдались некоторые различия в исходном уровне ЛДГ, т. е. в исследовании COMBI-v наблюдался повышенный уровень ЛДГ у несколько меньшей доли пациентов, чем в исследовании coBRIM (а именно, COMBI-v: 34% в группе лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб и 32% в группе лечения вемурафенибом; CoBRIM: 46% в группе лечения комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб и 43% в группе лечения вемурафенибом). В ходе дополнительного анализа показателей ОВ и ВБП в двух подгруппах популяции исследования, в частности у пациентов с нормальным и повышенным уровнем ЛДГ, были получены результаты, аналогичные результатам первичного НСИПЛ в общей популяции. В частности, значимые различия показателей ОВ и ВБП в подгруппах, выделенных по исходному уровню ЛДГ, лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб и комбинацией вемурафениб плюс кобиметиниб отсутствовали, что указывает на то, что изменения исходного уровня ЛДГ не искажают общих результатов исследования.

Преимущество использования метода, описанного Bucher и соавт. [28], заключается в том, что частично сохраняется рандомизация отдельных исследований. Однако данные НСИПЛ являются менее убедительными по сравнению с данными прямого, рандомизированного, сравнительного исследования двух комбинаций препаратов лечения; учитывая вышесказанное, полученные данные следует рассматривать и интерпретировать с осторожностью. Также вызывает сомнение возможность использования НСИПЛ для сравнения данных по безопасности ввиду их недихотомического характера. Однако следует отметить, что агентства по оценке медицинских технологий, например, агентство Haute Autorité de Santé, Франция, и Агентство исследований и оценки качества медицинского обслуживания рекомендуют использовать метод Бушера для проведения НСИПЛ показателей эффективности и безопасности. В дополнение, были опубликованы данные одного исследования, в котором применялся данный метод для непрямого сравнения показателей безопасности [31].

Также следует учитывать, что, несмотря на продемонстрированный НСИПЛ более благоприятный профиль безопасности комбинации дабрафениб плюс траметиниб с точки зрения частоты возникновения нежелательных явлений, данный факт может оказаться неприменимым к лечению пациентов этими препаратами в реальной жизни, при котором, например, некоторые нежелательные явления 2-й степени могут оказывать большее влияние на качество жизни пациентов, чем нежелательные явления 3-й степени тяжести, такие как, например, повышенный уровень АСТ/АЛТ. Поэтому данные по безопасности, представленные в настоящей работе, следует интерпретировать с осторожностью, пока не будут получены данные прямого сравнительного исследования, которые позволят врачам прийти к более глубокому пониманию проблемы. Частота временного прекращения терапии/модификаций дозы была различной в исследованиях COMBI-v и coBRIM, что могло повлиять на выраженность профилей токсичности, наблюдаемых в обоих исследованиях.

В связи с отсутствием данных прямых сравнительных исследований, данные НСИПЛ, например настоящего исследования, являются для врачей источником полезных сведений, необходимых для оценки доступных вариантов применения комбинаций ингибиторов BRAF/MEK с целью выбора наиболее подходящего пациенту препарата лечения, но с четким пониманием ограниченности данных такого анализа. НСИПЛ комбинации дабрафениб плюс траметиниб и комбинации вемурафениб плюс кобиметиниб продемонстрировало одинаковую эффективность лечения в обеих группах комбинированной терапии, но при этом более низкую частоту нежелательных явлений в группе лечения комбинацией дабрафениб плюс траметиниб.

Опубликована онлайн: 4 января 2017 г.

Нику Русбриджу и Питеру Грею из компании «ПАРЕКСЕЛ» за оказание помощи в публикации данной работы. Компания «Новартис Фармасьютикалз Корпорейшн» выплатила им вознаграждение за проведение данного исследования и подготовку статьи.

Компания «Новартис Фармасьютикалз Корпорейшн» финансировала проведение исследования и подготовку статьи.

Пакет данных, используемых и/или анализируемых в настоящем исследовании, находится у автора, отвечающего за корреспонденцию, который может быть предоставлен при наличии обоснованного запроса.

A.A. и Л.Ч. разработали процедуру систематического обзора литературы и непрямого сравнения препаратов лечения. Дж.Г., Ш. К. и A.A. провели систематический обзор литературы и непрямое сравнение препаратов лечения. А.Д., Л.Ч. и A.A. интерпретировали результаты непрямого сравнения препаратов лечения. А.Д. и Л.Ч. подготовили статью. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант статьи.

A.Д. оказывал консультационные услуги и получал финансирование на проведение исследований от компаний «Новартис Фармасьютикалз Корпорейшн», «ГСК», «Пфайзер Инк.», «Мерк и Ко. Инк.» и «Рош Фармасьютикалз», а также он оказывал консультационные услуги компании «Онкосек Инк.» и является держателем ее акций. Л.Ч. является сотрудником компании «Новартис Фармасьютикалз Корпорейшн» и держателем акций компаний «Новартис». Дж.Г. Ш. К. и А.А. являются сотрудниками компании «ПАРЕКСЕЛ», которые получили вознаграждение от компании «Новартис Фармасьютикалз Корпорейшн» за проведение данного исследования и подготовку статьи.

Неприменимо.

Неприменимо.