В систематическом обзоре о роли и развитии гипофракционной лучевой терапии (HFRT) в качестве возможной терапевтической стратегии у пациентов с глиобластомой (GBM) отмечено, что прогноз при GBM остается плохим, использование гиперфракционирования и эскалация дозы за 60 Гр не привели к улучшению показателей выживаемости. В качестве нового подхода стали использовать HFRT, получены интересные результаты. В большинстве работ, опубликованных с 1990 г., отмечено отсутствие значимого усиления ранней и поздней токсичности. Последние исследования HFRT в сочетании с параллельным приемом темозоломида показали тенденцию к улучшению выживаемости по сравнению с группой исторического контроля, а ряд авторов отметили повышение медианы выживаемости до 20 мес. В целом высокие дозы HFRT с использованием IMRT (Intensity-modulated radiation therapy) являются безопасным и целесообразным методом лечения [1].

Результат лечения с длительными сроками облучения может быть поставлен под угрозу из-за репопуляции опухолевых клеток при глиобластоме с быстрым временем ее удвоения [2]. Примерно 12—37,5% пациентов могут клинически прогрессировать к концу обычного фракционированного курса [3]. Гипофракционирование теоретически имеет двойное преимущество: достижение повышенного повреждения опухолевых клеток при более высоких дозах за фракцию и уменьшение эффекта от ускоренной клеточной репопуляции за счет сокращения общего времени лечения.

R. Thomas и соавт. [4] сообщили о ретроспективном исследовании Royal Marsden Hospital (Великобритания) 38 пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками, которые были пролечены дозой 30 Гр за 6 фракций в течение 2 нед. При планировании объем PTV определяли с отступом 2 см от края опухоли. Медиана выживаемости составила 6 мес, 1-летняя выживаемость — 23%, серьезных проявлений токсичности не было. В 2003 г. те же авторы сообщили о расширенной ретроспективной группе из 92 пациентов с паллиативным режимом лучевой терапии (медиана выживаемости составила 5 мес, 1-летняя выживаемость — 12%); у пациентов, пролеченных с помощью классического режима фракционирования (60 Гр), медиана выживаемости была на 2,5—4,5 мес выше. Отмечены менее выраженные по интенсивности и длительности радиационно-индуцированные побочные эффекты после гипофракционного курса. Авторы с поправкой на качество выживания указывают на сопоставимость двух режимов [5].

J. Lutterbach и C. Ostertag [6] сообщили о немецком ретроспективном исследовании 96 пациентов с GBM старше 60 лет, в котором пациенты получали 42 Гр за 12 фракций с РОД 3,5 Гр (n=50) и 60 Гр за 30 фракций (n=46). Медиана выживаемости составила 7,3 мес, 1- и 2-летняя общая выживаемость — 60 и 26% в группе HFRT по сравнению с 5,6 мес и 49 и 18% при традиционном фракционировании соответственно. Никакой существенной долгосрочной токсичности после HFRT не наблюдалось.

К. Sultanem и соавт. [7] сообщили о результатах канадского исследования с участием 25 пациентов из McGill University (Монреаль), в котором оценивалось использование HFRT у пациентов с GBM. Объем мишени не превышал 110 см³, она располагалась с отступом 1,5 см от критических структур (ствол мозга или зрительный перекрест). Объем PTV формировался с отступом 1,5 см от края GTV. Суммарная доза 60 Гр подводилась за 20 фракций по 95—100% изодозе, покрывающей GTV. Границы PTV были включены в 65—70% изодозу (40 Гр), что приводило к градиенту дозы между PTV и GTV. Медиана выживаемости составила 9,5 мес (диапазон 2,8—22,9 мес), 1-летняя OS — 40%. Не зафиксировано значительной токсичности. Все рецидивы были центральными, ни один пациент не имел продолженного роста вне облученного объема. Биологическая эффективная доза (BED), рассчитываемая на основе LQ и используемая для стандартизации доз, в данном исследовании составила 78 Гр на центральную область (GTV) при α/β=10.

Т. Iuchi и соавт. [8] сообщили о первой фазе исследования 25 пациентов с глиомой высокой степени злокачественности (GBM=23), пролеченных HFRT с использованием IMRT. Объем опухоли колебался от 3,9 до 132,5 см³. Формирование PTV: PTV1 включал GTV + 5 мм; PTV2 + 15 мм от PTV1; PTV3 была расширена до включения зоны отека. Облучение проводилось за 8 фракций с эскалацией дозы для PTV1, для PTV2 СОД составила 40 Гр, для PTV3 — 32 Гр. Уровень дозы для PTV1 был 48 (n=3), 56 (n=2), 60 (n=3), 64 (n=5) и 68 Гр (n=13). Повышение дозы было связано с улучшением показателей общей выживаемости, в целом 1- и 2-летняя выживаемость составила 71,4 и 55,4% соответственно, что было выше, чем в параллельной когорте из 60 пациентов со стандартной лучевой терапией (p=0,043). Различалась структура рецидивов в группах с высокими дозами HFRT и стандартной лучевой терапией 60 Гр. Две трети (n=43) пациентов с обычной лучевой терапией имели местный рецидив и только у 6 пациентов в группе HFRT зафиксирован локальный рост, у 8 диагностировано прогрессирование вне радиационного поля. Биологическая эффективная доза в данном исследовании составила 126 Гр на центральную область (GTV) при α/β=10.

С. Chen и соавт. [9] опубликовали данные о сочетании HFRT с одновременным и адъювантным приемом темозоломида (медиана числа циклов 7,5) у 19 пациентов с GBM. В исследовании использовали PTV1 с отступом 5 мм вокруг опухоли и PTV2 + 5 мм вокруг зоны отека. Изучены четыре уровня дозы в районе центра опухоли, начиная с 60 Гр по 3 Гр за фракцию (уровень 1) до 60 Гр в дозе 6 Гр за фракцию (уровень 4). Дозы за фракцию возрастали на 1 Гр в каждой группе. Общее число фракций снизилось с 20 до 10, так как уровень РОД для PTV1 был увеличен с 3 до 6 Гр. Медиана выживаемости составила 16,2 мес. В последующем у всех пациентов диагностирован местный рецидив, за исключением 2, у которых рецидив отмечен в области изодозной кривой 30 Гр. Из 16 пациентов у 4 проведено повторное нейрохирургическое вмешательство после радиологической прогрессии по данным МРТ. Гистологически зафиксирован один рецидив (уровень 1) и три некроза с минимальной остаточной опухолью. Биологическая эффективная доза в данном исследовании находилась в диапазоне от 78 до 96 Гр (на центральную область (GTV) при α/β=10).

V. Panet-Raymond и соавт. [10] сообщили о результатах лечения 35 пациентов: HFRT с одновременной и адъювантной терапией темозоломидом. Лучевая терапия проводилась по методике, описанной K. Sultanem, с предписанным изоцентром по 95—100% изодозе, покрывающим GTV (60 Гр) за 20 фракций [7]. Не отмечено ранней и поздней токсичности. Медиана выживаемости — 14,4 мес, при RPA классах III—IV — 17,9 мес, V—VI — 12,9 мес. Как и в предыдущих исследованиях, в большинстве случаев МРТ подтвержденных рецидивов (21/23) очаги продолженного роста имели центральное расположение, только у 2 пациентов развился рецидив в зоне более 2 см от исходного GTV [10]. Биологическая эффективная доза в данном исследовании составила 78 Гр (на центральную область (GTV) при α/β=10).

А. Morganti и соавт. [11] сообщили о первой фазе исследования с эскалацией дозы HFRT у 19 пациентов с GBM, получавших сопутствующую и адъювантную терапию темозоломидом. PTV1 включал GTV (контуры опухоли или хирургической полости) плюс отступ на 1,5 см. PTV2 включал GTV с зоной окружающего отека по Т2 и отступом 1,5 см. Лечение проводилось за 25 фракций с дозой в PTV1 на трех уровнях (60, 62,5 и 65 Гр) при сохранении постоянной дозы для PTV2 45 Гр. В исследовании не было зарегистрировано осложнений, отмечены преимущественно местные рецидивы, только 2 пациента были вне зоны PTV1 и у одного выявлен маргинальный рецидив. Медиана безрецидивной выживаемости составила 12 мес, общей — 20 мес, с актуриальной 1- и 2-летней OS 81,9 и 28,9% соответственно. Биологическая эффективная доза в данном исследовании находилась в диапазоне от 74 до 82 Гр (на центральную область (GTV) при α/β=10).

В 2000 г. М. Hulshof и соавт. [12], сообщая о результатах голландского рандомизированного исследования, утверждали, что терапевтическая эффективность HFRT может представлять собой истинный радиобиологический эффект. Кроме того, доклинические исследования в клеточных линиях GBM предположили, что опухоли, несущие мутации в гене опухоли р53, могут вести себя подобно запоздавшим реагирующим тканям с устойчивостью к традиционному фракционному облучению [13, 14].

Большинство исследований при эскалации дозы с помощью HFRT использовали различный диапазон графиков доз. Создавался многослойный PTV с эскалацией дозы вокруг центральной области опухоли и хирургической полости (GTV + 0,5—1 см) с ограниченной дозой окружающей паренхимы мозга. Другая модель определения объема, отличающаяся от наиболее часто используемых протоколов RTOG, рекомендует запас 2,5—3 см вокруг первичной опухоли и включения T2 (отек) в пределы объема мишени. Практика использования больших объемов связана с наличием жизнеспособных опухолевых клеток в отечной области [15—17].

Основная проблема при использовании HFRT состоит в повышенном риске развития поздней токсичности от повреждения критических органов, в частности зрительных нервов, хиазмы и ствола головного мозга. Возможность долгосрочной нервной токсичности представляет собой значительный, но потенциально предотвратимый риск HFRT. Ввиду разрушительных последствий от повреждения критических структур крайне важно, чтобы все протоколы HFRT включали строгие пределы доз для органов риска, которые могут автоматически исключать опухоли в непосредственной близости к критическим структурам. Тем не менее небольшие поля, используемые для определения PTV1, в сочетании с использованием высокоэффективных конформных радиационных технологий (IMRT) должны облегчить использование HFRT у большинства пациентов [1].

Наиболее перспективные исследования с эскалацией дозы для HFRT с использованием IMRT были разработаны в качестве исследований по безопасности и технико-экономическому обоснованию, но в итоге сообщили о долгосрочной выживаемости. Тщательный анализ показывает некоторые интересные и устойчивые тенденции. Отмечена четкая зависимость между дозой-реакцией при режимах с использованием доз на опухолевую мишень более чем на 90 Гр для α/β=8 с локальным излечением и общей выживаемостью по сравнению с историческим контролем. Например, Т. Iuchi и соавт. [8] использовали экстремальные уровни HFRT с BED в пределах от 80 до 140 Гр для α/β=8 и показали улучшение местного эффекта. Только у 6 (25%) из 25 пациентов развился местный рецидив по сравнению примерно с 2/3 в параллельной группе пациентов, получавших обычную лучевую терапию. А. Monjazeb и соавт. [18] использовали BED в диапазоне от 90 до 105 Гр для α/β=8 и сообщили о медиане выживаемости 13,6 мес, 1- и 2-летней выживаемости 55 и 19% соответственно.

Не менее интересными представляются результаты сочетания HFRT с темозоломидом. Два исследования дозы эскалация HFRT в сочетании с параллельным и адъювантным приемом темозоломида сообщили о медиане выживаемости в 20 мес [9, 11].

Несмотря на вышеуказанные ограничения, HFRT, как представляется, является безопасным методом. При GBM с плохим прогнозом использование HFRT является особенно привлекательным вариантом с точки зрения пациента для уменьшения общего времени лечения, значение которого не следует недооценивать [1].

В целом интерпретация данных ограничена небольшим размером выборок, значительной неоднородностью групп и разными методологическими подходами к HFRT с вариабельностью уровня доз. Тем не менее доминирующей структурой остается центральная зона или область в непосредственной близости от массы, накапливающей контраст, в многочисленных исследованиях подавляющее большинство рецидивов определено в пределах 95% изодозы [19—22]. Следует отметить, что ряд авторов до сих пор продолжают показывать центральную структуру рецидива опухоли, подчеркивая необходимость лечения области опухоли (GTV) до предельно допустимой дозы.

Ни в одном из представленных, как и в других исследованиях по HFRT, не рассматривались факторы, влияющие на возникновение рецидива в границах GTV-PTV. Указываются лишь их частота и расположение. Среди причин отмечается, что клеточная радиорезистентность может быть важной причиной неудачи при этом заболевании [23, 24]. В ряде случаев оценивается роль классов RTOG, возраста, индекса Карновского и констатируется, что повышение дозы коррелирует с улучшением показателей общей выживаемости.

В отделении лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена проведен поиск объективных критериев местного рецидива, в первую очередь выделения наиболее информативных радиотерапевтических параметров, влияющих на безрецидивную выживаемость при использовании альтернативного режима лучевой терапии с РОД 3 Гр [25].

С 2013 г. по декабрь 2016 г. проведено лечение 60 пациентов с верифицированной глиомой высокой степени злокачественности. В пилотное исследование для поиска объективных критериев местного рецидива вошли 44 пациента: глиома grade 3 диагностирована у 11 (25%), grade 4 — у 33 (75%) больных.

Анапластическая астроцитома определена у 7 (15,9%) пациентов, анапластическая олигодендроглиома — у 2 (4,4%), анапластическая олигоастроцитома — у 2 (4,5%). Глиобластома диагностирована у 33 пациентов (медиана наблюдения 1,37 года; 0,12—3,37), глиосаркома выявлена у 2 из 33. В целом медиана наблюдения у 44 пациентов составила 1,4 года (0,12—3,37), что является достаточно высоким показателем для анализа выживаемости по критерию рецидива в границах CTV-PTV.

Из общей группы пролеченных пациентов с глиомой grade 3—4 мужской пол встречался реже (18 пациентов; 40,9%), чем женский (26 пациенток; 59,1%).

В целом отмечено стандартное распределение по возрасту с преобладанием пациентов от 50 до 70 лет, у 17 больных возраст на момент верификации диагноза находился в диапазоне от 28 до 49 лет (38,6%), у 27 (61,4%) — 50 лет и более.

Все пациенты со злокачественной глиомой разбиты на классы RPA (вариант RTOG); класс I диагностирован у 6 (13,9%), класс III — у 2 (4,5%), класс IV — у 12 (27,3%), класс V — у 24 (54,5%).

Тотальное удаление опухоли проведено у 9 (20,5%) пациентов, субтотальное — у 29 (65,9%), биопсия — у 6 (13,9%). При проведении МРТ на следующий день после операции в последующем перед началом лучевой терапии у 9 (20,5%) из 44 пациентов зафиксирован продолженный рост в зоне оперативного вмешательства, медиана прогрессирования составила 5,14 нед (95,0% ДИ 3,14—7,71). Однако у всех пациентов с рецидивом после операции (+ один вводный курс темодала в отделении нейрохирургии у 2 больных) в последующем удалось провести полноценную программу лучевой терапии.

Темозоломид включен в программу лекарственного лечения у 39 (88,6%) пациентов, у 2 (4,5%) в качестве адъювантной терапии использовали авастин, у 1 — мюстофоран (олигодендроглиома), у 2 пациентов программу химиотерапии начать не удалось из-за ранних летальных осложнений после лучевой терапии. В целом проведено от 0 до 22 курсов химиотерапии (медиана 5).

У всех пациентов использован режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр (n=44). СОД доведена до 60 Гр у 6 пациентов (20 сеансов; 13,9%), до 57 Гр у 21 (19 фракций; 47,7%), до 54 Гр у 10 (18 сеансов; 22,7%), до 51 Гр у 4 (17 фракций; 9,1%) соответственно. У оставшихся 3 пациентов уровень СОД был несколько ниже.

Формирование облучаемого объема. Для очерчивания мишени использовались совмещенные КТ- и МРТ-изображения, полученные до начала лучевой терапии. Планируемый объем облучения включает:

— клинический объем опухоли (CTV): по краю Т1-изображения без учета зоны отека (реже FLAIR/T2);

— PTV (planning target volume): клинический объем опухоли (CTV) плюс 2 см (с коррекцией на анатомическое расположение костных структур);

— расчет по 100% изодозе, при этом объем PTV должен быть включен в 90% изодозу (V90 — покрытие более 95%);

— градиент дозы по краю мишени по гистограмме доза-объем должен быть максимальным;

— в зависимости от локализации опухоли очерчиваются нормальные функционально значимые структуры головного мозга (ствол, хиазма, зрительные нервы, орбита, костные структуры и др.).

На каждого больного в базу данных IBM SPSS Statistics (Version 20) включены индивидуальные радиотерапевтические параметры: объем CTV, PTV, минимальная, максимальная, средняя (mean) и предписанная (PD) дозы, V100, V90, V80, ряд прочих показателей (рис. 1).

В базу данных вошли различные факторы на каждого пролеченного больного, отражающие первичную распространенность заболевания, методику лечения, ее эффективность и неудачи. Для анализа использовались логистический регрессионный анализ, регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера.

В разработанной линейно-квадратичной модели (LQ), базирующейся на соотношении между дозой и эффектом, было показано, что значение α/β для клеток быстрорастущих опухолей в несколько раз выше, чем для поздно реагирующих тканей. При значениях α/β в диапазоне от 7 до 10 Гр, наиболее часто используемого при глиомах, уровень эквивалентной дозы более или менее 60 Гр для режима фракционирования с предписанной дозой 3 Гр находится между числом фракций 19 и 18 соответственно, т. е. при применении программы с РОД 3 Гр за 18 фракций эквивалентная доза всегда менее 60 Гр, а при достижении СОД 57 Гр за 19 фракций более 60 Гр. В начале исследования мы исходили из усредненного показателя α/β=8,3, представленного в монографии «Злокачественные глиомы головного мозга. Диагностика, лечение, прогноз» [26].

По индивидуальному уровню средней разовой дозы (mean dose) и LQ с α/β=8,3 для каждого пациента был рассчитан свой эквивалентный уровень дозы по формуле определения LQED₂ (H. Withers, 1992). Группу с дозой более 60 Гр обозначили HD-RT, менее 60 Гр — группой LD-RT. Все больные с 20 фракциями и 16 из 21 пациента с 19 фракциями вошли в группу HD-RT (n=22), оставшихся 5 с 19 фракциями (невысокий уровень средней дозы) и пациентов с меньшим числом сеансов лучевой терапии включили в группу LD-RT (n=22).

В целом, по данным метода Каплана—Мейера получены серьезные различия в показателях безрецидивной выживаемости для двух выделенных групп. Рецидив в границах CTV-PTV в группе LD-RT диагностирован у 19 (86,4%) из 22 пациентов, в группе HD-RT — у 15 (68,2%) из 22 (p=0,01) соответственно. У пациентов с более высоким уровнем дозы отмечено существенно более позднее развитие местного рецидива (табл. 1).

Как видно из представленных данных, первое прогрессирование в группе HD-RT наступает значительно позже, медиана дожития составляет 1,01 года (95% ДИ 0,82—1,19). При более низком уровне доз местный рецидив по срокам диагностируется в 2 раза раньше (рис. 2).

Различия отмечены и в структуре рецидивов: в группе HD-RT у 14 и 22 пациентов продолженный рост визуализировался в зоне PTV (63,6%) и лишь один имел центральное расположение в стенке послеоперационной кисты (CTV; 4,5%). У одного больного прогрессирование носило только дистантный характер, у 2 оно возникло в более поздние сроки (13,6%; очаги, не входившие в зону CTV-PTV).

В группе LD-RT у 10 из 22 пациентов продолженный рост визуализировался в зоне PTV (45,5%), у 9 из 22 выявлено центральное расположение в стенке послеоперационной кисты (CTV; 40,9%). Дистантное прогрессирование в более поздние сроки отмечено у 3 (13,6%) из 22 больных.

Существенные различия в безрецидивной выживаемости трудно объяснить одной лишней фракцией с предписанной дозой 3 Гр, монофакторный анализ редко устанавливает причинно-следственные связи. Поэтому дальнейшее наше исследование было основано на скрупулезном многофакторном анализе ряда параметров.

Регрессионная модель выживаемости Кокса позволила выделить 5 факторов, достоверно влияющих на выживаемость по критерию рецидива в границах CTV-PTV.

По данным многофакторного анализа значимыми параметрами стали индивидуальный уровень доз LQ (< 60 Гр ≥), отношение средней к предписанной дозе (mean/PD ≥0,91), уровень V100 (75≤ V100ptv >75), возраст (< 55 лет ≥), статус индекса Карновского (ИК) до начала лучевой терапии (< 70% ≥) (табл. 2).

По сравнению с пациентами группы HD-RT выживаемость по критерию местного рецидива в группе LD-RT оказалась в 6,5 раза ниже (95% ДИ 2,51—16,78). Корреляция внутри модели между уровнем LQ и V100ptv составила 0,39, между уровнем LQ и возрастом — 0,41, для mean/PD и ИК—RT — корреляционная связь незначима. Уровень LQ оказался значимым и при монофакторном анализе (p=0,002), поэтому этот фактор стоит признать независимым параметром, влияющим на развитие рецидива в границах CTV-PTV.

Если после дозиметрического планирования отношение средней дозы к предписанной дозе ≥0,97, то последующая выживаемость по критерию местного рецидива в 7,1 раза выше (95% ДИ 0,04—0,45) по сравнению с пациентами, у которых mean/PD <0,97. Исходя из этого, можно легко рассчитать, что при предписанной дозе 3 Гр средняя доза должна быть более 2,91 Гр. Средняя доза ниже этого уровня увеличивает риск местного рецидива. Зафиксирована тесная (отрицательная) корреляционная связь внутри модели между mean/PD и V100ptv (0,65). С возрастом и ИК—RT — корреляционная связь менее значима. Отношение mean/PD оказалось значимым при монофакторном анализе (p=0,007), поэтому и этот фактор стоит признать независимым параметром, влияющим на развитие рецидива в границах CTV-PTV.

Если после дозиметрического планирования объем V100 покрывает менее 75% PTV, то последующая выживаемость по критерию местного рецидива в 6,9 раза выше (95% ДИ 2,28—20,92) по сравнению с пациентами, у которых гомогенность лучше (V100ptv >75). Однако фактор 75≤ V100ptv >75 оказался незначимым при монофакторном анализе (p=0,084), поэтому его не стоит признавать независимым параметром, влияющим на развитие рецидива в границах CTV-PTV. Скорее всего, учитывая тесную корреляционную связь между V100 и mean/PD, эти два параметра просто усиливают свою значимость при многофакторном анализе. К тому же для создания максимального градиента дозы по краю мишени (PTV) по гистограмме доза-объем нередко приходится жертвовать гомогенным распределением внутри мишени и снижать V100 (V90 должен быть постоянным). На этом основаны все радиохирургические методики на аппаратах Кибер Нож или Гамма Нож.

Параметры возраста и функционального состояния мы кратко рассмотрим ниже, однако следует подчеркнуть значимость уровня ИК перед началом лучевой терапии у пациентов с низким функциональным состоянием (ИК ниже 70%) эскалация дозы, скорее всего, бессмысленна. Для показателей безрецидивной выживаемости важно состояние пациента перед началом лучевой терапии (p=0,000, до операции ИК: p=0,868), а для общей выживаемости первостепенное значение имеет уровень индекса Карновского до операции [25].

У пациентов с высоким функциональным статусом (n=40) описанные ранее параметры лучевой терапии сохраняли свою значимость (рис. 3).

У пациентов с ИК ≥70 перед началом лучевой терапии эскалация дозы целесообразна. По сравнению с пациентами группы HD-RT выживаемость по критерию местного рецидива в группе LD-RT в 6,2 раза ниже (p=0,001). Прогностическая значимость mean/PD (p=0,003), V100 (p=0,001) и возраста (p=0,002) сохраняется.

У 4 пациентов с низким функциональным статусом перед началом лучевой терапии диагностирован ранний рецидив в границах CTV-PTV, медиана — 0,17 года (0,04—0,4). Учитывая малую выборку, судить об адекватном уровне суммарной дозы не представляется возможным, однако целесообразность эскалации дозы у пациентов с низким функциональным статусом вызывает сомнения.

У пациентов в возрасте менее 55 лет не все описанные параметры лучевой терапии сохраняют свою значимость: mean/PD (p=0,01), V100 (p=0,048), уровень Карновского перед началом лучевой терапии (p=0,006). Индивидуальный уровень доз LQ (< 60 Гр ≥) в данной возрастной категории оказался незначимым (p=0,14). Возможно, это связано с недостаточным числом пациентов, у которых эскалирован режим лучевой терапии (9 против 12) или с более благоприятным течением заболевания у молодых пациентов. В группе HD-RT выживаемость по критерию местного рецидива была в 4,4 раза выше (95% ДИ 0,61—32,46) (рис. 4).

Возможно, дальнейший набор материала приведет к повышению значимости индивидуального уровня доз LQ и позволит прийти к выводу о целесообразности эскалации дозы у пациентов молодого возраста, поскольку тенденция к повышению показателей выживаемости после 1 года наблюдения прослеживается.

В отличие от молодых пациентов в старшей возрастной группе (13 против 10) значимость индивидуального уровня доз LQ высокая (p=0,007). По сравнению с пациентами группы HD-RT выживаемость по критерию местного рецидива в группе LD-RT в 5,6 раза ниже (95% ДИ 1,61—19,44) (рис. 5).

Если у молодых пациентов отсутствуют серьезные различия в выживаемости по критерию в границах CTV-PTV в течение 1 года после лучевой терапии, то в старшей возрастной группе эскалация дозы приводит к существенному снижению частоты рецидивов в ранние сроки наблюдения. Сохраняется значимость уровня Карновского перед началом лучевой терапии (p=0,022) и в меньшей степени mean/PD (p=0,079), V100 (p=0,055).

В нашем исследовании у 6 (13,6%) из 44 пациентов возникли серьезные осложнения, связанные с проведенной лучевой терапией. Через 2,6 мес после начала радиотерапии у 2 (4,5%) больных констатирована смерть от отека мозга. У 3 (6,8%) пациентов диагностирован радионекроз, причем у 2 с симптомным течением, у одного выявлена окклюзионная гидроцефалия со значимым понижением функционального состояния.

Для определения факторов риска радиационных осложнений на первом этапе использован корреляционный анализ. Тесных корреляционных зависимостей не зафиксировано. Проведенный анализ обнаружил умеренную корреляционную связь между объемом PTV ≥200 мм³ и радиационными осложнениями: +0,48 (p=0,023) в группе HD-RT, для всех пациентов (n=44): +0,30 (p=0,05). По данным логистического регрессионного анализа вероятность радиационных осложнений при объеме мишени ≥200 мм³ в 110 раз выше (p=0,013) по сравнению с меньшим объемом PTV. С учетом вышеизложенного объем PTV более 200 мм³ следует признать абсолютным противопоказанием для эскалации дозы. Для уменьшения мишени в таком случае, возможно, следует брать отступ плюс 1 см от CTV, и если удастся снизить Vptv ≤200, то можно проводить HD-RT.

Определенную значимость для развития радиационных осложнений имеют дислокация срединных структур у пациента (r=0,3; p=0,046) и возраст старше 60 лет (r=0,48; p=0,023). Эскалация дозы выше 60 Гр по LQ опасна при значимом смещении срединных структур или переходе за центральную линию у пациента.

Логистический регрессионный анализ определил несколько другой возрастной интервал, вероятность радиационных осложнений у пациентов старше 65 лет в 38,5 раза выше (p=0,013). Индивидуальные уровни LQ (p=0,018), Vptv (p=0,013) и возраст (p=0,037) позволили правильно интерпретировать 4 (66,7%) из 6 радиационных осложнений.

Выраженная дислокация срединных структур более 10 мм и пожилой возраст, с нашей точки зрения, являются относительным противопоказанием для эскалации дозы.

Роль прочих факторов в развитии рецидива в границах CTV-PTV. Степень злокачественности (grade 3—4; p=0,323), функциональное состояние пациента до операции (p=0,441), пол (p=0,269), классы RPA (p=0,217) достоверно не влияли на последующий рецидив в границах CTV-PTV.

Незначимыми по данным многофакторного анализа оказались объем хирургического вмешательства (p=0,953), продолженный рост в зоне оперативного вмешательства до начала лучевой терапии (p=0,351), число курсов адъювантной химиотерапии (p=0,522), стандартные уровни LQ без индивидуального учета средней дозы (p=0,254).

Мультифокальность (p=0,214), заинтересованность желудочков (p=0,660), первичный размер ≥6 см (p=0,078), переход за центральную линию (p=0,470), неврологический дефицит (p=0,334), ментальный статус (p=0,649), дислокация срединных структур (p=0,299), судорожный синдром (p=0,051), продолжительность симптомов более 3 мес (p=0,976) не стали факторами риска последующего рецидива.

Сроки начала лучевой терапии после хирургического вмешательства не влияли на показатели безрецидивной выживаемости (p=0,118). Ряд дозиметрических параметров, такие как Vptv (p=0,073) и Vctv (p=0,164), отступ от CTV, минимальная, максимальная, средняя дозы, V90, V80, параметры гомогенности (D90/D10, V100/V90), не имели прогностической значимости (p>0,05).

В свете значимых достижений в области молекулярной радиобиологии глиобластом можно прогнозировать повышение выживаемости при более высоких дозах радиотерапии, однако аргументы в пользу этой гипотезы еще долго будут обсуждаться [27]. Несмотря на то что увеличение разовой и суммарной доз повышает риск развития радионекроза головного мозга, выживаемость пациентов с этим грозным осложнением может быть выше [28].

В доступной нам литературе мы не встретили данных о роли параметров лучевой терапии в возникновении местного рецидива. Отсутствие вариабельности уровня доз и простые методологические подходы к формированию CTV и PTV (не использовались многослойные PTV) позволили изучить множество оцифрованных параметров лучевого плана. В настоящей работе мы показали целесообразность расчета уровня LQ (α/β=8,3) по индивидуальной средней дозе, что позволило сформировать группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, при этом такой расчет можно проводить при любом режиме фракционирования. Адекватные уровни α/β для предписанной дозы 3 Гр мы рассмотрим в следующих публикациях. Не менее важен вывод о значимости отношения средней дозы к предписанной дозе 0,97 и более, при котором последующая выживаемость по критерию местного рецидива в 7,1 раза выше по сравнению с пациентами, у которых mean/PD менее 0,97. Исходя из этого, можно легко рассчитать, что при предписанной дозе 3 Гр средняя доза должна быть более 2,91 Гр. Этот коэффициент можно использовать и при других режимах фракционирования.

В принципе при глиоме высокой степени злокачественности у всех пациентов рано или поздно будет зафиксирован продолженный рост. В нашей работе убедительно показано, что у пациентов с более высоким уровнем дозы отмечено существенно более позднее развитие местного рецидива. Мы сознательно не касались вопросов, связанных с общей выживаемостью. Однако удлинение временны́х сроков до первого прогрессирования не может не сказаться и на этом показателе.

Радикализм в использовании лучевой терапии показан не у всех пациентов, особенно при низком функциональном состоянии и пожилом возрасте. Полученные нами данные очередной раз подтверждают этот тезис.

В дальнейшем, с нашей точки зрения, получат более широкое распространение и внедрение в практическую радиологию режимы гипофракционирования как среднего и высокого уровня СОД, так и радиохирургии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.П.В.

Сбор и обработка материала: П.В.Д., В.В.Б., В.А.Г.

Статистическая обработка: П.В.Д., В.В.Б.

Написание текста: П.В.Д.

Редактирование: П.В.Д., В.А.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.