Хирургическая резекция при глиобластомах (GBM) используется для морфологического подтверждения диагноза и создания благоприятных условий для последующего адъювантного лечения. Основной целью хирургического лечения является максимально возможное удаление опухоли и уменьшение масс-эффекта, не приводящие к стойкой инвалидизации больного. Размер резекции опухоли долгие года оставался спорным. Первая попытка строгой количественной оценки при микрохирургической резекции была произведена нейрохирургической группой Cancer Center MD Anderson. M. Lacroix и соавт. в 2001 г. [1] опубликовали данные о крупном исследовании 416 пациентов с GBM, целью которого было изучение влияния размера резекции опухоли на общую выживаемость. Авторы ретроспективно проанализировали результаты с июня 1993 г. по июнь 1999 г. Данные объема и другие характеристики опухоли, идентифицированные при магнитно-резонансной томографии (МРТ), собирались проспективно. Были определены пять независимых предикторов выживаемости: возраст, шкала оценки индекса Карновского (KPS), размер резекции (EOR) и степень некроза, повышенное контрастное усиление предоперационных МР-исследований. Резекция 98% и более объема опухоли привела к 13-месячной медиане выживаемости (p<0,0001) по сравнению с 8,8 мес для резекций менее 98%. Внедренный M. Lacroix и соавт. подход «все или ничего», основанный на доказательной базе, стал основополагающим в нейрохирургии на долгие годы. В методологии исследования имелись недостатки: оно включало некоторые рецидивирующие опухоли, а сроки послеоперационного получения изображений МРТ были непоследовательными. Осталась не ясной роль промежуточной резекции опухоли (менее 98%), а также отмечали ли пациенты предпочтение данного вида вмешательства? [2]. Многие нейрохирурги использовали это исследование для оправдания хирургической техники, когда считалось, что 98% EOR является достижимой.

Позже N. Sanai и соавт. [3] в исследовании 500 пациентов с GBM сообщили о достаточности субтотального удаления с 78% EOR и о дальнейшем ступенчатом улучшении результатов при диапазоне 95—100% EOR (MS — 16 мес). Субтотальная EOR с медианой выживаемости 12,2 мес делает целесообразным хирургическое вмешательство для тех пациентов, у которых полная резекция невозможна. Даже в собственном многомерном анализе N. Sanai и его коллеги показали, что возраст и балльная оценка KPS, по-видимому, являются лучшими предикторами общей выживаемости (p<0,0001 и p=0,001 соответственно) по сравнению с EOR (p=0,004) [2]. Эта серия, с его относительно большим и однородным набором пациентов, доказывает, что циторедуктивный порог для последующей выживаемости может быть ниже, чем считалось ранее [4].

По данным S. Gulati и соавт. [5], частота операционных осложнений и приобретенных неврологических дефицитов не зависит от EOR. Авторы высказывают обоснованное предостережение относительно роли субтотальных резекций при GBM, поскольку в их серии только тотальные резекции (GTR) были связаны с улучшением выживаемости. GTR (p=0,035), периоперационные осложнения (p=0,008), лучевая терапия (p<0,001) и химиотерапия (p=0,045) были независимыми факторами, связанными с 12-месячной послеоперационной выживаемостью.

Согласно данным K. Chaichana и соавт. [7], новый порог EOR для GBM предположительно составляет 70%. EOR независимо ассоциировался с выживаемостью (p=0,008) и возникновением рецидива (p=0,005). Минимальный порог EOR для выживаемости (p=0,0006) и рецидива (p=0,005) составил 70%. Остаточная опухоль (RV) также влияла на выживаемость (p=0,004) и возникновение рецидива (p=0,03). Максимальный порог RV для общей выживаемости (p=0,01) и рецидива (p=0,01) составлял 5 см³. Эти результаты могут помочь в проведении хирургической и адъювантной терапии, направленной на оптимизацию результатов для пациентов с GBM [7].

Ранее сообщалось, что порог EOR может составлять 78% [2], 98% [1] или 100% [8]. Как клиницисты реагируют на это? Увеличивается ли число пациентов с EOR ниже пороговых значений и с диагностической биопсией вместо резекции? Из-за многочисленных недостатков в ряде исследований, скорее всего, максимальная безопасная резекция все же должна быть предпочтительней для большинства пациентов [6].

Улучшенные методы визуализации, интраоперационное нейрофизиологическое картирование (ISM), понимание корковой и подкорковой анатомии и усовершенствованные интраоперационные методы для определения опухоли, включая оптические вспомогательные средства, внесли свой вклад в достижение максимальной резекции опухоли, сохраняя при этом хирургически индуцированный дефицит на приемлемом уровне. По данным 90 отчетов, опубликованных в период между 1990 и 2010 г., для 8091 взрослого пациента с глиомой неврологический дефицит наблюдался у 3,4% пациентов (95% ДИ 2,3—4,8%) после резекции с ISM и у 8,2% (95% ДИ 5,7—11,4%) без ISM [9]. Было четко продемонстрировано отрицательное влияние на выживаемость приобретенного послеоперационного неврологического дефицита при GBM (n=306). У пациентов с дефицитом после резекции MS составила только 9 мес по сравнению с 12,8 мес при отсутствии неврологических осложнений. Авторы отмечают, что следует проявлять осторожность при лечении GBM для избежания хирургически вызванных дефицитов [10].

Кроме того, остаточное микроскопическое образование, даже в самых, казалось бы, резектабельных зонах поражения, неизменно приводит к прогрессированию заболевания в ближайшие месяцы [11], что, возможно, делает целесообразным более консервативный подход, особенно у пожилых пациентов с плохим функциональным статусом.

Новой стратегией должна стать максимально безопасная методика резекции при хирургии глиобластомы. Непрерывная нелинейная взаимосвязь между ожидаемой медианой выживаемости и EOR противоречит хирургической стратегии, основанной на жестких порогах EOR, и вместо этого диктует целесообразность максимально безопасной резекции при хирургии глиобластомы [12]. Вероятностный подход к моделированию выживаемости обеспечивает более точное представление о взаимосвязи между факторами, влияющими на выживаемость пациентов с GBM после хирургической резекции, по сравнению с тем, что было достигнуто ранее при подходе «все или ничего» [13].

Чтобы разработать оптимальный баланс между максимальной хирургической циторедукцией и минимизацией операционного риска, нейрохирург должен оценить предоперационный прогноз пациента и местоположение опухоли для выбора EOR, которая должна обеспечить максимальную выживаемость и хорошее функциональной состояние. В случае поражения функционально незначимых зон показано агрессивное удаление опухоли. При вовлечении критических областей методом выбора является субтотальная резекция или биопсия ткани из-за потенциального риска возникновения хирургически приобретенного дефицита. В целом для разработки рациональной оперативной стратегии необходимо тщательно выяснить взаимосвязь между EOR, резектабельностью опухоли и хирургическим риском [4].

Существует ли порог биологического EOR? После любой резекции GBM требуется некоторое время для того, чтобы объем опухоли восстановился до первоначального размера и проявился предшествующий масс-эффект. Публикуемое удвоение времени восстановления GBM составляет 48±21 сут [14]. Таким образом, 50% резекция может теоретически отложить конечные точки на ~48 дней. Это, конечно, предельно упрощено, но поскольку многие пациенты с GBM в конечном итоге умирают от больших объемов опухоли, даже очень ограниченное EOR может во многих случаях отсрочить смерть на несколько дней или по меньшей мере на несколько часов. Нелогично, что существует порог EOR, ниже которого никакие резекции не продлевают выживание [6].

Тем не менее в последние годы кажется, что хирургия не относится к исследовательским целям отдельных авторов или совместных групп. Испытания, которые конкретно касаются лучевой терапии, хирургии, визуализации и других терапевтических или диагностических методов, по-видимому, встречаются редко. Современные исследования GBM в основном проводятся или спонсируются промышленностью, академическими медицинскими онкологами и нейроонкологами, причем большинство из них посвящено оценке системной терапии [15].

С позиции радиолога важными являются две причины отказа. Первая — многим пациентам отказывают в проведении лучевой терапии из-за низкого функционального статуса. Второй причиной отказа является большая радиологическая мишень, не позволяющая подвести адекватные дозы. Цель исследования — анализ значимости ряда хирургических параметров, влияющих на проведение лучевой терапии у больных с GBM.

В клинике МНИОИ им. П.А. Герцена с 2013 г. по декабрь 2016 г. проведено лечение 70 пациентов с верифицированной глиомой высокой степени злокачественности. Из них в отделении нейрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена прооперированы 53 (75,7%) больных, остальные — в других нейрохирургических стационарах. В пилотное исследование для оценки роли хирургического этапа включили 63 (90%) пациента с GBM и 7 с глиомой grade 3.

С целью контроля радикальности удаления опухоли применяли метод флюоресцентной диагностики. Использовали препараты 5-аминолевулиновой кислоты, которые метаболизировались до флюоресцентного протопорфирина IX в опухолевой ткани и обеспечивали яркое пурпурное свечение опухоли при осмотре в синем диапазоне спектра (380—460 нм). Глиомы обладают очень высокой интенсивностью флюоресценции и флюоресцентной контрастностью, что позволяет использовать фотодинамическую диагностику как перспективную методику интраоперационной навигации. Применение нейронавигационных систем позволяло локализовать опухоль, оптимизировать доступ и осуществить максимально полное удаление.

Результаты резекции у прооперированных больных в МНИОИ им. П.А. Герцена определяли по данным МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства (n=53), у остальных больных с учетом МРТ перед началом адъювантного лечения. Для оценки EOR использовали пороговые значения трех крупных исследований [1, 2, 8]. Тотальное удаление опухоли (EOR 98—100%) проведено у 15 (21,4%) пациентов, к нему относили отсутствие каких-либо признаков остаточной опухоли в стенке кисты по данным МРТ. Субтотальное (EOR 70—95%) удаление выполнено у 34 (48,6%), биопсия (EOR 0—69%) — у 21 (30%). В группе с МРТ на следующий день после операции (n=53), в последующем перед началом лучевой терапии у 22 (41,5%) из 53 пациентов зафиксированы признаки продолженного роста, при этом медиана прогрессирования составила 5,21 нед (95,0% ДИ 3,14—6,85). Прогрессирование в зоне оперативного вмешательства отмечено у 17 (32,1%), дистантные очаги — у 5 (9,4%) пациентов. У пациентов, которым микрохирургическое вмешательство проводили в других лечебных учреждениях (n=17), признаки продолженного роста фиксировали при появлении новых, до операции не вовлеченных, зон или при МРТ-изображениях опухоли, превышающих по объему данные МРТ до операции. Из 17 пациентов у 6 (35,3%) зафиксирован продолженный рост, причем у всех местного характера.

У 42 пациентов использован режим фракционирования с предписанной дозой 3 Гр (60%), у 5 — 2 Гр (7,1%), у 11 — гипофракционирование с дозой 6—7 Гр, у 12 — лучевую терапию не проводили.

Темозоломид включен в программу лекарственного лечения у 65 (92,9%) пациентов, у 3 (4,3%) в связи с отсутствием метилирования MGMT в качестве адъювантной терапии использовали авастин, у 2 пациентов программу химиотерапии начать не удалось из-за ранних летальных осложнений после лучевой терапии. В целом проведено от 0 до 12 курсов адъювантной химиотерапии (медиана — 4). В качестве терапии второй линии у 33 (47,1%) пациентов использовали бевацизумаб ± прочие цитостатики.

В целом медиана наблюдения составила 13 мес (10,4—16,7), что является достаточно высоким показателем для последующего анализа. Для анализа использовали регрессионную модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера.

По данным метода Каплана—Мейера (однофакторный анализ) получены серьезные различия в показателях общей выживаемости в зависимости от EOR (p=0,017). При EOR 98—100% в последующем умерли 10 (66,7%) из 15, при EOR 70—95% — 21 (61,8%) из 34, при EOR 0—69% — 17 (81%) из 21 пациента. Медиана выживаемости (MS) составила 18,8 мес (95,0% ДИ 13,1—24,6), 19 мес (95,0% ДИ 9,9—28,1) и 8,1 мес (95,0% ДИ 3,9—12,3) соответственно.

По сравнению с пациентами группы EOR 98—100% летальность в группе EOR 0—69% была в 2,1 раза выше (p=0,057), а с группой субтотального удаления (70—95%) — в 2,4 раза выше (p=0,007).

Однако данные многофакторного анализа полностью нивелируют значимость EOR по критерию общей выживаемости. Факторами риска, обесценившими значимость EOR стали индивидуальные уровни LQ (дозы: <60 Гр≥) с α/β =8,5 (p=0,000), использование бевацизумаба в качестве терапии второй линии (p=0,000) и возраст (<50 лет≥; p=0,002) (рис. 1).

В выборке больных с проведенной лучевой терапией (n=58) удельный вес индивидуального уровня LQ по критерию общей выживаемости снижается (p=0,029), а бевацизумаба (p=0,000) и возраста (p=0,002) остается на прежнем уровне.

Имеется еще один фактор, достоверно влияющий на выживаемость. Это длительность срока до наступления первого рецидива. При этом теряют прогностическое значение методика адъювантной терапии и возраст: длительность срока (p=0,000), бевацизумаб (p=0,000), уровни LQ (p=0,051), возраст (p=0,354), EOR (p=0,959) (рис. 2).

По сравнению с пациентами, которым в качестве терапии второй линии использовали бевацизумаб, летальность в группе без авастина была в 10,6 раз выше (p=0,000).

Значимость времени до наступления первого рецидива понятна, чем позже наступает прогрессирование, тем дольше живут больные. Терапия бевацизумабом, без сомнения, остается ведущим фактором для последующей выживаемости. Эффективность этого препарата неоспорима. А вот отсутствие значимости EOR с учетом терапии первой и второй линий требует отдельного обсуждения. Думается, что максимальное удаление опухолевой массы не должно стать панацеей при выполнении микрохирургического вмешательства. Главной задачей является достижение максимально благоприятных условий для проведения последующего адъювантного лечения: хороший функциональный статус и минимальная радиационная мишень, позволяющая подвести высокий уровень дозы. А если при этом удается выполнить операцию в объеме тотальной резекции, то радиологу значительно проще проводить свою лечебную программу. В то же время нельзя игнорировать данные приведенного нами монофакторного анализа и многочисленные литературные данные, подчеркивающие значимость EOR для последующей выживаемости.

Приобретенный послеоперационный неврологический дефицит в нашем исследовании отмечен только у одной (1,4%) пациентки, который заключался в появлении частичного левостороннего гемипареза, более выраженного в руке. Эта патология не сказалась на последующей программе адъювантного лечения и в настоящее время пациентка живет без признаков рецидива 13,8 мес.

Сразу после микрохирургического вмешательства отказано в проведении лучевой терапии 24 пациентам. Причиной отказа у 7 (10%) больных был низкий функциональный статус (ИК 50—60 баллов), у 6 (8,6%) — большая радиологическая мишень, связанная с мультиформной формой или выраженным отеком, у 6 (8,6%) — длительные сроки после операции и у 5 (7,1%) — продолженный рост. Нередко перечисленные факторы сочетались друг с другом. Все больные отправлены на терапию темодалом (от 1 до 6; медиана — 2,5 курса), в последующем, учитывая улучшение функционального состояния или локализацию радиологической мишени, у 12 (50%) из 24 пациентов удалось провести отсроченный курс лучевой терапии.

В качестве иллюстрации: больная Г., 56 лет, с диагнозом мультиформная глиобластома правой теменной области и варолиева моста, 30.11.15 в МНИОИ им. П.А. Герцена проведено субтотальное удаление опухоли правой теменной области. По данным МРТ на следующий день после операции зафиксирован EOR 90%. Однако радиологическая мишень была большого размера со значимым отеком и дислокацией 4 мм. Сохранялись головокружения и слабость в нижних конечностях, ИК 60%. Учитывая низкий функциональный статус и мультиформную форму заболевания, пациентке рекомендована химиотерапия с темозоламидом (рис. 3).

После 3 курсов с темозоламидом функциональный статус пациентки значительно улучшился, сохранялись умеренная тяжесть в голове, онемение руки и ноги слева (ИК 70%). По данным МРТ признаков продолженного роста в кисте теменной области и зоне варолиева моста нет, отека и дислокации нет. Радиологическая мишень сократилась до 17,56 см³ (рис. 4).

С 21.03.16 по 01.04.16 проведена лучевая терапия на правую теменную область (CTV + 1 см) с дозой, эквивалентной 53,64 Гр, + 4 введения авастина по 400 мг 1 раз в 2 нед.

С 13.07.2016 по 15.07.2016 проведен курс гипофракционной лучевой терапии на аппарате Кибер Нож с облучением опухоли в области варолиева моста (продолженный рост) с дозой 6 Гр по краю мишени (CTV + 1 мм): число фракций — 3, СОД по уровню средней дозы 19,56 Гр. В последующем проведено 10 введений с авастином. Неврологически — нарастание нижнего парапареза в ноябре 2016. МРТ от 23.11.16 — прогрессирование в зоне варолиева моста и перивентрикулярной области, в правой теменной области без признаков местного рецидива (рис. 5).

Продолжительность жизни пациентки составила 12,9 мес.

В целом, по сравнению с больными, которым удалось провести отсроченный курс лучевой терапии (n=12), летальность в группе без радиотерапии (n=12) была в 4,6 раз выше (p=0,002). При этом медиана выживаемости составила 13,1 и 6,9 мес соответственно. В живых остается на данный момент только один из 24 пациентов, которому проведен отсроченный курс лучевой терапии.

Целесообразность проведения МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства диктуется полученными в нашем исследовании результатами, прогрессирование в зоне оперативного вмешательства отмечено у 17 (32,1%), дистантные очаги выявлены у 5 (9,4%) из 53 пациентов (рис. 6).

По данным метода Каплана—Мейера (однофакторный анализ) получены серьезные различия в показателях общей выживаемости у пациентов с МР-контролем после микрохирургического вмешательства (n=53). В группе с наличием признаков продолженного роста (n=22) медиана выживаемости составила 10,3 мес (95,0% ДИ 4,9—15,6), в группе без прогрессирования — 16,5 мес (n=31; 95,0% ДИ 8,4—24,5) (p=0,026). Для всех рассматриваемых пациентов (n=70) различия выглядят еще более весомыми, летальность в группе прогрессирования была в 2,3 раз выше (p=0,005).

Однако данные многофакторного анализа, как и при EOR, нивелируют значимость фактора продолженного роста по критерию общей выживаемости (рис. 7).

Факторами риска, обесценившими значимость рассматриваемого параметра, стали индивидуальные уровни LQ (дозы: <60 Гр≥) с α/β=8,5 (p=0,000), использование бевацизумаба в качестве терапии второй линии (p=0,000) и возраст (<50 лет≥; p=0,002). В выборке больных с проведенной лучевой терапией (n=58) удельный вес индивидуального уровня LQ по критерию общей выживаемости снижается (p=0,053), а бевацизумаба (p=0,000) и возраста (p=0,008) остается на прежнем уровне.

Важнейшей задачей микрохирургического вмешательства, по мнению радиолога, является улучшение функционального состояния пациента, как минимум, до 70 баллов по шкале Карновского. Приемлемый для начала лучевой терапии уровень ИК 70 баллов и более до операции зафиксирован у 47 больных: у 41 (58,6%) ИК 70% и у 6 (8,6%) ИК 80% соответственно. У остальных 23 (32,8%) пациентов функциональный статус был низким и составил 40—60 баллов. После микрохирургического вмешательства уровень по шкале Карновского ниже 70% отмечен у 14 (20%) больных, при этом у 9 зафиксировано значительное улучшение состояния. Среди пациентов, которым удалось в последующем провести лучевую терапию (n=58), после микрохирургического вмешательства зафиксировано значимое улучшение функционального статуса, ИК 40—60 баллов (29,3 и 12% соответственно).

Только хирургическое вмешательство способно уменьшить зону отека вокруг первичной опухоли и дислокацию срединных структур. В нашем исследовании смещение структур более 5 мм отмечено у 38 (54,3%), более 9 мм — у 21 (30%) пациента соответственно. Микрохирургическое вмешательство практически полностью устранило проявления масс-эффекта при выполнении резекции в объеме EOR 70% и более, при этом у пациентов с глиобластомой выраженного смещения срединных структур 10 мм и более после операции не отмечено.

Роль повторной операции при рецидиве глиомы остается не ясной. В нашем исследовании микрохирургическое вмешательство (+ терапия второй линии) выполнено у 12 пациентов при прогрессировании заболевания, у 9 — повторный курс лучевой терапии (+ терапия второй линии), у остальных 27 пациентов после констатации рецидива — только лекарственное лечение. Умерли в различные сроки 7 (58,3%), 7 (77,8%) и 18 (66,7%) пациентов соответственно. Достоверных различий по показателю выживаемости в указанных группах не отмечено (p=0,929). Медиана выживаемости в группе с повторным хирургическим вмешательством составила 8,1 мес (95,0% ДИ 0—19,2), с повторным курсом лучевой терапии — 6,9 мес (95,0% ДИ 0—17,1), с лекарственным лечением — 6 мес (95,0% ДИ 3,4—8,6) соответственно.

При глиомах высокой степени злокачественности у всех пациентов рано или поздно будет зафиксирован продолженный рост. Клетки, которые преобладают в глиобластоме, чрезвычайно мобильны и диффузно вторгаются в другие отделы, отдаленные на значимые расстояния от визуализируемой опухоли. Прогрессирование связано в основном с инвазией в глубинные структуры мозга. Радикально выполнить микрохирургическое вмешательство невозможно.

Поэтому внедренный M. Lacroix и его коллегами подход «все или ничего» претерпел со временем серьезные изменения. С учетом данных К. Chaichana и его коллег, новый порог EOR для GBM предположительно составляет 70%, ранее — 78%, 98% или даже 100%. Существенное снижение порога EOR стало возможным благодаря развитию адъювантных методов лечения и прежде всего внедрению в широкую практику терапии второй линии с бевацизумабом. EOR перестала быть панацеей при лечении глиобластомы.

Новой стратегией должна стать максимально безопасная методика резекции при хирургии глиобластомы. Улучшенные методы визуализации, интраоперационное нейрофизиологическое картирование, усовершенствованное понимание корковой и подкорковой анатомии, интраоперационные методы для определения опухоли, включая оптические вспомогательные средства, внесли свой вклад в решение этой задачи.

Конечно, радиологу комфортнее работать при минимальной остаточной опухолевой массе. Для него важны хороший функциональный статус пациента после микрохирургического вмешательства и минимальная радиологическая мишень, позволяющая с учетом общепринятых отступов подвести условно радикальные дозы. При низком уровне индекса Карновского, связанного с распространенностью опухолевого процесса, лучевая терапия после хирургического этапа бесперспективна, и радиолог имеет все основания отказать пациенту в лучевом этапе. Поэтому важна координация действий между узкими специалистами, а нейрохирург должен понимать, что дальнейшая судьба больного напрямую связана с адекватностью последующего консервативного лечения.

Не менее важным представляется целесообразность проведения МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства. Высокий процент прогрессирования связан не с недостатками микрохирургической техники, а с биологией глиобластомы. Радиологу легче построить оптимальный план, если он знает о продолженном росте опухоли.

Хирургический этап был, остается и будет важнейшим компонентом лечения злокачественных глиом, без которого невозможно сохранить тот минимальный прогресс в лечении этой патологии, который достигнут за последние годы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: П.В.Д.

Сбор и обработка материала: П.В.Д., О.Н.К., Т.М.К., В.А.Г.

Статистическая обработка: П.В.Д., В.А.Г.

Написание текста: П.В.Д., В.А.Г.

Редактирование: А.М.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.