Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Хомяков В.М.

Военная медицинская часть, Голицыно, Московская область, Россия, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Рябов А.Б.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, Москва, Россия

Болотина Л.В.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России

Соболев Д.Д.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава России

Уткина А.Б.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена» Минздрава России, Москва

Кузнецова О.С.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Москва, Россия

Лечение больных раком желудка с канцероматозом брюшины. Современный взгляд и перспективы

Авторы:

Хомяков В.М., Рябов А.Б., Болотина Л.В., Соболев Д.Д., Уткина А.Б., Кузнецова О.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 9268

Загрузок: 179


Как цитировать:

Хомяков В.М., Рябов А.Б., Болотина Л.В., Соболев Д.Д., Уткина А.Б., Кузнецова О.С. Лечение больных раком желудка с канцероматозом брюшины. Современный взгляд и перспективы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(6):4‑13.
Khomyakov VM, Ryabov AB, Bolotina LV, Sobolev DD, Utkina AB, Kuznetsova OS. Treatment of patients with gastric cancer and peritoneal carcinomatosis: current views and perspectives. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2017;6(6):4‑13. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/onkolog2017664-13

Рекомендуем статьи по данной теме:
Вы­бор ме­то­да кор­рек­ции опу­хо­ле­вых сте­но­зов вы­ход­но­го от­де­ла же­луд­ка. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(2):66-76
Ха­рак­те­рис­ти­ка фа­го­ци­тар­но­го зве­на им­мун­ной сис­те­мы на ран­них ста­ди­ях ра­ка же­луд­ка. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(4):30-34
Зна­че­ние опу­хо­ле­во­го мик­ро­ок­ру­же­ния и мо­ле­ку­ляр­но-би­оло­ги­чес­ких па­ра­мет­ров в оцен­ке прог­но­за за­бо­ле­ва­ния у боль­ных ра­ком же­луд­ка на ран­них ста­ди­ях. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(4):78-85
Неоадъю­ван­тная хи­ми­оте­ра­пия по схе­ме FOLFIRINOX при ре­зек­та­бель­ном ра­ке же­луд­ка: не­пос­редствен­ные и бли­жай­шие ре­зуль­та­ты. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2023;(5):5-12
Рак же­луд­ка с на­ру­ше­ни­ем сис­те­мы ре­па­ра­ции нес­па­рен­ных нук­ле­оти­дов ДНК. Ар­хив па­то­ло­гии. 2023;(2):44-47
Изу­че­ние ста­ту­са FGFR2 при ра­ке же­луд­ка ме­то­да­ми им­му­но­гис­то­хи­мии и флю­орес­цен­тной гиб­ри­ди­за­ции in situ. Ар­хив па­то­ло­гии. 2023;(3):40-45
Си­муль­тан­ные опе­ра­ции при ра­ке же­луд­ка, пи­ще­во­да и сер­деч­но-со­су­дис­тых за­бо­ле­ва­ни­ях. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2023;(7):29-36
Прог­нос­ти­чес­кая зна­чи­мость экспрес­сии PD-L1 как по­тен­ци­аль­но­го пре­дик­то­ра вы­жи­ва­емос­ти при ра­ке же­луд­ка. Ар­хив па­то­ло­гии. 2023;(4):18-23
E-кад­ге­рин: стро­ение и фун­кции, роль в кан­це­ро­ге­не­зе ра­ка же­луд­ка. Ар­хив па­то­ло­гии. 2023;(4):70-77
Оп­ре­де­ле­ние HER2-ста­ту­са кар­ци­ном раз­лич­ных ло­ка­ли­за­ций. Ар­хив па­то­ло­гии. 2023;(6):31-46

Рак желудка удерживает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости в мире и 3-е в структуре смертности от злокачественных новообразований [1]. Перинеальная диссеминация является одним из наиболее частых и неблагоприятных вариантов прогрессирования при раке желудка. По данным литературы, синхронный карциноматоз отмечается у 14—43% больных раком желудка, в том числе изолированное поражение брюшины — у 10% [2, 3]. При этом перитонеальный рецидив развивается в 10—46% наблюдений после «радикального» хирургического лечения и является единственным проявлением заболевания у 12—40% больных [4—6]. По данным исследований секционного материала, перитонеальный карциноматоз является причиной смерти 51% больных первичным нерезектабельным раком желудка [7]. Факторами риска развития перитонеального карциноматоза являются инвазия серозной оболочки, поражение регионарных лимфатических узлов, диффузный тип рака и наличие свободных опухолевых клеток в брюшной полости [8].

На протяжении долгого времени развитие перитонеальной диссеминации при раке желудка рассматривалось как терминальная стадия заболевания с медианой выживаемости 3—6 мес, причем прогноз при карциноматозе хуже, чем при других вариантах метастазирования [9]. В настоящее время основным специальным методом лечения больных диссеминированным раком желудка является системная химиотерапия, однако частота объективного ответа при перитонеальных метастазах ниже, чем при висцеральных, и не превышает 14—25% с медианой выживаемости 8—10 мес [10, 11].

В нашей стране большинству больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией проводят симптоматическую терапию в виде повторных лапароцентезов, а специальные методы лечения перитонеального карциноматоза, такие как циторедуктивные операции в сочетании с различными вариантами внутрибрюшной химиотерапии, проводятся только в высокоспециализированных центрах у небольшого числа пациентов.

За последние десятилетия были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы внутрибрюшного воздействия в сочетании с хирургической циторедукцией или в самостоятельном варианте, которые показали свою эффективность при различных диссеминированных поражениях брюшины: раке яичников, муцинозных опухолях червеобразного отростка, колоректальном раке и мезотелиоме [12, 13]. По раку желудка опубликованные результаты рандомизированных и нерандомизированных исследований зачастую носят противоречивый характер. С одной стороны, они подтверждают эффективность внутрибрюшной терапии при тщательном отборе больных, с другой — ни один из методов не стал стандартом лечения при раке желудка с перитонеальной диссеминацией, продолжая оставаться предметом экспериментальных протоколов лечения в условиях специализированных клиник. В представленном материале обобщен мировой опыт лечения больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом, а также представлен опыт торакоабдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена по применению всех видов внутрибрюшной терапии, в том числе в сочетании с хирургическим лечением и в самостоятельном варианте.

Патофизиологические аспекты развития перитонеального карциноматоза при раке желудка

Развитие перитонеальной диссеминации при раке желудка является следствием двух основных механизмов. Первый заключается в спонтанной эксфолиации свободных опухолевых клеток с поверхности пораженной серозной оболочки желудка; при этом чем больше площадь поражения серозы, тем выше частота обнаружения свободных опухолевых клеток в брюшной полости, что является эквивалентом последующего развития карциноматоза [14]. Второй механизм заключается в ятрогенной диссеминации опухолевых клеток при мобилизации пораженного опухолью желудка, лимфатических узлов, пересечении лимфатических и кровеносных сосудов, в результате чего отдельные опухолевые клетки и эмболы попадают в свободную брюшную полость, захватываются фибриновыми сгустками и начинают локальный рост под воздействием ростовых факторов, выделяющихся в ходе раневого процесса («теория захвата опухолевых клеток» по P. Sugarbaker) [15]. Подобный рост «захваченных» клеток в условиях гипоксического микроокружения делает их малоуязвимыми для системной химиотерапии. Описан и лимфогенный путь распространения свободных клеток через серозно-лимфатические люки (stomata), соединяющие свободную брюшную полость с лимфатическими сосудами и щелями париетальной и висцеральной брюшины [16]. Показано, что интраоперационное кровотечение увеличивает риск развития перитонеального рецидива [17].

Как показали исследования, опухолевые клетки, участвующие в процессе перитонеальной диссеминации, отличаются от клеток первичной опухоли по генетическому профилю, что выражается в активации или угнетении экспрессии различных генов, отвечающих за клеточную адгезию, инвазию, пролиферацию, передачу внутриклеточного сигнала и иммунный ответ [18]. Предполагается, что обнаруженные генетические маркеры могут стать потенциальной мишенью для новых таргетных препаратов, эффективных с точки зрения профилактики и лечения перитонеального карциноматоза.

Роль хирургической циторедукции в лечении больных с карциноматозом брюшины при раке желудка

Самостоятельное хирургическое лечение при раке желудка является малоэффективным и не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания. Удаление первичной опухоли может иметь паллиативный эффект при осложненном опухолевом процессе (перфорация, кровотечение, распад опухоли) [19]. Попытки удаления пораженной брюшины и отдельных узлов-диссеминатов также не приводят к успеху, поскольку согласно той же самой «теории захвата опухолевых клеток» подобные вмешательства вызывают дополнительную диссеминацию и быстрый продолженный рост [15]. Исключение могут составлять единичные отсевы вблизи желудка.

Между тем хирургическая циторедукция является ключевым фактором при реализации комбинированных методик лечения больных с карциноматозом, таких как гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия. В связи с малой глубиной воздействия цитостатиков даже в условиях гипертермии (см. ниже) именно полнота хирургической циторедукции в конечном счете определяет успешность всей программы лечения. С целью стандартизации полноты циторедукции при хирургическом лечении больных с перитонельным карциноматозом P. Sugarbaker предложил метод оценки, основанный на размере остаточной опухоли в максимальном ее измерении, исходя из того, что максимальная глубина проникновения цисплатина при внутрибрюшном введении не превышает 2,5 мм (рис. 1)

Рис. 1.Оценкаполнотыциторедукции (СС) (Completeness of cytoreduction).
[20].

По данным O. Glehen и соавт. [12], полнота циторедукции достоверно влияла на выживаемость больных раком желудка с карциноматозом после проведения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC) (рис. 2).

Рис. 2. Влияние полноты циторедукции на выживаемость больных диссеминированным раком желудка после выполнения циторедуктивных операций с HIPEC (O. Glehen и соавт., 2010).
Таким образом, только циторедукция в объеме СС0—СС1 является полной и позволяет рассчитывать на достижение долговременной выживаемости при лечении перитонеального карциноматоза с использованием внутрибрюшной химиотерапии.

Фармакологические аспекты внутрибрюшной химиотерапии

Как было отмечено выше, перитонеальные метастазы малоуязвимы для системной лекарственной терапии благодаря наличию париетально-плазменного барьера, однако это свойство брюшины имеет и положительный момент, поскольку позволяет осуществлять внутрибрюшное введение высоких доз цитостатиков без развития системной токсичности. Для реализации максимального эффекта такой цитостатик должен иметь ряд фармакологических характеристик: высокую молекулярную массу, что определяет низкий системный клиренс; достаточную глубину проникновения в ткани (от нескольких клеточных слоев до 2—3 мм); синергизм с гипертермией при использовании методики HIPEC; цитотоксический эффект независимо от фазы клеточного цикла [22, 23].

На сегодняшний день для внутрибрюшной химиотерапии используется широкий перечень цитостатиков, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки (табл. 1)

Таблица 1. Сравнительная характеристика лекарственных препаратов, применяемых для внутрибрюшной химиотерапии
[24].

Так, самые высокие соотношения концентраций в брюшной полости и плазме имеют липосомальный доксорубицин и таксаны, наиболее выраженным синергизмом с гипертермией отличается мелфалан, а наибольшую глубину проникновения имеют препараты платины, что сделало их самыми распространенными цитостатиками для внутрибрюшного введения [24].

При проведении внутрибрюшной химиотерапии учитываются и такие факторы, как раствор (изотонический раствор хлорида натрия, декстроза, гипотонические растворы и коллоиды), время экспозиции, фармакологическая совместимость отдельных препаратов.

Варианты внутрибрюшной химиотерапии при раке желудка

Самым простым вариантом внутрибрюшной терапии является простое болюсное введение цитостатиков в брюшную полость путем лапароцентеза или установки порта. В связи с ограниченной эффективностью данный метод в настоящее время редко применяется в качестве паллиативного лечения специфического асцита, а раннее послеоперационное введение цитостатиков по дренажам (EPIC, от англ. Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy) в качестве лечебного или профилактического воздействия широко применялся в 80—90-е годы прошлого столетия [25].

Среди разнообразия предложенных методов можно выделить три наиболее эффективных при лечении больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом: 1) гипертермическую внутрибрюшную химиотерапию (HIPEC, от англ. Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy), 2) неоадъювантную внутрибрюшную и системную химиотерапию (NIPS, от англ.: Neoadjuvant Intraperitoneal and Systemic Chemotherapy) и ее периоперационный вариант — SPIC (Sequential Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy), а также относительно новый метод паллиативной внутрибрюшной химиотерапии — внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением (PIPAC, от англ.: Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy).

Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия (HIPEC), лечение или профилактика

Методика HIPEC основана на комбинации двух синергичных противоопухолевых воздействий — локальной гипертермии и внутриполостного введения высоких доз цитостатиков. Как показали исследования, локальная гипертермия помимо собственного цитотоксического действия на опухолевые клетки повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам и глубину проникновения в ткани, однако повышение температуры выше 43 °С может приводить к перфорациям кишечника и перитониту [26]. Поскольку глубина воздействия ограничена в пределах 1—3 мм, процедуру HIPEC, как правило, проводят после хирургической циторедукции, направленной на удаление макроскопически определяемых очагов болезни (СС0—СС1).

При раке желудка применение методики HIPEC имеет три основных показания: 1) профилактика перитонеального карциноматоза после радикального хирургического лечения местно-распространенных форм рака с высоким риском перитонеального рецидива (выход на серозу, поражение регионарных лимфатических узлов); 2) лечение уже имеющегося перитонеального карциноматоза в сочетании с циторедуктивной операцией; 3) симптоматическая терапия специфического асцита.

Наибольшую эффективность методика HIPEC продемонстрировала именно в качестве адъювантного метода лечения больных с резектабельным раком желудка, что обусловлено следующими причинами. Известно, что при поражении серозной оболочки желудка свободные опухолевые клетки обнаруживаются в брюшной полости у 20—70% больных, что является предиктором перитонеального рецидива [15]. По данным разных авторов, почти у 50—58% пациентов развиваются рецидивы в виде карциноматоза [27].

Профилактическое использование HIPEC основано на предположении, что, воздействуя на свободные опухолевые клетки и эмболы сразу после выполненной гастрэктомии, можно предотвратить их имплантацию и последующий перитонеальный рецидив.

В 2013 г. был опубликован метаанализ 16 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность профилактического применения HIPEC после радикальной гастрэктомии [28]. В общей сложности в метаанализ включили 1062 больных. Было показано достоверное улучшение общей выживаемости в результате проведения адъювантной HIPEC (p<0,00001) и снижение частоты внутрибрюшных рецидивов. В настоящее время в Европе проводится крупное рандомизированное исследование GASTRICHIP по применению адъювантной HIPEC у больных раком желудка T3—T4 и/или N+ и/или cyt+ (положительные смывы с брюшины). Предварительные результаты показали отсутствие достоверных различий в частоте послеоперационных осложнений и летальности [29]. Ожидается, что результаты этого исследования позволят дать окончательный ответ о том, насколько эффективна адъювантная HIPEC при раке желудка с включением данного метода в соответствующие стандарты.

Использование методики HIPEC у больных раком желудка с уже имеющимся карциноматозом брюшины продемонстрировало более скромные результаты. Опубликованный в 2011 г. систематический обзор 10 нерандомизированных исследований по использованию циторедуктивных операций в сочетании с HIPEC, который включал более 400 больных, показал, что медиана общей выживаемости в группе полной циторедукции (СС0—СС1) достигает 15 мес, в то время как выживаемость в целом не превысила 7,9 мес [30]. При этом в двух исследованиях была зафиксирована 5-летняя выживаемость. Тем не менее большинство авторов сходятся во мнении, что проведение циторедукции с HIPEC при диссеминированном раке желудка редко приводит к излечению больных и должно проводиться при условии строгого отбора больных на операцию [31]. В предыдущих метаанализах также было показано, что нормотермическая внутрибрюшная химиотерапия имеет минимальную клиническую эффективность и не улучшает результаты при добавлении к HIPEC [32].

С целью стандартизованной оценки объема поражения брюшины P. Jacquet и P. Sugarbaker [33] в 1996 г. предложили рассчитывать перитонеальный раковый индекс (PCI, от англ.: Peritoneal Cancer Index) как произведение количества пораженных областей брюшины (от 1 до 13) и баллов, отражающих максимальные размеры перитонеальных диссеминатов (от 0 до 3). Таким образом, максимальный PCI может достигать 39 баллов (рис. 3).

Рис. 3. Оценка перитонеального ракового индекса (PCI).

Значение перитонеального ракового индекса является важным прогностическим признаком, поскольку отражает не только исходную распространенность поражения брюшины, но и потенциальную возможность выполнения полной циторедукции. Показано, что значение PCI достоверно влияет на выживаемость после циторедуктивных операций с HIPEC при раке желудка (рис. 4)

Рис. 4. Влияние исходного PCI на выживаемость больных диссеминированным раком желудка после выполнения циторедуктивных операций с HIPEC (O. Glehen и соавт., 2010).
[12].

Таким образом, на сегодняшний день показания к проведению циторедуктивных операций с HIPEC при диссеминированном раке желудка можно сформулировать как ограниченная диссеминация с PCI менее 7 при условии полной циторедукции СС0 [34]. Только такой строгий отбор дает возможность достоверно улучшить выживаемость больных по сравнению с современными вариантами системной химиотерапии.

Неоадъювантная внутрибрюшная и системная химиотерапия (NIPS)

Комбинированная методика предоперационной химиотерапии, включающая сочетание внутрибрюшного введения таксанов и системной химиотерапии с использованием препаратов платины и фторпиримидинов, была впервые представлена Y. Yonemura и соавт. в 2003 г. [27]. Целью предоперационного лечения было уменьшение стадии, эрадикация свободных опухолевых клеток и повышение вероятности полной циторедукции. Лечебный протокол включал в себя диагностическую лапароскопию, установку перитонеального порта, проведение 2 курсов сочетанной внутрибрюшной и системной химиотерапии (S-1 перорально в течение 21 дня в дозе 60 мг/м2, доцетаксел 30 мг/м2 внутриперитонеально и цисплатин 30 мг/м2 внутривенно в 1—3-й день). Далее проводили повторную лапароскопию и при отсутствии прогрессирования выполняли циторедуктивную операцию в сочетании с HIPEC. Пациенты, ответившие на NIPS, которым выполнили циторедукцию с HIPEC, имели достоверно лучшую выживаемость по сравнению с теми, кого оперировать не стали. Медиана выживаемости составила 15,8 и 7,5 мес, а 5-летняя выживаемость — 9,3 и 0% соответственно. Полный клинический ответ был зафиксирован у 23% больных, а у 69% перестали определяться свободные клетки в брюшной полости (перестадирование из cyt+ в cyt–). В дальнейшем сопоставимые результаты были опубликованы и другими японскими авторами [35].

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC)

Еще одним потенциально эффективным методом лечения больных с изолированным перитонеальным карциноматозом является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC). Впервые процедуру PIPAC у человека выполнили в Германии в 2011 г. [36, 37].

Принцип действия данной методики основан на физических свойствах газов, находящихся под давлением. Доклинические исследования показали преимущества доставки цитостатиков в виде аэрозоля в условиях карбоксиперитонеума по сравнению с обычным внутриполостным введением химиопрепаратов. Так, при введении мелкодисперсного аэрозоля отмечается более равномерное распределение химиопрепарата, а также более глубокое его проникновение непосредственно в опухолевые ткани по сравнению с обычным внутриполостным введением или HIPEC [38]. Первый опыт клинического применения PIPAC у больных с диссеминированным раком желудка показал обнадеживающие результаты, в частности полный патоморфологический ответ наблюдался у 25% больных, частичный ответ или стабилизация — у 34% [39]. Следует отметить, что для PIPAC используют низкие дозы цисплатина и доксорубицина (10% от обычной дозы применения в ходе гипертермической интраперитонеальной химиотерапии), что объясняет практическое отсутствие системной токсичности. На сегодняшний день методика PIPAC используется при диссеминированном раке яичников, прогрессирующем на фоне нескольких линий химиотерапии, раке толстой кишки, мезотелиоме брюшины. Наибольший в мире опыт применения PIPAC при диссеминированном раке желудка (103 процедуры у 52 больных) накоплен в МНИОИ им. П.А. Герцена.

Опыт МНИОИ им. П.А. Герцена

МНИОИ им. П.А. Герцена в течение длительного времени занимается разработкой методов лечения больных с перитонеальной диссеминацией. При анализе отдаленных результатов паллиативных и циторедуктивных операций при раке желудка была показана возможность достижения долговременной выживаемости у селективной группы больных с ограниченным карциноматозом брюшины Р1 [40]. До внедрения методики HIPEC в институте активно применялся метод интраоперационной фотодинамической терапии брюшины, который может применяться как с лечебной, так и с профилактической целью [41]. Ограничением метода является невозможность полноценной обработки висцеральной брюшины, и прежде всего петель кишечника, адекватными дозами энергии, что не позволяет в полной мере реализовать его противоопухолевый эффект. С 2010 г. в МНИОИ активно применяется методика HIPEC, а с 2013 г. внедрен метод внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением.

Опыт HIPEC

С 2010 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена ведется проспективное исследование по оценке эффективности HIPEC у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка.

Критериями включения был морфологически подтвержденный рак желудка при наличии:

— массивного поражения серозной оболочки либо linitis plastica,

— специфического асцита либо свободных клеток рака в смывах с брюшины,

— ограниченной перитонеальной диссеминации (P1) при условии выполнения полной циторедукции,

— изолированных метастазов в яичниках.

Сеанс HIPEC проводили по открытой методике в течение 60 мин при помощи интраперитонеальной гипертермической химиотерапевтической системы SunCHIP («GamidaTech», Франция) после завершения резекционного этапа хирургического вмешательства. Из цитостатиков использовали цисплатин (75 мг/м2) и митомицин С (20 мг/м2).

На первом этапе исследования основной задачей являлась оценка эффективности HIPEC у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка в отсутствие системной химиотерапии с целью исключить ее влияние на результат. После завершения первого этапа, подтвердившего высокую эффективность профилактической HIPEC при местно-распространенном раке желудка (M0) и раке желудка Cyt+, лечебный протокол был модифицирован. В настоящее время всем больным проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX.

Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов циторедуктивных операций в сочетании с HIPEC у 36 больных раком желудка. В 21 случае лечение проводилось по поводу местно-распространенного рака желудка без визуальных признаков перитонеального карциноматоза, у 15 пациентов был выявлен рак желудка с ограниченной диссеминацией (11) либо специфическим экссудатом — cyt+ (4).

Анализ непосредственных результатов показал, что проведение HIPEC не оказывает существенного влияния на частоту и структуру послеоперационных осложнений. Единственным специфическим осложнением HIPEC было развитие острой почечной недостаточности у 2 больных, обусловленное, по всей вероятности, развитием острого канальцевого некроза вследствие нефротоксического действия цисплатина, несмотря на проводимую в течение нескольких суток массивную инфузионную терапию. В 1 случае повреждение почек носило необратимый характер и привело к хроническому гемодиализу при отсутствии прогрессирования рака желудка.

Анализ отдаленных результатов показал, что наибольшую эффективность методика HIPEC имеет в качестве адъювантного противоопухолевого воздействия у больных местно-распространенным раком желудка с высоким риском диссеминации. Медиана общей выживаемости в данной группе составила 21 мес, а показатели годичной и 3-летней выживаемости — 60 и 38% соответственно. Проведен сравнительный анализ полученных результатов с двумя ретроспективными контрольными группами, одна из которых включала больных с только хирургическим лечением, а во второй больные дополнительно получали адъювантную системную химиотерапию. Отмечено увеличение общей выживаемости после адъювантной HIPEC по сравнению с обеими контрольными группами (рис. 5).

Рис. 5. Отдаленные результаты циторедуктивных операций с адъювантной HIPEC в группе больных местно-распространенным раком желудка (T4) по сравнению с двумя контрольными группами.

В группе больных диссеминированным раком желудка (n=15) медиана выживаемости составила 14 мес, годичная выживаемость — 57%, 3-летний рубеж пережили 2 больных, одна пациентка жива более 5 лет с момента операции (рис. 6).

Рис. 6. Отдаленные результаты циторедуктивных операций в сочетании с HIPEC в группе больных диссеминированным раком желудка (М1).
Наилучшие результаты достигнуты у больных с ограниченной диссеминацией P1 либо cyt+. Ни один больной с диссеминацией P2 не пережил годичный рубеж.

Таким образом, наш опыт по применению методики HIPEC согласуется с данными мировой литературы. Наибольший эффект циторедуктивные операции с HIPEC оказывают при местно-распространенном раке желудка с высоким риском диссеминации (Т4), а также при ограниченной диссеминации либо наличии свободных опухолевых клеток в брюшной полости. При диссеминированном раке желудка с высоким PCI применение циторедуктивных операций с HIPEC при использовании вышеуказанного режима (60 мин, цисплатин и митомицин С) оказалось малоэффективным.

Опыт PIPAC

В МНИОИ им. П.А. Герцена методика PIPAC для лечения больных с диссеминированным раком желудка используется с 2013 г. Лечение проводится по протоколу, который включает в себя диагностическую лапароскопию или лапаротомию (если карциноматоз не был диагностирован на предоперационном этапе либо больной оперирован в другом медицинском учреждении) с оценкой PCI и морфологической верификацией. Далее протокол имеет две ветви. Больным при первичном раке желудка и карциноматозе на первом этапе проводят 4 курса системной химиотерапии по схеме XELOX с последующими сеансами PIPAC с интервалом 6 нед и 2 курса системной химиотерапии по схеме XELOX между сеансами. Больным с перитонеальным рецидивом после ранее проведенного хирургического лечения или уже получившим несколько курсов системной химиотерапии сеансы PIPAC начинали сразу, а схему системной терапии между курсами подбирали индивидуально в зависимости от ранее использованных режимов и их эффективности.

Инструментальное обследование, сочетающее результаты лабораторных исследований и специальные методы, проводили по окончании первых 4 курсов системной химиотерапии и далее перед каждым последующим сеансом PIPAC. В случае прогрессирования опухолевого процесса (нарастание PCI на 50% и более, увеличение накопления асцита, появление отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов) либо резкого ухудшения общего состояния больной выбывал из исследования.

С августа 2013 г. по настоящее время в институте выполнено 103 процедуры внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 52 пациентам с раком желудка и карциноматозом брюшины. Из них мужчин было 15 (29%), женщин 37 (71%). Средний возраст составил 53 года (25—75 лет). У 38 (73%) больных диагностирован первичный диссеминированный рак желудка, у 14 (27%) пациентов обнаружен перитонеальный рецидив после ранее проведенного «радикального» лечения. По гистологическому строению преобладал диффузный тип рака (низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак) — 48 (92%), интестинальный и смешанный типы обнаружены лишь у 4 (8%) больных. Среднее значение PCI составило 12,6 балла (3—34). Уровень PCI менее 10 баллов отмечен у 48% больных, от 10 до 18 — у 33%, PCI более 18 — у 19% больных. Почти у половины (46%) больных имелся асцит.

Количество проведенных сеансов PIPAC у 1 больного зависело от эффективности проводимого лечения. Так, по одному сеансу выполнено 23 (44%) пациентам, по 2 сеанса — 10 (19%), по 3 сеанса и более проведено 19 (37%) больным. Основной причиной, по которой был проведен лишь один сеанс PIPAC, явилось прогрессирование процесса (73%), в том числе появление экстраабдоминальных очагов болезни. Один больной выбыл из-под наблюдения, еще 5 пациентов находятся в процессе лечения.

Лечение больные переносили хорошо. Случаев послеоперационной летальности (CTCAE 5) и серьезных осложнений (CTCAE 4) зафиксировано не было. На 103 процедуры PIPAC отмечено 8 случаев нежелательных явлений, среди которых лишь 1 CTCAE 3 (ятрогенная перфорация диафрагмы во время взятия биопсии брюшины). У оставшихся 7 пациентов отмечены тошнота и рвота в раннем послеоперационном периоде.

Патоморфологический ответ по данным повторной биопсии брюшины оценен у 30 (58%) больных, которым проведено более 1 сеанса с повторной биопсией (табл. 2).

Таблица 2. Результаты оценки лечебного патоморфоза по данным повторной биопсии брюшины у больных, получающих лечение по протоколу PIPAC

Полный ответ (патоморфоз IV степени) в виде отсутствия опухолевых клеток на фоне диффузного фиброза отмечен у каждого третьего больного (33%) (рис. 7).

Рис. 7. Полный морфологический ответ у больного диссеминированным раком желудка после проведения PIPAC. а — вид брюшины при лапароскопии; б — опухолевый очаг замещен фиброзной тканью. Окраска гематоксилином и эозином; в — иммуногистохимическое исследование с окраской на панцитокератин подтверждает отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток.

При оценке общей выживаемости на всю группу больных, включая выбывших из исследования, медиана общей выживаемости составила 15,6 мес, годичная выживаемость — 62% (рис. 8).

Рис. 8. Общая выживаемость больных диссеминированным раком желудка, получавших сочетанную лекарственную терапию: внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением и системную химиотерапию.
При сравнении кривых выживаемости в группах больных с низким, средним и высоким PCI достоверных различий не получено. Имеется отчетливая тенденция к улучшению выживаемости больных, ответивших на системную химиотерапию на старте лечения.

Таким образом, при сравнении с данными литературы, применение методики PIPAC в качестве метода паллиативной терапии у больных с диссеминированным раком желудка позволяет рассчитывать на увеличение общей выживаемости больных по сравнению с системной химиотерапией и симптоматической терапией. При этом лечение не сопровождается серьезными осложнениями и может быть реализовано у большинства больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом. Необходимо дальнейшее изучение возможностей метода, в том числе проведение рандомизированных исследований с прямым сравнением PIPAC и современных режимов системной химиотерапии.

Заключение

В настоящее время перитонеальный карциноматоз при раке желудка является грозным, но не безнадежным проявлением опухолевого процесса. Современные методы лечения, включающие различные варианты внутрибрюшной химиотерапии, позволяют существенно продлить жизнь больным с перитонеальной диссеминацией и даже добиться 5-летней выживаемости при строгом отборе больных и реализации современных протоколов лечения. Решение об инкурабельности больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией должно приниматься на консилиуме в условиях специализированных центров, занимающихся данной патологией. Одним из наиболее перспективных направлений является профилактическое применение внутрибрюшной химиотерапии у радикально оперированных больных местно-распространенным раком желудка, особенно при диффузном типе, с целью предотвращения перитонеального рецидива.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Соболев Дмитрий Дмитриевич — канд. мед. наук, науч. сотр. торакоабдоминального хирургического отд-ния;

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.