Оценивая современное состояние и перспективы онкогинекологической заболеваемости, многие онкологи страны отмечают существенный рост показателей запущенности рака шейки матки (РШМ). Максимальные уровни заболеваемости фиксируются в группе женщин 45—55 лет [1, 2]. В то же время анализ возрастных показателей указывает на увеличение числа больных молодого возраста. Около 38% больных поступают в лечебные учреждения с местно-распространенными или генерализованными формами опухолевого процесса [3].

Местно-распространенный РШМ характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость у данной группы больных не превышает 50% в случае регионарного распространения процесса и составляет не более 8—17% при наличии отдаленных метастазов [3, 4]. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, в настоящее время РШМ занимает 6-е место в общей структуре онкологической заболеваемости и 2-е — среди опухолей женской половой сферы [2, 5].

Неуклонный рост запущенности РШМ, а также отмеченный рост заболеваемости среди женщин социально активного возраста (35—55 лет) диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов комбинированного и комплексного лечения.

Классическими методами лечения больных с инвазивными формами РШМ являются хирургический, комбинированный и лучевая терапия [6]. Пятилетняя выживаемость пациенток РШМ I стадии составляет 76—97,5%, II стадии — 48—75%, III стадии — 17—27%, IV стадии (паллиативное лечение) — 9—12% [7]. Хирургическое лечение предполагает выполнение расширенной экстирпации матки (операция Вертгейма), а комплексное, помимо лучевой терапии, дополняется неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапией [8, 9]. Таким образом, представляется актуальным поиск возможностей повышения качества первичного лечения больных с местно-распространенным процессом IВ—IIIВ стадии, а именно усовершенствование метода лекарственной терапии.

Одним из возможных способов улучшения результатов лечения инвазивного РШМ является применение высокотехнологичного метода лечения — суперселективной внутриартериальной химиотерапии [10—13].

Отечественные и зарубежные публикации, посвященные изучению эффективности неоадъювантной внутриартериальной суперселективной химиоинфузии, показали обоснованную эффективность методики, что отражается в уменьшении частоты метастазирования и повышения показателей безрецидивной продолжительности жизни [14—17].

На основании экспериментальных исследований сделан вывод, что направленная внутриартериальная доставка цитостатиков обеспечивает повышение локальной концентрации их в опухоли более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией [18]. Во время суперселективной внутриартериальной химиотерапии поток крови вытесняется и замещается инфузионной жидкостью. Благодаря этому исключаются контакт и процесс специфического связывания цитостатиков с белками плазмы крови, что обусловливает эксклюзивный химиотерапевтический эффект первого прохождения препарата и доставки его в опухоль [19]. После внутриартериального введения химиопрепарата отмечается периваскулярный некроз в опухоли. Особенно важной патоморфологической характеристикой эффективности внутриартериальной химиотерапии является гибель опухолевых микроэмболов в венозных и лимфатических микрососудах — зон потенциального метастазирования. Вместе с этим периваскулярный некроз приводит к повышению проницаемости микрососудистого русла для химиопрепаратов [20—22].

Клиническими результатами внутриартериальной химиотерапии являются девитализация ткани опухоли, индукция клинической ремиссии в виде уменьшения массы и объема новообразования. Нельзя не отметить лечебный эффект в пораженных лимфатических узлах. Полученный эффект позволяет повторно типировать распространенность опухолевого процесса и пересмотреть резектабельность опухоли в пользу выполнения хирургического лечения.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения комбинированного введения химиопрепаратов в виде внутриартериальной суперселективной химиоинфузии препаратов платины с системным введением препаратов таксанового ряда.

С декабря 2015 по ноябрь 2016 г. в отделении рентгенохирургии и гинекологии проведено лечение 21 пациентке с диагнозом РШМ в возрасте от 29 до 56 лет (средний возраст 40 лет). По стадиям опухолевого процесса больные распределились следующим образом: IВ стадия (сT1bN0M0) — 2 (10%) пациентки, IIА стадия (cT2aN0M0) — 6 (29%), IIВ стадия (cT2bN0M0) — 10 (47%), IIIВ стадия (cT3bN0M0) — 3 (14%) пациентки. Всем пациенткам в плане диагностических мероприятий проводили цитологическое исследование, кольпоскопию, биопсию шейки матки и цервикогистероскопию + раздельное диагностическое выскабливание, МРТ и УЗИ органов брюшной полости и малого таза, КТ органов грудной полости для исключения метастатического поражения легких, определяли маркер SCC. По совокупности этих методов можно выставить диагноз и определить стадию опухолевого процесса РШМ в 98—100%. У всех пациенток было проведено гистологическое исследование. Подтвержден диагноз РШМ. Морфологически у всех (100%) женщин опухоль была представлена плоскоклеточным раком G1—3. Высокодифференцированный рак выявлен у 5 (24%) женщин, умереннодифференцированный — у 9 (43%) пациенток, низкодифференцированный — у 7 (33%) больных.

Общее состояние пациенток по шкале ECOG оценивалось как 1—2. Клинически I стадия РШМ проявлялась сукровичными выделениями из половых путей, вследствие чего диагноз был выставлен как случайная находка при плановом осмотре у гинеколога по месту жительства. При II стадии женщины периодически отмечали кровянистые выделения из половых путей, боль в нижних отделах живота. III стадия опухолевого процесса характеризовалась периодическими рецидивирующими кровотечениями из половых путей (более массивными, чем при II стадии), более сильной болью в нижних отделах живота, нарушениями мочеиспускания. При дополнительных методах обследования (МРТ и УЗИ) объем опухоли при I стадии заболевания составил от 50,8 до 63 см³, при IIА стадии — от 66 до 172 см³, при IIВ стадии — от 93 до 154 см³, при IIIВ стадии — от 75,5 до 123,5 см³ (табл. 1).

Показаниями к включению больных в данное исследование являлись: гистологически подтвержденный диагноз РШМ, размер опухоли, стадия процесса, отсутствие в анамнезе неоадъювантного лечения, отсутствие сопутствующей патологии, препятствующей проведению данного вида лечения. Противопоказаниями к проведению регионарной химиотерапии были: неоадъювантное лечение, наличие в анамнезе какого-либо новообразования (помимо основного заболевания), наличие нестабильного, требующего постоянного мониторинга и корригирующей терапии, заболевания сердца, активный вирусный гепатит, острое или хроническое заболевание печени, активная гастродуоденальная язва, неконтролируемый сахарный диабет, острое или хроническое заболевание почек, сопутствующая активная и/или неконтролируемая инфекция, тяжелые системные заболевания.

В нашем исследовании всем пациенткам после ангиографической диагностики и определения сосудистого бассейна опухоли выполняли суперселективную инфузию маточных артерий препаратами платины.

На фоне проводимой дегидратации выполняли селективную ангиографию артерий таза с последующей суперселективной катетеризацией маточных артерий. Поочередно в правую и левую маточную артерию вводили препарат цисплатин в дозировке 75 мг/м² со скоростью 5 мл в 1 мин. На следующий день системно вводили препарат паклитаксел в дозировке 175 мг/м². Повторный курс проводили через 21 день (рис. 1, 2).

Каждой пациентке проведено по два курса неоадъювантной химиотерапии. Всего проведено 42 курса лечения.

По данным иностранных источников показано, что частота полной опухолевой регрессии составила 25,6%, частичной — 60,5% [23]. Радикальное оперативное вмешательство удалось выполнить у 69,2% больных, при этом 3-летняя выживаемость больных, получивших хирургическое лечение, составила 72,2% [24, 25].

В настоящем исследовании эффект лечения оценивали после 2 курсов регионарной химиотерапии. Выполняли УЗИ, МРТ органов малого таза, повторно определяли онкомаркер, проводился осмотр гинекологом. При осмотре у 21 (100%) пациентки отмечено уменьшение размера опухоли, уменьшение болевого синдрома, отсутствие ранее имевшегося кровотечения и кровянистых выделений из половых путей. Уменьшение опухоли после проведенного лечения оценивалось по критериям REСIST 1.1. Полная регрессия опухоли зарегистрирована у 5 (24%) пациенток, частичная регрессия — у 14 (66%) больных, стабилизация опухолевого процесса — у 1 (5%) женщины. Прогрессирование опухолевого процесса выявлено у 1 (5%) пациентки (табл. 2).

Осложнений при проведении неоадъювантной регионарной химиотерии в виде гемато-, энтеро-, нейро-, нефро- и гепатотоксичности болевого синдрома отмечено не было.

По данным планового морфологического исследования у пациенток, которым удалось реализовать хирургический этап лечения (18 больных), лекарственный патоморфоз первичного очага I степени отмечен у 2 (11%) женщин, II степени — у 5 (28%) больных, III степени — у 6 (33%) пациенток, IV степени — у 5 (28%) женщин.

Принимая во внимание, что у 95% больных диагностирован объективный эффект в связи с достигнутым в результате регионарной суперселективной химиотерапии, 18 пациенток были прооперированы (R0). Через 1 год все пациентки живы, признаков прогрессирования заболевания нет, продолжают динамическое наблюдение.

У 15 (83%) пациенток после хирургического этапа в плане выработанного в начале комбинированного лечения была проведена лучевая терапия. Показания к проведению лечения основывались на общепринятых стандартах с учетом распространенности опухолевого процесса и комплекса прогностических факторов и не зависели от эффекта неоадъювантной регионарной химиотерапии.

1. Проведение неоадъювантной химиотерапии больным РШМ стадии IВ1—IIIВ с использованием комбинированного суперселективного внутриартериального введения препаратов платины позволяет добиться объективного ответа у 95% пациенток. Благодаря достигнутому эффекту у преобладающего числа (85%) больных удалось реализовать хирургический этап лечения.

2. Клинический эффект после 2 курсов суперселективной внутриартериальной химиотерапии отмечался в прекращении кровотечений из опухоли у 85% пациенток и уменьшении массы опухоли по данным дополнительных методов обследования (УЗИ, МРТ и т. д.). По критериям REСIST 1.1., полная регрессия опухоли зарегистрирована у 5 (24%) пациенток, частичная регрессия — у 14 (66%) больных, стабилизация опухолевого процесса — у 1 (5%) женщины. Прогрессирование опухолевого процесса выявлено у 1 (5%) пациентки.

3. Проведение внутриартериальной химиотерапии преследует цель уменьшить общую токсичность химиотерапии за счет регионарного введения цитостатиков.

4. Введение химиопрепаратов суперселективно в афферентные артерии опухоли шейки матки повышает концентрацию цитостатиков в зоне наибольшего интереса и позволяет рассчитывать на выраженный клинический эффект и благоприятные абластичные условия для выполнения радикального хирургического лечения.

5. Использование данного способа подведения лекарственного препарата у 21 больной РШМ показал хорошую переносимость лечения. Ни у одной из них не было необходимости редуцировать первый этап лечения. Ни в одном случае не отмечено удлинения срока перед выполнением операции, обусловленного токсичностью.

6. Неоадъювантная внутриартериальная химиотерапия начинает занимать собственное место в комбинированном лечении местно-распространенного РШМ. Позволяет создать оптимальные условия для хирургического лечения при нерезектабельном процессе заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Геворкян Андрей Романович — аспирант; e-mail: dr.gevorkian@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6665-4814