Характеризуя эпидемиологическую ситуацию с онкозаболеваемостью в России, следует отметить, что общее число зарегистрированных онкологических больных на конец 2015 г. достигало 3,4 млн [1]. Среди них число больных раком женщин репродуктивного возраста (от 15 до 44 лет) приближается к 200 тыс., а еще около 15 тыс. онкобольных составили девочки от 0 до 14 лет. Необходимо отметить, что в связи с современной тенденцией отсроченного деторождения продолжает возрастать доля женщин, у которых онкологическое заболевание диагностируют раньше, чем наступает первая беременность, что создает проблему с реализацией репродуктивной функции у таких пациенток [2]. С другой стороны, очевидной предпосылкой, обусловливающей увеличение востребованности в репродуктологической помощи у онкологических больных женского пола, является то обстоятельство, что достижения клинической онкологии обеспечивают сегодня 5-летнюю выживаемость почти 75% пациенток в возрасте до 44 лет [1, 3] и доживание до репродуктивного возраста почти 85% страдающих онкологическим заболеванием препубертатных девочек 0—14 лет [4]. Именно благоприятный прогноз длительной выживаемости при практически всех существующих формах онкологии создает условия для вполне успешной отсроченной реализации репродуктивной функции у подавляющего большинства пациенток, желающих сохранить свой репродуктивный потенциал.

Приведенные статистические данные показывают, что в России, как и во всем мире, популяция онкологических пациенток, относимых по возрасту к потенциально фертильным, достаточно велика и это придает особую социальную значимость мероприятиям, направленным на улучшение качества жизни у данного контингента. К важнейшим из таких мероприятий относится предоставление возможности реализации репродуктивной функции женщинам с онкозаболеваниями после выполнения противоопухолевого лечения. Хорошо известно, что химио- и радиотерапия злокачественных новообразований часто сопровождаются утратой фертильности из-за необратимого угасания функции яичников [5—9], что, собственно, и обусловливает необходимость получения и продолжительного экстракорпорального сохранения генетического материала с перспективой его дальнейшего использования на этапе достигнутой стойкой ремиссии или полного выздоровления.

Актуальность проблемы защиты репродуктивной функции онкологических больных, получающих гонадотоксичную терапию, привела к необходимости создания нового направления медицины на стыке онкологии и репродуктологии, называемого «онкофертильностью». Этот термин был впервые предложен Т. Woodruff в 2005 г. и c того времени стал общепринятым. Основу арсенала средств достижения беременности, используемых в области онкофертильности, составляют современные вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), широко практикуемые при лечении самых разных форм бесплодия [10, 11]. Что касается длительного экстракорпорального сохранения генетического материала у женщин, то сегодня для этой цели применяют криотехнологии, основанные на инновационном методе витрификации (реже — с использованием медленного замораживания) и обеспечивающие неограниченную во времени консервацию ооцитов, эмбрионов и ткани яичников [12—14].

Использованию криотехнологий, предусматривающих сохранение генетического материала в виде ооцитов или эмбрионов, во всех случаях предшествует этап получения женских гамет, который может быть выполнен: 1) в стимулированных циклах; 2) в спонтанных натуральных циклах; 3) в натуральных циклах с дозреванием ооцитов in vitro. Но каждый из этих трех методов получения ооцитов в приложении к онкологическим больным имеет свои существенные недостатки, что сдерживает их широкое использование на практике.

В приложении к программам, рассчитанным на получение ооцитов в стимулированных циклах, предметом дискуссии остается вопрос о самой допустимости индукции суперовуляции у онкологических больных, неизбежно сопровождаемой транзиторным повышением эстрадиола, а также приводящей к задержке начала противоопухолевой терапии. Однако многие специалисты полагают, что временные гормональные сдвиги, сопровождающие применение стимуляторов овуляции, а также необходимость 2—2,5-недельной отсрочки химио- или радиотерапии не оказывают статистически значимого негативного влияния на результаты основного лечения [15—17]. Более вероятным, по мнению этих экспертов, является то, что на итоговые результаты лечения рака в гораздо большей степени влияют не временные изменения в гомеостазе, вызванные индукторами фолликулогенеза, а следующие факторы:

— особенности самой противоопухолевой терапии (качество хирургического лечения, виды и режимы применения цитостатиков, дозы облучения);

— проявление основного заболевания (его стадия, характеризуемая распространенностью процесса, степенью анаплазии опухолевых клеток, вовлечением регионарных лимфатических узлов);

— состояние иммунитета;

— наличие сопутствующей патологии.

Исходя из этого у пациенток с хорошими шансами к длительному выживанию (при начальных стадиях того или иного опухолевого заболевания) большинство специалистов полагают допустимым применять гонадотропиновую стимуляцию. По мнению этих авторов, назначать препараты гонадотропинов можно как в фолликулярную, так и в лютеиновую фазу и за счет этого не откладывать начало стимуляции, сокращая период, отодвигающий начало противоопухолевой терапии [18, 19]. Считается также оправданным увеличение стартовой и курсовой дозы экзогенного ФСГ и допускается более продолжительное его использование, поскольку онкологические больные плохо отвечают на индукторы фолликулогенеза, в особенности при длительном стаже заболевания или при использовании в прошлом гонадотоксичной терапии, редуцирующей овариальный резерв.

С учетом высокой вероятности бедного ответа на препараты гонадотропинов для увеличения числа получаемых ооцитов рассматривается возможность и «двойной» стимуляции. С этой целью последовательно назначают гонадотропины в фолликулярной и лютеиновой фазах в рамках одного и того же менструального цикла. Первую пункцию фолликулов выполняют в обычные сроки после введения триггера овуляции, a вторую — по завершении повторной стимуляции во II фазе цикла при ультразвуковой визуализации второй волны созревающих фолликулов [20].

Другие специалисты, однако, предпочитают в стимулируемых циклах у онкологических больных на начальных стадиях опухолевого заболевания по возможности минимизировать гормональную нагрузку, определяемую уровнем ответного подъема эстрадиола, сопровождающего суперовуляцию. С этой целью рекомендуют назначать менее агрессивные схемы, например короткий протокол с р-ФСГ и антагонистами ГнРГ, причем в качестве триггера овуляции рекомендуют использовать агонист ГнРГ вместо препаратов человеческого хорионического гонадотопина (чХГ) [21]. Последнее аргументируется тем, что лютеолитический эффект агониста ГнРГ способствует менее выраженному подъему уровня женских половых стероидов в лютеиновой фазе, что полезно как для профилактики СГЯ, так и для ослабления возможной гормональной стимуляции персистирующих опухолевых клеток. Возможно также использование агонистов ГнРГ в виде депо-формы со 2-го дня цикла для проведения стимуляции в режиме «flare up»и триггером овуляции чХГ [21, 22].

Весьма перспективными многие сторонники более «мягкой» стимуляции у онкологических больных считают протоколы с ингибиторами ароматазы (ИА), назначаемыми самостоятельно (по аналогии с кломифеном) или в комбинации с небольшими дозами р-ФСГ [8, 23—25]. Очевидная польза в применении ИА состоит в том, что эти препараты (фемара, аримедекс) оказываются способными тормозить конверсию андрогенов в эстрогены, что сдерживает подъем эстрогенов, сопровождающий суперовуляцию.

В приложении к вопросу о выраженности гиперэстрогении при использовании ИА и других так называемых «малоагрессивных» схем стимуляции необходимо отметить следующее.

По данным Т.А. Назаренко и соавт. [22], при одновременном использовании в стимулируемых циклах ИА и гонадотропинов регистрируемый предовуляторный уровень Е₂ оказывается лишь ненамного меньше, чем при применении короткого протокола с антагонистом ГнРГ или агонистом ГнРГ (назначаемым в режиме «flare-up») и при этом почти в 6 раз превосходит уровень эстрадиола, отмечаемый к моменту овуляции в натуральном цикле [22]. Данные наблюдения указывают на то, что эффект ИА, сдерживающих образование эстрогенов, перекрывается незаблокированной до конца ароматазной активностью гранулезных клеток растущих фолликулов, что, собственно, и приводит к сохранению достаточно высоких значений предовуляторного уровня эстрадиола. Из этого следует, что протоколы с ИА не такие уж безопасные, как их пытаются позиционировать сторонники их применения для получения ооцитов у онкологических больных, если рассматривать транзиторную гиперэстрогению, сопровождающую суперовуляцию, как потенциально проонкогенный фактор.

Если же пренебречь возможным проонкогенным эффектом транзиторной гиперэстрогении, то тогда следует согласиться со специалистами, которые полагают вполне допустимым (и даже необходимым) использование у онкологических больных самых обычных (но считающихся «агрессивными») протоколов, которые применяются в рутинной практике.

Следует подчеркнуть, что сомнения в пользе более «мягкой стимуляции» у онкологических больных возникают еще и из-за того, что при применении «малоагрессивных» протоколов (в особенности с непрямыми индукторами фолликулогенеза типа ИА) возрастает вероятность неполучения ооцитов. Для онкологической больной это будет иметь особенно драматическое последствие, так как повторных попыток стимуляции (в отличие от женщин с любой другой патологией) может уже и не представиться, так как онкологи вряд ли согласятся на еще одну отсрочку начала основного лечения. Очевидно, что все это ставит под вопрос саму обоснованность точки зрения о целесообразности применения у онкобольных именно «мягкой стимуляции».

Таким образом, подытоживая клиническую значимость генерации ооцитов у онкологических больных в стимулируемых циклах, можно констатировать, что главным достоинством этого подхода является возможность получения достаточно большого числа зрелых яйцеклеток, что увеличивает шансы успешной отсроченной реализации репродуктивной функции с учетом вероятных потерь генетического материала из-за криотравмы.

К недостаткам контролируемой стимуляции у онкологических больных следует отнести возможное проонкогенное действие транзиторной гиперэстрогении, наблюдаемой при применении даже наименее агрессивных протоколов (в том числе и с ИА). Негативную значимость также имеет и вынужденная (на период стимуляции) отсрочка начала противоопухолевой терапии, что теоретически может снизить эффективность лечения основного заболевания.

С целью предотвращения типичного для суперовуляции предовуляторного подъема эстрадиола можно вообще отказываться от назначения индукторов овуляции и получать ооциты в нестимулированном (натуральном) цикле. Однако при этом следует принять во внимание, что получение единственного ооцита и (при условии его успешного оплодотворения) единственного эмбриона резко снижает шанс иметь собственного ребенка в будущем. Это объясняется тем, что сегодня в принципе невозможно дать гарантий недопущения гибели единственного сохраняемого эмбриона (и, тем более, ооцита) не только из-за криотравмы, но и на всех этапах раннего эмбриогенеза (от момента оплодотворения до получения эмбриона хорошего морфологического качества, имеющего потенциал имплантации). При этом не следует забывать и о том, что перенос единственного эмбриона всегда снижает вероятность успешной имплантации даже в программах со свежими эмбрионами. Следует помнить и о том, что частота наступления беременности в натуральных циклах со свежеполученными эмбрионами и у совершенно здоровых женщин не превышает 10—15% [26, 27].

Кроме того, попытка получить единственный ооцит в натуральном цикле приводит к задержке начала противоопухолевой терапии, что связано с ожиданием достижения растущим фолликулом предовуляторных характеристик, оптимальных для его пункции.

Необходимо отметить, что само по себе получение ооцита в натуральном цикле возможно осуществить лишь при отсутствии олигоменореи и хронической ановуляции, т. е. при сохранности менструальной и овуляторной функций, чего у онкологической больной может и не быть.

Очевидно, что перечисленные недостатки программы получения ооцитов у онкологических больных в естественных циклах не позволяют рассчитывать на ее широкое использование в клинической практике, что, собственно, и происходит.

Получать незрелые ооциты у онкологических больных можно и с применением технологии IVM, которую используют в нестимулированном цикле [24, 28]. Суть данного метода состоит в заборе незрелых антральных фолликулов в I или II фазе натурального цикла, их культивации в течение 24—72 ч, определении степени зрелости, а затем зрелые ооциты (на стадии МII) либо замораживают, либо инсеминируют с целью получения эмбрионов, которые в случаях их успешной генерации также замораживают. В таком виде генетический материал (криоконсервированные ооциты или эмбрионы) сохраняется долго и в последующем может быть использован для индуцирования беременности после завершения противоопухолевой терапии.

Главным недостатком технологии IVM является то, что при ее использовании показатель частоты наступления беременности (ЧНБ) на пациентку пока еще оказывается значительно (более чем втрое) ниже, чем в стандартных программах ЭКО. Эту закономерность можно проиллюстрировать на следующем весьма показательном примере: в 2014 г. в России было выполнено всего 45 циклов IVM с аспирацией фолликулов и при этом зарегистрировано только 5 беременностей. Эффективность данного метода по показателю ЧНБ на число циклов с пункцией яичников составила в нашей стране лишь 11,1% [29]. При этом следует отметить, что в России IVM выполняют в основном для профилактики СГЯ у женщин с его повышенным риском и при этом практикуют не только минимальную стимуляцию, но и перенос свежих эмбрионов, генерируемых из дозревших in vitro ооцитов. У онкологических больных ооциты для IVM получают именно в нестимулированных циклах и к тому же после экстракорпорального дозревания в обязательном порядке подвергают их криоконсервации, что теоретически оказывает дополнительное негативное влияние на показатель ЧНБ из-за возможной криотравмы сохраняемого материала. Это означает, что у онкологических больных ожидаемый показатель ЧНБ на число циклов с аспирацией фолликулов будет еще ниже тех скромных 11,1%, наблюдаемых сегодня в российских центрах ВРТ при применении IVM с переносом свежих эмбрионов. При этом можно ожидать, что эффективность технологии IVM по критерию ЧНБ у онкологических больных окажется даже хуже, чем при получении ооцитов в естественных циклах, т. е. возникновение беременности будет скорее «казуистикой», а не правилом (ЧНБ менее 10% на пациентку при однократном использовании процедуры забора ооцитов).

В сравнении с рутинным получением ооцитов в стимулированных циклах недостатком технологии IVM является и ее относительная сложность, поскольку требуется дополнительное оснащение эмбриологических лабораторий и использование специальных сред из-за необходимости более продолжительнoго культивирования дозревающих ооцитов. Это влечет за собой увеличение общих затрат на лечение, даже несмотря на устранение расходов на стимуляторы фолликулогенеза.

Отмечая достоинства технологии IVM при ее применении у онкобольных, нужно сказать, что она позволяет:

— полностью предупреждать транзиторную гиперэстрогению, сопровождающую развитие доминантного фолликула (это особенно значимо для женщин с эстрогенчувствительными опухолями);

— освобождает от необходимости отсрочить противоопухолевую терапию (что чрезвычайно актуально для пациенток с быстро прогрессирующими неоплазиями);

— обеспечивает возможность дозревания ооцитов даже из пораженного раком яичника.

Проблему пока еще очень низкой ЧНБ при использовании IVM сейчас пытаются решить за счет дальнейшего совершенствования технологии культивирования ооцитов, дозревающих in vitro, что, как предполагается, может повысить их качество, способствующее потенцированию имплантационных свойств генерируемых эмбрионов [30]. Пока еще набрано очень мало фактического материала, свидетельствующего в пользу тех или иных «инновационных» модификаций IVM. Тем не менее возможно предположить, что в будущем все же будут найдены средства, позволяющие повысить клиническую эффективность лечения бесплодия с применением IVM. Это особенно актуально для пациенток с онкозаболеваниями, для которых сохранение генетического материала путем получения ооцитов в стимулированных циклах часто оказывается неприемлемым, по мнению наблюдающих пациентку онкологов, из-за потенциальных рисков ее проведения.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время применение IVM у онкологических пациенток может рассматриваться как психологический фактор, а не метод, обеспечивающий отсроченную реализацию репродуктивной функции.

Важно отметить, что поддержание фертильности у онкологических больных в настоящее время возможно не только за счет выделения и сохранения отдельных яйцеклеток и получаемых из них эмбрионов, но и путем криоконсервации фрагментов функциональной (кортикальной) ткани яичника. После завершения противоопухолевой терапии предварительно полученную (с использованием лапароскопии) кортикальную ткань яичника размораживают и выполняют ее аутотрансплантацию. При этом областью пересадки может быть выбран либо сам сохраненный нефункционирующий яичник (ортотопическая аутотрансплантация), либо другие участки тела (гетеротопическая аутотрансплантация).

При гетеротопической аутотрансплантации переносимые фрагменты яичниковой ткани могут быть помещены подкожно (в предплечье или в переднюю брюшную стенку) [33, 34]. Пока еще неясно, какой из участков тела в наибольшей степени подходит для гетеротопической аутотрансплантации, однако все специалисты единодушны во мнении, что она по клинической эффективности (по критерию возможности получения беременности) не идет ни в какое сравнение с ортотопической аутотрансплантацией, существенно ей уступая. Тем не менее некоторые авторы рекомендуют выполнять одновременно орто- и разные варианты гетеротопической аутотрансплантации ткани яичников, что позволяет получить большее число растущих фолликулов, ооцитов и эмбрионов [33].

Необходимо отметить, что после ортотопической аутотрансплантации возможно восстановление овуляторной функции яичников (обычно это происходит через 3—4 мес после пересадки) и даже наступление спонтанной беременности. Продолжительность функционирования ортотопических аутотрансплантатов может варьировать от 2 до 5 лет и более. Их функциональная активность во многом зависит от объема пересаженной кортикальной яичниковой ткани и ее «качества», определяемого исходным состоянием овариального резерва, связанным с возрастом пациентки. Необходимо подчеркнуть, что негативное редуцирующее влияние на овариальный резерв оказывает возрастной фактор, который после 35 лет начинает проявлять себя все более контрастно с каждым последующим прожитым годом и после 42 лет фактически нивелирует репродуктивный потенциал, ассоциируемый с функцией яичников.

К достоинствам криоконсервации ткани яичников как метода сохранения фертильности у онкологических больных следует отнести то, что для ее выполнения не требуется стимуляции овуляции, которая отодвигает время начала противоопухолевой терапии. Однако не все специалисты полагают опасным откладывать на 2—2,5 нед начало противоопухолевой терапии. С учетом допустимости такой задержки начала основного лечения эти авторы считают целесообразным комбинировать лапароскопическую операцию забора яичниковой ткани со стимуляцией яичников, которую можно проводить уже через 1—3 сут после хирургического вмешательства на яичниках [19]. Очевидно, что использование сразу двух методов сохранения генетического материала (криоконсервации ткани яичников и полученных в результате овариальной стимуляции зрелых ооцитов или эмбрионов) существенно увеличивает шансы на преодоление бесплодия в будущем.

Преимуществами технологии сохранения ткани яичника перед другими методами поддержания фертильности являются:

— сохранение всего пула примордиальных фолликулов (это позволяет пересаженной ткани яичника функционировать годами, обеспечивая все это время возможность реализации репродуктивного потенциала);

— возможность восстановления овуляторной функции и создание условий для спонтанной беременности в восстановленных естественных циклах (только в случаях ортотопической аутотрансплантации) [31].

Очень важно, что криоконсервация ткани яичника может быть применена не только у онкологических больных репродуктивного возраста, но и у препубертатных девочек [35—38]. Сохранение ткани яичника, полученной от совсем юных онкологических пациенток, создает необходимые условия для будущей беременности, индуцируемой путем ЭКО, которую будет вынашивать либо сама повзрослевшая пациентка, либо суррогатная мать.

Приходится, однако, констатировать, что после размораживания яичниковой ткани сохраняют жизнеспособность менее 70% фолликулов. Поэтому у пациенток с редуцированным фолликулярным резервом (из-за действия возрастного фактора или иных причин) успех в преодолении бесплодия в посттрансплантационном периоде представляется маловероятным.

К недостаткам метода сохранения фертильности путем криоконсервации яичниковой ткани следует отнести его дороговизну и недостаточную техническую отработанность, что сдерживает его внедрение в широкую клиническую практику. Об этом свидетельствует тот факт, что, как подсчитали К. Oktay и F. Pacheco [39], с 1999 по 2016 г., т. е. за последние 17 лет, во всем мире была произведена только 201 аутотрансплантация криоконсервированной ткани яичника. За этот период появились на свет благодаря описываемой технологии всего лишь 68 детей, из которых 66 были рождены в результате ортотопической и 2 после гетеротопической аутотрансплантации. В 50% случаев для зачатия в посттрансплантационном периоде была использована процедура ЭКО, а в остальных 50% беременность возникла в восстановленных спонтанных циклах. Число выполненных процедур забора и криоконсервации яичниковой ткани остается неизвестным, оно может значительно превышать количество уже произведенных аутотрансплантаций сохраняемого материала, так как неизвестен процент пациенток, возвращающихся за своим генетическим материалом.

Очевидно также, что широкому использованию метода сохранения фертильности у онкологических больных путем криоконсервации яичниковой ткани препятствует еще и онкологическая настороженность в отношении последствий выполняемой аутотрансплантации. Нельзя исключить, что, несмотря на гистоморфологическую проверку переносимой ткани, в ней все же могут присутствовать неидентифицированные опухолевые клетки, что означает риск последующего возобновления опухолевой прогрессии. Кроме того, вероятность рецидива ракового процесса в постимплантационном периоде может быть связана и с возобновлением функционирования яичника с типичными циклическими подъемами уровня эстрадиола. Здесь следует подчеркнуть, что пока еще никто не доказал, что циклические подъемы эстрадиола, сопровождающие восстановленные овуляторные циклы, не могут «разбудить» дремлющие опухолевые эстрогенчувствительные клетки в самых разных участках организма (т.е. не только в переносимом аутотрансплантате). По этой причине пока еще невозможно ответить на вопрос, является ли восстановление спонтанной овуляторной функции в постимплантационном периоде благом, или, наоборот, это следует рассматривать как потенциально негативное явление, в особенности в приложении к пациенткам с эстрогенчувствительными формами опухолей.

Таким образом, можно констатировать, что технология сохранения фертильности у онкологических больных путем криоконсервации яичниковой ткани, несмотря на ее уже почти 20-летнее существование, все еще находится на экспериментальной стадии. И пока нет никаких признаков того, что этот метод будет активно включаться в клиническую практику, что связано как с его технологической сложностью и дороговизной, так и с опасениями в его безопасности с точки зрения возможного провоцирования рецидива опухолевого процесса.

Сегодня в нашей стране в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.2012 в приложении к онкологическим больным при лечении их бесплодия разрешается использование любых методов ВРТ, в том числе и стимуляция яичников. Какие из этих методов допустимы к назначению, в каждом конкретном случае решает онколог, который исходит из того, насколько они опасны с точки зрения усугубления течения имеющегося опухолевого процесса. К сожалению, приходится констатировать, что наиболее безопасные по онкологическим критериям методы получения генетического материала у женщин (забор зрелых яйцеклеток в естественных циклах и технология IVM) являются одновременно и наименее эффективными с точки зрения возможности индукции беременности в отдаленном периоде. И наоборот, аутотрансплантация яичниковой ткани и получение ооцитов в стимулированных циклах, которые дают несравненно больше шансов для отсроченной реализации репродуктивной функции, вызывают у онкологов большое сомнение в их безопасности, что, собственно, и сдерживает их широкое использование в клинической практике.

Очевидно, что для того, чтобы побудить онкологов активнее рекомендовать методы получения генетического материала, считающиеся потенциально более онкоопасными (но более эффективными по критерию их способности сохранять фертильность), необходимо набрать больше фактического материала, который помог бы развеять пока еще обоснованную настороженность в отношении этих методов. Для этого следует продолжить исследования, которые убедили бы всех в абсолютной безопасности (по онкологическим критериям) контролируемой стимуляции, а в приложении к аутотрансплантации ткани яичника вооружили бы простым и доступным методом, позволяющим 100% гарантию на уровне отсутствия опухолевых клеток в переносимых тканевых фрагментах [40]. Лишь после этого можно ожидать, что как междисциплинарная область медицины начнет играть более заметную роль в широкой клинической практике, а не пребывать (фактически стагнировать) в явно затянувшемся статусе «подающей надежды» экспериментальной методологии.

Необходимо отметить, что для обеспечения большей распространенности в клинической практике методов, применяемых для сохранения фертильности у женщин с онкозаболеваниями, требуется разработать стандарты, четко регламентирующие взаимодействие между врачами-онкологами и репродуктологами, а также улучшить информированность пациенток о реальных возможностях по сохранению их репродуктивного потенциала [11, 41].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: К.В.К.

Сбор и обработка материала: Е.О.З., Н.И.С.

Написание текста: К.В.К.

Редактирование: Т.А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Захарченко Екатерина Олеговна — эмбриолог отд-ния репродуктологии; e-mail: katerina-bio@ya.ru;