Самооценка неспецифических симптомов онкологических заболеваний является важным критерием эффективности их лечения [1, 2]. Это связано с тем, что онкологический больной точнее врача оценивает динамику субъективных параметров своего клинического состояния (особенно при неудовлетворительных результатах терапии) [1]. Обсуждаемый подход согласуется с представлениями о «субъективном уровне заболевания» и может быть дополнен регистрацией эмоционально окрашенных жалоб по поводу физического самочувствия [3]. Коррекция субъективных симптомов болезни и их эмоционального восприятия относится к числу приоритетных проблем современной онкологии [1, 2]. Потребность в такой коррекции особенно высока при осуществлении паллиативных и/или инвазивных разделов онкологической помощи. Потенциально перспективным подходом к облегчению субъективных соматических симптомов и смягчению их эмоционального восприятия является курсовое применение мексидола. Справедливость этого предположения иллюстрируется данными о том, что назначение мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков приводит к уменьшению болевого синдрома и улучшению качества жизни пациентов [4]. Следует добавить, что мексидол обладает радиопротекторной активностью и препятствует развитию нежелательных побочных действий антибластомных препаратов без ущерба для их терапевтической эффективности [5—7]. По своей химической структуре мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) одновременно является производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Это позволяет предположить, что изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин; 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид) и янтарной кислоты (реамберин; N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат) могут обладать сходным с мексидолом влиянием на самооценку неспецифических симптомов и их эмоциональную окраску при онкологических заболеваниях.

Цель исследования — сравнить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику субъективного восприятия клинических симптомов и эмоционально окрашенные жалобы больных в ранние сроки после хирургического лечения рака молочной железы (РМЖ), являющегося наиболее распространенной онкопатологией у женщин [8].

Проведено краткосрочное проспективное плацебо-контролируемое простое слепое рандомизированное исследование влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику самооценки клинических симптомов и эмоционально окрашенные жалобы больных в раннем периоде после хирургического вмешательства на молочной железе. Организация исследования основывалась на положениях Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, Корея, 2008) с учетом пояснительных записок к § 29 (Вашингтон, 2002) и § 30 (Токио, 2004). План исследования был одобрен этическим комитетом Южно-Уральского государственного медицинского университета (протокол № 10 от 09.10.15). На основании письменного информированного согласия для исследования были отобраны 132 женщины в возрасте от 38 до 84 лет, поступившие в отделение опухолей молочной железы Челябинского областного клинический центра онкологии и ядерной медицины для оперативного лечения РМЖ. Пациенток включали в исследование через 1—10 дней после хирургического вмешательства, на следующие сутки после исчезновения клинических признаков риска послеоперационного кровотечения, вероятность которого оценивали при перевязках. С учетом особой позиции болевого синдрома в структуре причин страдания онкологических больных [9] еще одним критерием включения в исследование являлась послеоперационная боль выраженностью не менее 2 баллов по данным нумерологической оценочной шкалы (НОШ) [9]. В качестве критериев исключения рассматривали сохранение риска кровотечения на протяжении более 10 дней после операции, гистологическое исключение РМЖ, самооценку послеоперационной боли менее 2 баллов по НОШ, отказ от стационарного лечения, наличие инфекционных, наркологических и/или психических заболеваний, а также отказ от дальнейшего применения изучаемых препаратов и любые негативные изменения клинического состояния пациенток в процессе исследования. В ходе исследования выбыли 6 пациенток (1 — отказ от стационарного лечения, 2 — отказ от дальнейшего участия в исследовании, 1 — в связи с жалобами на тошноту, 1 — в связи с развитием тромбоэмболии легочной артерии, 1 — гистологическое исключение РМЖ); 126 больных закончили исследование.

Средний возраст закончивших исследование женщин составил 63,9±0,9 года. У всех пациенток были диагностированы гистологически подтвержденные опухоли молочной железы 0—IIIc стадии. У 94 (74,6%) больных была выявлена инвазивная карцинома неспецифического типа G2 умеренной степени злокачественности, значительно реже встречались инвазивная дольковая карцинома, солидный вариант низкой степени злокачественности G1 — 15 (11,9%) пациенток и инвазивная карцинома неспецифического типа высокой степени злокачественности G3 — 9 (7,1%). В отдельных случаях были диагностированы рак Педжета и инвазивная криброформная карцинома — по 2 (1,6%) больных. В единичных случаях выявлены дольковая карцинома in situ, карцинома с мультицентричным ростом, инвазивная папиллярная карцинома и карцинома в состоянии полного терапевтического патоморфоза 4-й степени — по 1 (0,8%) пациентке. У 12 (9,5%) пациенток был выявлен первично-множественный рак. Обследование и лечение больных проводили в соответствии с федеральным стандартом. Все пациентки получили онкохирургическую помощь. Наиболее часто выполняли мастэктомию по Маддену — 79 (62,7%) случаев. Существенно реже проводили секторальную резекцию молочной железы — 38 (30,2%) случаев. У 7 (5,6%) пациенток была выполнена мастэктомия по Пейти и у 2 (1,6%) — ампутация молочной железы. У 119 (94,4%) женщин оперативное лечение РМЖ явилось первым этапом оказания онкологической помощи. Исключение составили 7 (5,6%) больных, получавших химиотерапию и лучевое лечение по показаниям на этапах, предшествовавших хирургическому вмешательству. В период проведения исследования больные не получали противоопухолевых препаратов и лучевой терапии.

В послеоперационном периоде пациенток ежедневно перевязывали. При жалобах на боль и/или лихорадку фебрильного уровня больные получали нестероидные противовоспалительные средства (кетопрофен, метамизол натрия, ацетилсалициловую кислоту). При наличии риска тромбоэмболических осложнений пациенткам назначали фраксипарин.

Помимо РМЖ, женщины, закончившие исследование, страдали сопутствующими заболеваниями. В изученной совокупности больных наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь — 107 (84,9%) женщин, варикозная болезнь нижних конечностей — 44 (34,9%), ишемическая болезнь сердца — 31 (24,6%), ожирение — 27 (21,4%), сахарный диабет и хронический холецистит — по 23 (18,3%) случая. У 11 (8,7%) женщин отмечена фибрилляция предсердий. Реже встречались хронический бронхит — 10 (7,9%) больных, бронхиальная астма, хронический пиелонефрит и хроническая ишемия головного мозга — по 8 (6,3%) случаев, хронический гастрит — 7 (5,6%) и анемия — 6 (4,8%). В отдельных случаях (с частотой менее 4%) у больных отмечены узловой зоб, постхолецистэктомический синдром, язвенная болезнь желудка, хронический панкреатит и язвенный колит. Лечение сопутствующих заболеваний проводили в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи и национальными рекомендациями.

С помощью процедуры динамической (альтернативная) рандомизации [10] больные, включенные в исследование, были разделены на четыре группы, сопоставимые по возрасту, распределению гистологических форм РМЖ, видам хирургического вмешательства на молочной железе, характеру послеоперационной фармакотерапии, частоте сопутствующих заболеваний и характеру их лечения (р=0,071—1). Единственным исключением явилась неоднородность межгруппового распределения по РМЖ гистологически верифицированной стадии I (p=0,026), частота встречаемости которой в 3-й группе оказалась меньше, чем во 2-й (p=0,034) и 4-й группах (p=0,011) (табл. 1).

Больным 1-й группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл 0,9% раствора NaCl. Данное воздействие рассматривалось как активная плацебо-терапия [11]. Больные 2-й группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (ФГУП «Московский эндокринный завод»), разведенного в 400 мл 0,9% раствора NaCl. Пациенткам 3-й группы ежедневно внутривенно капельно вводили 400 мл 1,5% раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным 4-й группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCl. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. За сутки до начала введения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и через день после завершения их курсового применения у больных оценивали субъективную клиническую симптоматику и эмоционально окрашенные жалобы по поводу физического самочувствия.

Неспецифические субъективные симптомы онкопатологии анализировали с помощью валидизированной русскоязычной версии опросника MDASI (M.D. Anderson Symptom Inventory), предназначенного для порядковой самооценки 13 основных симптомов и 6 дополнительных показателей, характеризующих влияние совокупности симптомов на отдельные параметры качества жизни (КЖ) [1]. Каждая из 13 основных шкал MDASI позволяет оценить тяжесть симптома в диапазоне от 0 до 10 баллов. Значения 6 дополнительных шкал также могут варьировать от 0 до 10 баллов, отражая ухудшение КЖ по мере снижения соответствующих показателей или, наоборот, улучшения КЖ при их повышении в процессе лечения.

Для учета эмоционально окрашенных жалоб применяли русскоязычный вариант Гиссенского опросника, адаптированного в Психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург) [3]. Данный психометрический инструмент представлен 24 вопросами, сгруппированными в четыре шкалы ликкертовского типа, позволяющие оценить основные кластеры жалоб по 5-балльной системе (от 0 до 4 баллов) с последующим расчетом интегративного показателя «давление жалоб».

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-17.0. Количественные и порядковые данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Анализ динамики соответствующих показателей в каждой группе проведен с помощью парного критерия Вилкоксона. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна—Уитни. Во всех случаях сопоставимость (однородность) сформированных групп перед началом лечения и после его завершения оценивали с помощью критерия Краскелла—Уоллиса. Для исключения статистических ошибок I рода [10] результаты терапии считали значимыми только при возникновении неоднородности групп в процессе лечения на фоне параллельных достоверных различий с исходным уровнем в группах, где применялись изученные препараты, и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (r_s). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости р=0,05.

Анализ постоперационного состояния больных РМЖ в интегральной совокупности обследованных пациенток (n=126) продемонстрировал благоприятную динамику ранозаживления с исключением риска кровотечения в среднем через 3,6±0,19 дня после онкохирургического вмешательства. В данные сроки у пациенток отмечены слабовыраженный болевой синдром со средней оценкой 3,2±0,08 балла по НОШ и реакция острой фазы, проявившаяся 6-кратным увеличением средней концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови (30,7±2,5 мг/л) относительно верхней границы нормы. Усредненные показатели стандартного клинико-гематологического обследования не выходили за границы диапазона нормы. Исходные средние значения основных клинических симптомов по MDASI в общей совокупности больных варьировали от 1,10±0,04 балла (по шкале «рвота») до 3,67±0,10 балла (по шкале «онемение/покалывание») и укладывались в диапазон слабой выраженности симптома (от 1 до 4 баллов). Невзирая на слабую выраженность, основные клинические симптомы оказывали заметное негативное влияние на показатели К.Ж. Это проявилось существенным уменьшением оценок по 6 дополнительным шкалам MDASI относительно максимального уровня (10 баллов), отражающего отсутствие какого-либо отрицательного влияния клинических симптомов на К.Ж. Наиболее выраженное снижение (до 5,68±0,13 балла) было отмечено для «способности к работе», включая работу по дому и вне дома, а наименее выраженное (до 6,21±0,12 балла) для «способности радоваться жизни».

Установленные особенности профиля MDASI свидетельствуют, что субъективное восприятие тяжести своего клинического состояния у обследованных больных РМЖ связано не столько с выраженностью клинических симптомов сколько с их разноаспектным негативным влиянием на К.Ж. Это согласуется с распределением шкальных оценок по Гиссенскому опроснику. Анализ четырех основных шкал данного опросника продемонстрировал, что наибольший (57,7%) вклад в интегральную величину «давление жалоб» (9,96±0,62 балла) вносит неспецифический фактор «истощение» (5,75±0,26 балла), указывающий на «общую потерю жизненной энергии и потребность пациента в помощи» [3].

Во всех группах больных, сформированных на начальном этапе исследования (см. табл. 1, табл. 2),

Через 14 дней от начала введения изучаемых ЛС у больных 1-й группы наблюдались разнонаправленные сдвиги шкальной самооценки клинической симптоматики и ее влияния на различные составляющие КЖ (см. табл. 1). Это проявилось достоверным уменьшением относительно исходного уровня таких показателей MDASI, как «боль» (на 42%), «слабость» (на 32%), «онемение/покалывание» (на 25%) и «нарушение сна» (на 22%), при одновременном нарастании показателей «общая активность» (на 8%), «способность двигаться» и «способность радоваться жизни» (на 9%), «отношения с другими людьми» (на 10%), «настроение» и «способность к работе», включая работу по дому и вне дома» (на 11%). На этом фоне эмоциональная окраска самооценки симптомов по интегральному показателю Гиссенского опросника («давление жалоб») снизилась относительно исходных значений на 40%, а наиболее выраженные жалобы на «истощение» уменьшились на 45%. Полученные данные позволяют считать, что позитивная самооценка динамики перечисленных клинических симптомов MDASI в значительной степени определяет уменьшение эмоциональной окраски жалоб при стандартном лечении прооперированных пациенток. Справедливость данного положения иллюстрируется результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал прямую зависимость показателей «давление жалоб» и «истощение» от самооценки показателя «боль» (r_s= 0,299; р=0,001 и r_s= 0,230; р=0,009 соответственно) в общей совокупности больных на начальном этапе исследования.

Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схему послеоперационного лечения больных РМЖ существенно улучшило динамику показателя «боль» по MDASI и не оказало значимого влияния на остальные шкалы данного опросника (см. табл. 1). Двухнедельное курсовое применение всех изученных препаратов привело к дополнительному уменьшению выраженности «боли» у оперированных пациенток. Как видно из табл. 1, эмоксипин, реамберин и мексидол достоверно снижали значения по шкале «боль» как по сравнению с исходными данными в соответствующих группах (в 2,4—2,9 раза), так и относительно конечной величины в группе «активная плацебо-терапия» (в 1,4—1,6 раза). Важно добавить, что на заключительном этапе исследования значения по шкале «боль» во 2—4-й группе оказались статистически однородными, что проявилось отсутствием достоверных межгрупповых различий (р=0,345—0,782). Это позволяет рассматривать эмоксипин, реамберин и мексидол как равноэффективные средства дополнительного лечения боли после онкомаммологического вмешательства.

Следует заметить, что снижение «боли» под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты никак не отразилось на динамике 6 дополнительных показателей MDASI, отражающих разноаспектные влияния клинических симптомов на КЖ (см. табл. 1). Более чувствительным подходом к анализу психологических последствий уменьшения «боли» оказалась регистрация эмоционально окрашенных жалоб с помощью Гиссенского опросника. Снижение «боли» под действием изученных препаратов сопровождалось уменьшением эмоциональной окраски жалоб по поводу физического самочувствия (см. табл. 2). Это касалось двух самых высоких показателей Гиссенского опросника («истощение» и «давление жалоб»), величины которых прямо зависели от значений по шкале «боль» на начальном этапе исследования. Невзирая на сопоставимое уменьшение «боли» под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (см. табл. 1), их влияние на динамику показателей «истощение» и «давление жалоб» существенно различалось и зависело от особенностей химической структуры этих Л.С. Как видно из табл. 2, лишь сукцинатсодержащие препараты (реамберин и мексидол) вызывали достоверное уменьшение оценок по шкале «истощение», в то время как интегральный показатель «давление жалоб» снижался только под действием производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола). Полученные данные согласуются с известными различиями спектра психотропных эффектов 3-оксипиридинового и янтарно-кислого компонентов изученных ЛС [12, 13].

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности использования отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в комплексном лечении больных РМЖ в ранние сроки после хирургического вмешательства. Краткосрочное курсовое применение эмоксипина, реамберина и мексидола в дополнение к стандартной терапии существенно снижает выраженность послеоперационной боли и значительно уменьшает эмоциональную окраску жалоб по поводу физического самочувствия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.А.В., А.В.В.

Сбор и обработка материалов — М.С.З.

Статистическая обработка — М.С.З.

Написание текста — И.А.В.

Редактирование — А.В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Волчегорский Илья Анатольевич — https://orcid.org /0000-0003-3186-3960Ц

Зюзина Марина Сергеевна — клин. фармаколог; e-mail: zyzina-marina@mail.ru