Эпидемиология и прогностические факторы орофарингеального плоскоклеточного рака претерпели серьезные изменения за последние 30 лет. Эти перемены затронули и подходы к специальным методам лечения. В обзоре рассмотрены различные методы лечения — лучевая терапия (ЛТ), химиолучевая терапия (ХЛТ) и химиотерапия (ХТ) рака ротоглотки, а также их влияние на показатели выживаемости больных раком этой локализации. Следует отметить, что отечественные и зарубежные рекомендации не учитывают прогностическую роль вируса папилломы человека (ВПЧ) и стаж курения, хотя этот вопрос требует изучения [ 1]. Нет убедительных данных о сравнительных результатах лечения стандартными схемами и при деинтенсификации терапии с учетом ВПЧ-статуса и стажа курения. Подобные исследования по влиянию ВПЧ-статуса и стажа курения проводятся во всем мире, но нужны результаты многоцентровых исследований, которые, возможно, в будущем повлияют на рекомендации по лечению орофарингеальной плоскоклеточной карциномы (ОФПКК).

При разработке подобных рекомендаций Американским обществом клинической онкологии и Европейским обществом радиотерапии и онкологии были учтены данные исследований, где количество больных ОФПКК в популяции составляло более 50%, хотя рекомендации к проведению послеоперационной лучевой терапии (ПОЛТ) основаны на результатах исследований с меньшим количеством больных ОФПКК. Стадирование осуществлялось по классификации TNM 7-го пересмотра, без учета ВПЧ-статуса опухоли.

Данные многоцентровых рандомизированных исследований указывают на то, что химиолучевое лечение улучшает локорегионарный контроль и показатели общей выживаемости (ОВ) у больных ОФПКК вне зависимости от подходов к фракционированию доз ЛТ [2]. Несмотря на то что ХТ значительно повышает частоту развития острой токсичности, в исследованиях не указано, что отдаленные токсические эффекты терапии были хуже, чем после Л.Т. Единственное рандомизированное исследование по применению цетуксимаба при конкурентном назначении с ЛТ также выявило преимущества в локорегионарном контроле и показателях ОВ по сравнению с ЛТ [3]. В этих исследованиях большинство пациентов имели IV стадию заболевания. Эксперты на основании успешных результатов лечения и благодаря контролируемому спектру токсичности в ходе многоцентровых исследований установили, что конкурентную системную терапию следует назначать пациентам преимущественно с цисплатином в дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 нед.

В качестве альтернативного режима возможно еженедельное введение цисплатина конкурентно с Л.Т. Однако данный режим не имеет высокой степени доказательности по показателям выживаемости.

В рандомизированном исследовании S. Ghosh-Laskar и соавт. [4] с использованием еженедельно цисплатина в дозе 30 мг/м² продемонстрирован локорегионарный контроль, но не отмечено преимуществ в выживаемости, к тому же исследование не имело достаточной доказательной мощности. В исследовании Восточной кооперативной группы по онкологии (ECOG) 2382 пациента были рандомизированы для получения ЛТ±цисплатин в дозе 20 мг/м² еженедельно. В настоящее время доза признана малоэффективной для радиосенсибилизации, а еженедельное введение цисплатина не улучшило показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ [5]. Большинство исследований по ХЛТ при распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ) проводилось с использованием цисплатина в дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 нед. Тем не менее не совсем ясно, как разные режимы влияют на эффективность лечения и развитие токсичности.

В ретроспективном исследовании с участием 212 больных ПРГШ ХЛТ дополняли введением цисплатина 1 раз в 3 нед (n=144) и еженедельно (n=68). Оба платиновых режима имели cходные локорегионарный контроль (ОР 1,10; 95% ДИ 0,63 —1,88; p=0,72), показатели ВПБ (ОР 1,13; 95% ДИ 0,75 —1,69; p=0,55) и ОВ (ОР 1,11; 95% ДИ 0,64 —1,86; p=0,71). Режим с интервалом 3 нед был ассоциирован с увеличением продолжительности госпитализации (медиана 3 дня против 0 дней; p=0,03) и случаев развития острого ренального повреждения (ОРП) при проведении ЛТ (50% против 22,1%; p<0,001).

В исследовании, проведенном группой по изучению опухолей головы и шеи (The Head and Neck Intergroup), и исследовании группы RTOG 91−11 установлено, что конкурентная ХЛТ с введением цисплатина каждые 3 нед улучшила локорегионарный контроль и показатели ОВ больных нерезектабельным ПРГШ и резектабельным раком гортаноглотки соответственно. В других исследованиях продемонстрировано улучшение исходов при применении платиновой схемы в монорежиме и при добавлении 5-фторурацила (5-ФУ) и/или других лекарственных препаратов с целью радиомодификации при проведении ЛТ.

Несомненно, добавление ХТ к ЛТ часто ассоциировано с существенным увеличением токсичности (стоматит, тошнота/рвота, миелосупрессия). Например, частота развития стоматита 3-й степени и более, а также миелосупрессии составила соответственно 73 и 81% при проведении конкурентной ХЛТ и 42 и 5% при назначении ЛТ в исследовании RTOG 91−11. Таким образом, выявляется необходимость сохранения эффективности ХЛТ и одновременного уменьшения токсических проявлений.

Несколько исследовательских групп использовали еженедельное введение платиновой схемы ХТ при проведении ЛТ с целью снижения токсичности. Данные по использованию этого режима лимитированы, результаты различны. При нерезектабельном ПРГШ исследования групп RTOG и ECOG не выявили преимуществ в локорегионарном контроле и показателях ОВ при еженедельном конкурентном назначении цисплатина в дозе 20 мг/м² совместно с Л.Т. Более того, имеется лишь малое количество сравнительных ретро- и проспективных исследований по выявлению эффективности и токсичности введения препаратов платины еженедельно и 1 раз в 3 нед. Так, J. Melotek и соавт. [6] сравнивают конкурентную ХЛТ с еженедельным введением цисплатина и платины 1 раз в 3 нед. В этом исследовании при медиане наблюдения 23,7 мес у 85 больных выявлено прогрессирование заболевания (28 пациентов, получавших ХТ еженедельно, и 57 пациентов — 1 раз в 3 нед). Еженедельное введение химиопрепарата не было ассоциировано с худшим локорегионарным контролем по сравнению с его введением 1 раз в 3 нед. Еженедельное применение карбоплатина в сравнении с болюсным введением цисплатина не было ассоциировано с худшим локорегионарным контролем. При назначении ХТ в режиме 1 раз в 3 нед увеличивались медиана длительности госпитализации (3 против 0; p=0,03) и частота развития ОРП при ЛТ (50% против 22,1%; p<0,001). Назначение Х.Т. с 3-недельным интервалом не было ассоциировано с острой токсичностью (потеря массы тела, необходимость зондового питания во время или после ЛТ, мукозиты, дерматиты).

Конкурентная ХЛТ с использованием цисплатина в дозе 100 мг/м² является стандартом лечения местно-распространенного ПРГШ в качестве адъювантного лечения и при радикальной терапии. Тем не менее нерешенным остается вопрос серьезной токсичности 3—4-й степени, что может ограничить применение этого режима. Согласно исследованиям D. Brizel и R. Esclamado [7], лишь 60% пациентов смогут пройти полный курс лечения с введение цисплатина 1 раз в 3 нед.

Применение цисплатина еженедельно при конкурентной ХЛТ имеет схожие показатели частоты ответа с его применением 1 раз в 3 нед. Этот режим можно использовать в лечении пациентов, которым противопоказано назначение химиопрепарата 1 раз в 3 нед [8]. С целью достижения регионарного контроля заболевания и преимуществ ОВ при конкурентной ХЛТ необходима кумулятивная доза цисплатина 200—250 мг/м². Расщепление дозы цисплатина, рассчитанной на введение 1 раз в 3 нед, на еженедельное введение в дозе 30—40 мг/м² позволит уменьшить проявления токсичности и улучшить приверженность к терапии [7]. Помимо этого, еженедельно цисплатин может быть назначен при условии амбулаторного посещения, что уменьшит расходы на стационарное лечение и поддерживающую терапию. Тем не менее данные сравнительных исследований по этим режимам конкурентной ХЛТ ограниченны и статистически достоверных данных нет по частоте развития токсичности, локорегионарному контролю и показателям выживаемости.

В исследовании P. Negi и соавт. [9] 13 (86,67%) из 15 пациентов получали цисплатин еженедельно (группа А), 12 (80%) из 15 больных — 1 раз в 3 нед (группа В) совместно с ЛТ в СОД 66 Гр в течение 45—55 дней; 10 (76,9%) из 13 больных группы A и 8 (66,67%) из 12 больных группы B получили дистанционную ЛТ в течение 8 нед и 3 (23,1%) из 13 больных группы, А и 4 (33,33%) из 12 больных группы В завершили 9-недельный курс Л.Т. Показатели О.В. в группах введения цисплатина 1 раз в 3 нед и еженедельно составили 62,3 и 52,6% соответственно. По данным T. Gupta и соавт. [8], больные, получившие более 85% от запланированных курсов еженедельного введения цисплатина, имели значительно лучшие 5-летний локальный контроль (64,5 и 41,8% соответственно), локорегионарный контроль (54,5 и 26,8%) и безрецидивную выживаемость (49,6% против 25,8%).

Согласно данным J. Cooper и соавт. [10], 61, 23 и 13% больных получили 3, 2 и 1 цикл от запланированных трех еженедельных введений конкурентной ХЛТ соответственно.

По данным H. Lu и соавт. [11], 94,9% больных завершили ЛТ в полном объеме и 75,2% больных получили более 6 циклов еженедельного введения цисплатина.

В исследовании S. Rawat и соавт. [12], 5 из 30 пациентов, получавших цисплатин еженедельно, и 10 из 30 больных при введении препарата 1 раз в 3 нед прерывали ЛТ по причине токсичности и соответственно 10 и 20,7% больных не завершили полный курс ЛТ (p=0,15).

Как указывают K. Ho и соавт. [13], при назначении ХТ в режиме 1 раз в 3 нед было больше отсрочек в лечении (41% против 29%) и пропусков (17,4% против 5,6%) при конкурентной ХЛТ в сравнении с еженедельным режимом введения.

В ряде исследований [13] показано, что некоторые больные не смогли получить последнюю запланированную дозу цисплатина до кумулятивной оптимально эффективной 200 мг/м². В то же время S. Geeta и соавт. [14] указывают на более частые пропуски в лечении при еженедельном применении (41% против 22%; p=0,005).

В 1987 г. группа RTOG опубликовала данные 2-й фазы по исследованию конкурентной ХЛТ с использованием высокодозной ХТ цисплатином. В исследовании S. Rawat и соавт. [12] полный ответ при введении цисплатина еженедельно и 1 раз в 3 нед составил 73,33 и 85,71% соответственно с тенденцией к увеличению частоты полного ответа в группе с 3-недельным интервалом, хотя это различие не было статистически значимым. Кроме того, при этом не показано различий в частоте полного и частичного ответа между ХТ на фоне ЛТ, проводимой еженедельно и 1 раз в 3 нед. Несколько ретроспективных исследований показали одинаковую частоту ответа на оба режима конкурентной ХЛТ.

При лечении местно-распространенного ПРГШ частота развития нежелательных явлений высокой степени при назначении цисплатина 1 раз в 3 нед составила 77—85%, частота завершения лечения была значительно ниже при проведении конкурентной ХЛТ (63—85%) [18]. Согласно V. Espeli и соавт. [19], еженедельное введение цисплатина по сравнению с введением его 1 раз в 3 нед было сопряжено с меньшим количеством нежелательных явлений. Однако исследователи K. Uygun и соавт. [20], K. Ho и соавт. [13] и F. Kose и соавт. [15] не обнаружили различий в профиле токсичности этих режимов (см. таблицу),

Развитие мукозита — это самое частое негативное явление при конкурентной ХЛТ. В исследовании T. Sahoo и соавт. [18] мукозит 3-й степени встречался в 40% случаев при еженедельном режиме введения цисплатина и в 53,3% случаев при введении его 1 раз в 3 нед, что отражено в исследовании D. Mitra и соавт. [16] (33,3% против 40%), J. Fayette и соавт. [22] (мукозит 3—4-й степени 12,1% против 34%; p<0,001), и S. Rawat и соавт. [12] (70% против 75,9%; p=0,20) Тем не менее в некоторых исследованиях продемонстрирована более высокая частота развития мукозита 3—4-й степени при еженедельном введении цисплатина в сравнении с его введением 1 раз в 3 нед. В исследовании A. Azony и соавт. [17] частота встречаемости мукозита 3-й степени при еженедельном введении цисплатина составила 5%, при введении с 3-недельным интервалом — 10%. В сравнительном исследовании T. Sahoo и соавт. [18] частота развития тяжелой острой токсичности (кожная, гематологическая, потеря массы тела, мукозиты, перерывы в лечении) была значительно выше (p=0,005) при еженедельном введении цисплатина по сравнению с введением его 1 раз в 3 нед. Частота дерматита 2—3-й степени составила при еженедельном введении цисплатина 86,67%, при введении 1 раз в 3 нед — 60%. По данным D. Mitra и соавт. [16] частота дерматита 2—3-й степени составила 83,34% при режиме ХТ еженедельно и 86,66% при режиме 1 раз в 3 нед. Частота развития тошноты 2—4-й степени была одинаковой в обеих группах и составила 66,67% (10/15), в то время как по данным D. Mitra и соавт. [15,16] она составила 86,67% в группе еженедельного введения цисплатина и 80% при введении его 1 раз в 3 нед. Согласно T. Gupta и соавт. [8], рвота 3-й степени при еженедельном введении цисплатина (30 мг/м²) составила 3,4%. По данным A. Azony и соавт. [17], в 5% случаев при еженедельном режиме введения и в 15% случаев при введении цисплатина 1 раз в 3 нед развивалась рвота 3-й степени. Согласно S. Rawat и соавт. [12], 34,5% случаев при введении цисплатина 1 раз в 3 нед и 20% случаев при введении его еженедельно было сопряжено с рвотой.

В исследовании T. Sahoo [18] анемия 3-й степени составила 6,67% (1/15), лейкопения — 6,67% (1/15) при введении цисплатина с 3-недельным интервалом, а в исследовании J. Cooper и соавт. [10] гематологическая токсичность 3-й степени составила 61%. По данным T. Gupta и соавт. [8], лейкопения 3-й степени при 3-недельном интервале введения составила 5,7%. В исследовании T. Sahoo и соавт. [18] при еженедельном введении цисплатина анемия 3-й степени наблюдалась в 6,67% (1/15) случаев, лейкопения — в 13,33% (2/15) случаев. В исследовании D. Mitra и соавт. [16] 33% случаев при еженедельном введении цисплатина и 43% случаев при режиме введения его 1 раз в 3 нед было ассоциировано с нейтропенией 3-й степени. S. Rawat и соавт. [12] сообщают о нейтропении в 55,2% случаев при введении цисплатина с 3-недельным интервалом и в 26,7% случаев при введении его еженедельно. По данным M. Kang и соавт. [23], нейтропения 3-й степени, анемия 3-й степени, стоматит 3-й степени и дерматит 3-й степени наблюдались соответственно в 5,7, 5,7, 22,9 и 82,9% случаев при режиме введения цисплатина 1 раз в 3 нед. J. Fayette и соавт. [22] наблюдали мукозиты, дерматиты, тошнота/рвота 3—4-й степени при введении цисплатина 1 раз в 3 нед соответственно в 34, 7,2 и 4,1% случаев, а при еженедельном режиме — в 12,1, 1,2 и 2,4%.

Различий по отсроченным негативным явлениям между двумя режимами введения цисплатина не отмечено. Небольшое исследование, проведенное F. Denis и соавт. [24], показало в 47% случаев позднюю токсичность 3—4-й степени при ЛТ и в 82% случаев при конкурентной ХЛТ.

По данным M. Kang и соавт. [ 23], ксеростомия 2-й степени, дисфагия, фиброз шеи наблюдались соответственно в 71,4, 57,1 и 20% случаев. В 5,7% случаев наблюдалась ксеростомия 3-й степени, фиброза шеи 3-й степени не отмечено. Как указывают D. Mitra и соавт. [16], поздняя токсичность была одинакова при введении химиопрепаратов еженедельно и с 3-недельным интервалом.

Группа больных ОФПКК III стадии обычно составляет меньшинство в популяции в рандомизированных исследованиях по изучению конкурентной ХЛТ. Эти исследования имеют малую доказательность для оценки преимуществ конкурентного химиолучевого лечения. В то же время, поскольку конкурентная ХЛТ демонстрирует преимущества по показателям выживаемости в рандомизированных исследованиях, эксперты рекомендуют конкурентную ХЛТ больным ОФПКК T3N0—1. Большинству больных ОФПКК T1—2N1 возможно назначение ЛТ в качестве оптимальной опции. Новый пересмотр классификации опухолей по TNM 8 AJCC (American Joint Commission on Cancer) определяет р-16 позитивных больных ОФПКК T1—2N1 ОФПКК как I стадию, предполагая хороший прогноз у этой категории пациентов. Тем не менее отдельные больные ОФПКК, имеющие T1—2N1 с высоким риском локорегинарного рецидива, также могут получать конкурентную ХЛТ, поскольку абсолютные преимущества комбинированного лечения перекрывают токсические эффекты лечения в этой популяции [25].

Химиолучевое лечение параллельно с ПОЛТ заключается в применении высокодозного цисплатина в интермиттирующем режиме у больных с позитивными краями резекции и/или экстракапсулярным поражением лимфатических узлов. Эта группа высокого риска включает пациентов вне зависисмости от ВПЧ-статуса или степени экстранодального распространения опухоли. При этом конкурентное еженедельное применение цисплатина с ПОЛТ может быть назначено больным, которым противопоказано назначение цисплатина в высокой дозе в интермиттирующем режиме. Пациентам, получающим ПОЛТ, не рекомендуется назначать еженедельное введение карбоплатина. Больные, получающие ПОЛТ, не должны получать цетуксимаб в монорежиме или в комбинации с Х.Т. Это является областью клинических исследований. Пациентам, получающим ПОЛТ, не показано еженедельное назначение доцетаксела ввиду отсутствия достаточной доказательной базы. Пациенты высокого риска в послеоперационном периоде, которым не может быть конкурентно назначен цисплатин из-за наличия противопоказаний, должны получать ЛТ без конкурентного назначения ХТ. ПОХТ не должна назначаться в самостоятельном режиме или последовательно с ПОЛТ.

Результаты двух значимых исследований адъювантной ХЛТ (European Organisation for Research and Treatment of Cancer — EORTC 22931 9 и RTOG 9501 10) были опубликованы одновременно в 2004 г. В них сравнивались ПОЛТ с ПОХЛТ с использованием высокодозного цисплатина у пациентов с высоким риском рецидива. Общая выживаемость статистически была выше в исследовании EORTC 9, но в отчете RTOG 9501 10 имелась лишь тенденция к улучшению показателей. В RTOG 9501 10 не продемонстрировано статистически достоверного преимущества от проведения ХТ при первичном сравнении. С учетом подгруппового анализа выявлено улучшение показателей локорегионарного контроля и безрецидивной выживаемости после конкурентной ХЛТ при обнаружении позитивных краев резекции или экстракапсулярного нодального распространения [26]. Эти наблюдения привели к разработке рекомендаций по проведению химиолучевого лечения в адъювантном режиме в этих двух популяциях с высоким риском рецидива.

Данные рандомизированных исследований и рекомендации экспертов указывают на отсутствие необходимости проведения индукционной химиотерапия (ИХТ) больным местно-распространенной ОФПКК. Рекомендации опираются на 3 опубликованных рандомизированных исследования (PARADIGM, DeCIDE и исследование испанской кооперативной группы — Spanish Cooperative Group). При этом не выявлено преимуществ в показателях ВБП или ОВ в группе пациентов, получавших ИХТ с последующей Л.Т. Но во всех исследованиях продемонстрирована высокая частота серьезных нежелательных явлений [27, 28].

Эффективность назначения ИХТ при проведении химиолучевого лечения в сравнении с ХЛТ неоднозначна. Многоцентровое открытое исследование 3-й фазы по сравнению с комбинацией доцетаксел+цисплатин+5-ФУ с индукционной целью и последующей конкурентной ХЛТ у больных местно-распространенным ПРГШ (PARADIGM) включило 145 пациентов из 16 центров, леченых в 2004—2008 гг. Общая 3-годичная выживаемость составила 73% (95% ДИ 60—82) в группе больных с ИХТ и ХЛТ и 78% (95% ДИ 66—86) в группе больных после ХЛТ (ОР 1,09, 95% ДИ 0,59 —2,03; p=0,77). В группе ИХТ с ХЛТ 16 пациентов имели фебрильную нейтропению, а в группе ХЛТ — 1 больной. Хотя показатели выживаемости в обеих группах были неплохие, но не имели достоверных различий при ИХТ+ХЛТ и ХЛТ [27]. В исследовании DeCIDE пациенты с местно-распространенным неметастатическим ПРГШ N2 или N3 были распределены по 2 группам — только ХЛТ (конкурентная ХЛТ — доцетаксел, 5-ФУ и гидроксимочевина + ЛТ фракционированием 0,15 Гр 2 раза в день) и ИХТ 2 цикла с интервалом 21 день — доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день, цисплатин 75 мг/м² в 1-й день и 5-ФУ 750 мг/м² с 1-го по 5-й день с последующей ХЛТ в том же режиме. Среди 285 пациентов у 11% была отмечена фебрильная нейтропения и у 9% — мукозит. Во время ХЛТ (в обеих группах) отмечены мукозит (49%), дерматит (21%) и лейкопения (18%).

Серьезные нежелательные явления более часто встречались в группе ИХТ (47% против 28%; p=0,002). Статистически значимой разницы в показателях ОВ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,59 —1,41) и безрецидивной выживаемости не выявлено [28].

Рациональность еженедельного применения цисплатина основана на лучшей переносимости без снижения эффективности контроля опухоли, но ретроспективные исследования демонстрируют различные результаты. Имеющиеся данные не указывают, что еженедельное введение цисплатина имеет лучшую переносимость, что позволило бы добиться интенсификации дозы. Например, хотя некоторые исследования и показали увеличение ренальной токсичности и риска госпитализации при назначении высокодозного интермиттирующего режима введения цисплатина, еженедельное введение было ассоциировано с большим количеством мукозитов и меньшей общей введенной дозой препарата.

Еженедельное конкурентное введение цисплатина при химиолучевой терапии может быть показано пациенту в том случае, если имеются противопоказания к его болюсному введению. Недостаток данных по применению этого режима и наличие значительной доказательной базы по преимуществам в показателях общей выживаемости при применении других режимов необходимо обсуждать с больным при определении тактики лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Стукань Анастасия Игоревна — врач-онколог, асп. каф. онкологии с курсом торакальной хирургии;

https://orcid.org/0000-0002-0698-7710; e-mail: jolie86@bk.ru