Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний у женщин в мире и РФ. В 2017 г. РМЖ выявлен у 64 798 женщин в РФ, что составило 456,0 на 100 000 населения [1].

Одним из проявлений первично-множественного РМЖ является двустороннее поражение, частота которого составляет от 0,1 до 20% [2]. Среди всех билатеральных поражений синхронные опухоли молочных желез выявляют значительно реже (22,7%), чем метахронные (69,6%) [3].

Синхронное двустороннее поражение необходимо дифференцировать от возможной диссеминации из контралатеральной молочной железы.

Абсолютным критерием первично-множественного рака является различное гистологическое строение опухолевых узлов. К относительным критериям можно отнести отсутствие эмболии лимфатических и кровеносных сосудов в одном из узлов, наличие очагов саncer in situ с обеих сторон, предраковые изменения в окружающей ткани молочных желез, локализацию, кроме внутренних квадрантов [4].

Наличие различных по клинико-морфологическим и биологическим характеристикам опухолей молочных желез у одной и той же пациентки существенно осложняет выбор тактики лечения в связи с отсутствием стандартов лечения для данной клинической ситуации. Сложность заключается в необходимости подбора таких препаратов для неоадъювантной и адъювантной лекарственной терапии, которые могли бы воздействовать на разные по характеристикам и чувствительности к цитостатикам опухоли, а также проведения симметричных операций с соблюдением и принципов онкологического радикализма, и адекватного эстетического эффекта. При этом необходим дифференцированный подход к назначению лучевой терапии в связи с большой площадью зоны облучения и повышенной лучевой нагрузкой на организм.

Изучение реакции опухоли in vivo на предоперационное воздействие необходимо и для фундаментальных исследований причин лекарственной резистентности опухоли.

В мировой и отечественной медицинской литературе имеется весьма скудная информация о двустороннем синхронном РМЖ. Применение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) при синхронном раке обсуждается фрагментарно в единичных публикациях [5].

М. Reinisch и соавт. [4] проанализировали результаты НАПХТ у 6727 пациенток с РМЖ. Авторы изучили достижение полной патоморфологической регрессии у 119 (1,8%) пациенток с синхронным РМЖ. Среди всех больных, включенных в исследование, полный патоморфологический ответ (ypT0ypN0) составил 12,6%, а в группе с синхронным РМЖ — 10,9%.У пациенток с односторонней локализацией опухоли этот показатель был равен 20,9%.

За 49,2 мес наблюдения прогрессирование выявлено у 39,6% пациенток при синхронном РМЖ (26,1% — отдаленные метастазы, 13,5% — местный рецидив) по сравнению с 25,8% у женщин при унилатеральном РМЖ (18,5% — отдаленные метастазы, 7,8% — местный рецидив) [6].

Безусловно, химиочувствительность зависит от молекулярного подтипа опухоли, гистологической формы [7—9]. М. Reinisch и соавт. [6] связали низкую частоту полных морфологических регрессий при синхронном билатеральном РМЖ с высокой частотой инвазивного долькового рака, который менее чувствителен к химиотерапии и для которого характерно синхронное поражение молочных желез.

Е. Lips и соавт. [9] при анализе результатов НАПХТ 676 пациенток показал, что частота полных морфологических регрессий при инвазивном раке без признаков специфичности составляет 25% (n=601), а при инвазивном дольковом раке — только 11% (n=75).

Известно, что агрессивные типы (тройной негативный и HER2-позитивный) отвечают на неоадъювантное воздействие высокой частотой полных морфологических регрессий (НER2-позитивный в случае добавления таргетной терапии) [7, 10].

И.Ю. Филюшкина и соавт. [11] в обзорной статье, резюмируя данные литературы о синхронном РМЖ, отметили, что исследуемая проблема остается сложной и далеко не изученной. Существует много спорных вопросов, касающихся эпидемиологии, диагностики и лечения синхронного РМЖ.

Цель исследования — оценить чувствительность первично-множественного двустороннего синхронного РМЖ к неоадъювантной лекарственной терапии.

В исследование включили 14 пациенток с первично-множественным синхронным РМЖ, которые на I этапе комбинированного лечения получали лекарственное лечение. У 11 больных проведено от 6 до 8 курсов НАПХТ, у 2 пациенток с НER2-позитивными опухолями одновременно к таксансодержащим режимам добавляли препараты таргетной терапии.

Все больные обследованы до начала лечения: визуальный осмотр, УЗИ, маммография, рентгенография или КТ органов грудной клетки, УЗИ или КТ брюшной полости, УЗИ малого таза, сцинтиграфия костей скелета. По показаниям проводили дополнительное обследование. У 12 больных выполнили биопсию опухолевых узлов обеих молочных желез для гистологической верификации диагноза и ИГХ-исследования. У 2 больных биологический тип опухоли установлен на стороне наибольшего поражения. Возраст пациенток составил от 34 до 67 лет, средний возраст — 44,3±13,8 года. До 40 лет были 5 женщин, после 40 лет — 9. Число изучаемых опухолей 28. Мультицентричность в одной молочной железе выявлена у 5 (35,7%) больных, у остальных пациенток имелась моноцентричная опухоль.

Распределение по стадиям и молекулярно-генетическим типам представлено в табл. 1.

Как видно из табл. 1, совпадение биологических типов опухолевых узлов зафиксировано у 8 пациенток, что существенно упрощало формирование лечебного плана. После завершения предоперационного этапа лечения всем больным выполняли хирургическое вмешательство. Пациенткам с тройным негативным РМЖ в случае отсутствия полного патоморфологического регресса в послеоперационном периоде назначали химиотерапию капецитабином. Всем больным с HER2-позитивными опухолями таргетную терапию трастузумабом проводили до 1 года. Пациенткам с люминальными типами опухолей рекомендовали гормональную терапию.

Морфологическое исследование удаленного препарата включало указание размера остаточной опухоли, состояние ткани молочной железы, число исследованных лимфатических узлов, а также определение степени лечебного патоморфоза (ЛП) как в первичной опухоли, так и в метастатических лимфатических узлах.

Степень ЛП РМЖ определяли по классификации Г. А. Лавниковой: I степень — опухоль сохранилась, имеются только дистрофические изменения в опухолевых клетках; II степень — очаги некроза и фиброза, но большая часть опухоли сохранена; III степень — некроз, фиброз, большая часть паренхимы опухоли разрушена; IV степень (полный ЛП) — опухолевых клеток не обнаружено. При отсутствии изменений в опухолевой ткани степень ЛП расценивалась как нулевая.

Восемь пациенток обследовали на наличие наследственных мутаций ВRСА1,2, СНЕК2. Из них мутация гена ВRCA1 диагностирована у 3 пациенток с тройным негативным типом, а также у 1 пациентки с люминальным типом.

Как отмечено выше, число курсов НАПХТ составляло от 6 до 8, в 2 случаях химиотерапию проводили в комбинации с таргетной терапией трастузумабом. У 13 из 14 больных в режимы НАПХТ включали как антрациклины, так и таксаны. У 4 пациенток проведено 6 курсов НАПХТ (схемы химиотерапии — АТ, ТР, САF, АС+Т), у 10 — 8 курсов НАПХТ (АС+Т — 7, ТР+АС — 1, АС+ТН — 2).

Объем хирургического лечения был следующим: радикальная мастэктомия выполнена 7 пациенткам, радикальная подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией — 7. Таким образом, во всех случаях паренхиму молочной железы удаляли полностью. Из эстетических соображений с целью достижения симметрии объем хирургических вмешательств был одинаков с двух сторон (см. рисунок).

В послеоперационном периоде у 12 пациенток проведена лучевая терапия, у 3 продолжена таргетная терапия, 10 назначена гормонотерапия и 1 пациентке рекомендован капецитабин на протяжении 6 мес.

В нашем исследовании средний возраст больных составил 44,3±13,8 года, что существенно меньше по сравнению с общей популяцией больных РМЖ.

По гистологической форме превалировал инвазивный рак без признаков специфичности. В 11 случаях установлен двусторонний инвазивный рак без признаков специфичности G2. В остальных 3 случаях имелось сочетание разных гистологических форм: инвазивный рак без признаков специфичности G2 и дольковый рак в 1 случае, инвазивный рак без признаков специфичности G2 и слизистый рак в 1 случае, инвазивный рак без признаков специфичности G3 и метапластический рак в 1 случае.

Гистологическая форма опухолевых узлов у 11 пациенток была одинаковой в обеих молочных железах, у 3 опухоли в молочных железах отличались.

ЛП отсутствовал в 2 (8,3%) случаях, был слабо выражен (I степень) в 4 (12,5%), II степень выявлена в 7 (29,2%), III степень — в 6 (16,7%) и IV степень — в 9 (33,3%) случаях. Необходимо отметить, что из 7 пациенток с отечно-инфильтративной формой РМЖ ни у одной не был достигнут ЛП IV степени, несмотря на его различные биологические типы. Так, по данным ИГХ-исследования отечно-инфильтративный РМЖ в 5 случаях представлен люминальными типами, в 1 случае — тройным негативным и в 1 случае — люминальным типом В, HER2-позитивным.

Таким образом, в исследовании полный ЛП в первичной опухоли достигнут в 9 из 28 случаев, но лишь у 1 пациентки в обеих опухолях с различными биологическими типами (табл. 2).

В табл. 3 показана

По результатам ИГХ-исследования опухоли суммарно разделили следующим образом: тройной негативный тип выявлен в 9 случаях, люминальный тип, А — в 3, люминальный тип В, НER2-негативный — в 9, люминальный тип В, НER2-позитивный — в 4, НER2-позитивный — в 1 наблюдении. Совпадение иммуногистохимических типов опухоли в обеих молочных железах отмечено в 10 случаях, в 4 случаях имелось сочетание разных типов опухоли в молочных железах: НER2 нелюминальный и люминальный тип В, НER2- позитивный (1 пациентка); тройной негативный и люминальный тип В (1), люминальный тип, А и В (2).

Отдельно изучена зависимость лечебного патоморфоза после НАПХТ от молекулярного типа. Так, IV степень ЛП при тройном негативном подтипе диагностирована в 42,9%, при люминальном типе В — в 28,6%. По 14,3% ЛП IV степени выявлено при люминальном типе, А и НER2-позитивном. Интересно, что при НER2-позитивном нелюминальном РМЖ был достигнут ЛП IV степени, а при люминальном типе В, НER2-позитивном подтипе в 3 наблюдениях установлен ЛП II степени и в 1 — ЛП III степени (табл. 4).

Анализ зависимости ЛП показал, что ответ опухоли на лекарственную терапию отличается, несмотря на идентичность гистологической формы и иммуногистохимических характеристик. Только у 2 (14,3%) из 14 пациенток ЛП был одинаков в опухолевых узлах с двух сторон, а у 12 пациенток ЛП в опухолевых узлах был различен.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1) первично-множественный синхронный двусторонний РМЖ является гетерогенным по гистологической структуре и иммунофенотипу;

2) ответ опухолей на химиотерапию при двустороннем раке различен, несмотря на идентичность морфологических и биологических характеристик; cовпадение выраженности лечебного патоморфоза выявлено только у 2 (14,3%) больных;

3) случаи полного ЛП опухолей наблюдали у 1/3 больных — 9 (32,1±8,9%) из 28; наиболее часто полный патоморфологический ответ отмечен при тройной негативном типе — 33,3±16,6%;

4) в случае выявления синхронного двустороннего РМЖ необходимо полное обследование каждой опухоли отдельно, включая определение иммуногистохимического типа, что позволит сформировать адекватный объем предоперационной лекарственной терапии.

В литературе практически нет работ, посвященных чувствительности синхронного билатерального РМЖ к неоадъювантной лекарственной терапии. Обычно эту группу больных исключают из международных исследований, что не позволяет оценить частоту морфологических регрессий среди данной категории пациенток.

Мы попытались проанализировать результаты лечения женщин с синхронным билатеральным РМЖ, число которых за 5 лет оказалось небольшим и составило лишь 14 человек. Редкость такого сочетания подчеркивает сложность проведения масштабных исследований, но подтверждает необходимость продолжения начатой работы.

По результатам нашего исследования, реакция синхронных опухолей у одной и той же больной в большинстве случаев не совпадала. Наиболее часто полный патоморфоз отмечен при тройном негативном типе, что соответствует современным представлениям о поведении этого агрессивного биологического типа РМЖ. Полагаем, что необходимо дальнейшее изучение особенностей реакции синхронных опухолей на неоадъювантное воздействие, накопление клинического материала для достоверного подтверждения полученных данных, что важно для выработки адекватной тактики лечения и наработки теоретических знаний патогенеза лекарственной чувствительности/резистентности опухолей молочной железы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Э.К.С.

Сбор и обработка материала — Е.А.Р.

Написание текста — Е.А.Р., Л.В.Б., Э.К.С.

Редактирование — А.Д.З., Н.Н.В, Э.К.С., Л.В.Б

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Рассказова Елена Александровна — канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи;