Метастазы в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага (ВПО) представляют собой одно из наиболее неблагоприятных по течению и прогнозу злокачественных новообразований, поскольку уже первым проявлением заболевания являются не симптомы первичной опухоли, а признаки метастатического поражения [1]. Однако среди этой категории пациентов можно выделить группу больных с относительно более благоприятным течением заболевания и лучшими результатами лечения. Это больные с метастазами плоскоклеточного рака, это обусловлено тем, что первичной опухолью при данной патологии чаще всего является скрытый очаг в органах головы и шеи [2]. Поэтому результаты их лечения сопоставимы с таковыми, характерными для опухолей с известным первичным очагом. Прогнозирование результатов лечения данной категории больных является чрезвычайно важным. Поскольку, выделяя те или иные факторы, можно скорректировать и индивидуализировать лечение [3, 4].

К независимым прогностическим факторам относятся общее состояние пациента, возраст, количество пораженных лимфатических узлов, морфологическое строение метастазов и степень дифференцировки [2, 5]. Известно, что при метастазах в лимфатических узлах шеи без ВПО больные с большим количеством метастатически пораженных лимфатических узлов, с выходом процесса за капсулу лимфатического узла, а также с рецидивами процесса имеют наихудший прогноз [2, 4]. Помимо клинических проявлений заболевания, активно изучается роль молекулярных и молекулярно-генетических факторов в определении более благоприятных подгрупп и прогнозировании результатов лечения данной категории больных.

В литературе имеется ряд работ, посвященных определению роли онкопротеинов р16 и р53 HPV- и EBV-статуса опухоли, гепатоцитарного фактора роста (HGF), его рецептора c-Met и других молекулярно-генетических факторов у больных с метастазами в лимфатических узлах шеи без ВПО [6, 7]. В том числе и в классификации TNM 8-го пересмотра при стадировании опухолей различных локализаций учитываются не только анатомические данные, но и биологические маркеры. Так, для метастазов в лимфатических узлах шеи без ВПО предложена классификация с учетом HPV- и EBV-статуса опухоли, что играет большую роль в определении стадирования, методов лечения и прогноза [8].

Одними из факторов, определяющих прогноз заболевания, являются серологические онкомаркеры [9, 10]. Для плоскоклеточного рака любой локализации таким маркером стал антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA). SCCA представляет собой гликопротеин из семейства ингибиторов сериновых протеаз. В норме данный онкомаркер в небольшом количестве вырабатывается внутриклеточно в эпителии кожи и полости рта, шейки матки, анального канала, при этом в незначительном количестве высвобождается во внеклеточное пространство. При плоскоклеточном раке отмечается повышение секреции онкомаркера опухолевыми клетками и увеличение его уровня в крови [2, 10]. Наибольшее количество работ посвящено изучению роли данного онкомаркера при раке шейки матки. Его уровень до начала лечения позволяет выявить группы пациентов с высоким агрессивным потенциалом и риском метастазирования, что позволяет скорректировать лечение. Более того, отмечено, что SCCA может быть использован в качестве маркера для мониторинга течения заболевания. Так, у больных раком шейки матки уровень онкомаркера коррелирует с эффективностью проводимого лечения [11, 12]. Однако в литературе отсутствуют данные о роли онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы в прогнозировании результатов лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО. Возможно, как и при раке шейки матки, уровень SCCA может коррелировать с риском рецидива и быть использован как маркер для оценки эффективности проводимого лечения и прогноза у данной категории больных.

Цель исследования — изучить прогностическую значимость уровня онкомаркера SCCA у больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО.

Для изучения роли онкомаркера антигена плоскоклеточной карциномы определяли его уровень у 25 больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО, которым проведено 43 исследования. Контрольную группу составили 11 здоровых добровольцев. Уровень SCCA определяли с помощью иммуноферментного анализа крови с использованием набора реагентов Abbott («Architect», США). Верхняя граница нормы у здоровых лиц по данной методике составляет 1,5 нг/мл. Забор крови у обследуемых проводили строго натощак из кубитальной вены.

Критериями включения в основную группу были: морфологически подтвержденная плоскоклеточная форма метастазов в лимфатических узлах шеи, отсутствие первичной опухоли после однократного и всестороннего обследования пациента. В контрольную группу включены добровольцы, у которых по данным осмотра, а также после эндоскопического исследования верхних дыхательных путей и пищевода, рентгенографии органов грудной клетки отсутствовали признаки заболеваний. Возраст пациентов основной группы был от 34 до 69 лет, средний составил 56,7 года, преобладали мужчины — 93%. Возраст добровольцев контрольной группы от 49 до 67 лет (средний 52 года). По полу и возрасту пациенты основной и контрольной групп сопоставимы. Уровень онкомаркера определяли до и после лечения, а также у части больных до выявления первичной опухоли и после ее излечения.

Статистическую достоверность выявленных различий оценивали с использованием критериев Стьюдента и Фишера. Определяли связь между количественными признаками с помощью коэффициента корреляции Спирмена, силу связи оценивали по шкале Чеддока.

Проанализированы показатели уровня SCCA на различных этапах наблюдения у больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО. До лечения у данной категории больных наблюдали превышение среднего значения уровня SCCA верхней границы нормы (1,5 нг/мл), это составило 1,66±2,08 нг/мл (от 0,3 до 9,1 нг/мл). При этом у 44% больных уровень онкомаркера исходно повышен, у остальных был в пределах нормальных значений. В то же время у добровольцев контрольной группы средний уровень SCCA был 0,67 нг/мл (от 0,3 до 1,17 нг/мл), он находится в пределах нормальных значений, характерных для здоровых лиц (до 1,5 нг/мл). Таким образом, средний уровень онкомаркера SCCA у больных с метастазами плоскоклеточного рака достоверно выше, чем у здоровых лиц (p<0,05), что свидетельствует о возможности применения онкомаркера у данной категории больных.

При анализе характера изменений среднего уровня SCCA на различных этапах наблюдения пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО выявлено, что после проведенного лечения отмечали некоторое снижение среднего значения уровня онкомаркера на 0,3 нг/мл (на 18% от исходного уровня), оно составило 1,36 нг/мл (табл. 1).

Для более детального анализа изучили уровень онкомаркера в зависимости от характера проведенного лечения (табл. 2).

До радикального лечения среднее значение онкомаркера SCCA составило 1,29±0,65 нг/мл (от 0,35 до 2,2 нг/мл). После проведенной терапии отмечалась тенденция к его снижению до 0,83±0,47 нг/мл (от 0,1 до 1,6 нг/мл), что на 36% меньше исходного уровня (р>0,05). При этом снижение уровня SCCA наблюдали у 83% больных, а у 17% пациентов отмечали его повышение.

До паллиативного лечения средний уровень SCCA составил 1,95±2,75 нг/мл, а после проведенного лечения прослеживалась явная тенденция к его росту до 3,67±3,58 нг/мл, что на 47% больше исходного уровня (р>0,05). При этом у 67% больных отмечали повышение уровня онкомаркера, а у 33% пациентов — некоторое снижение уровня SCCA. При статистических расчетах полученные результаты являются недостоверными, это связано с небольшим количеством наблюдений. На основании полученных результатов видно, что уровень онкомаркера после проведенного лечения адекватно отражает клиническую картину в мониторинге этой группы больных.

Проанализировали связь между показателями онкомаркера SCCA и выживаемостью больных. Выявлено, что дотерапевтическое значение онкомаркера с продолжительностью жизни больных не коррелирует. Однако выявлена зависимость продолжительности жизни от уровня SCCA после проведенного лечения. Так, после радикального лечения отмечается обратная связь между выживаемостью и уровнем онкомаркера, при этом сила связи по шкале Чеддока весьма высока, т. е. чем выше значение онкомаркера, тем меньше показатели выживаемости больных (р>0,05). Зависимость признаков статистически незначима, возможно, из-за небольшого количества наблюдений. После паллиативного лечения также выявлена обратная связь между продолжительностью жизни и уровнем онкомаркера, сила связи по шкале Чеддока заметная, однако зависимость признаков статистически значима (p<0,05). При сравнении медианы выживаемости больных выявлено, что после паллиативного лечения она составила 8 мес, а после радикального — 37 мес, что находится в обратной корреляции со средним уровнем онкомаркера для этих групп больных (p<0,05) (табл. 3).

Таким образом, у радикально пролеченных больных медиана выживаемости составила 37 мес и наблюдалась явная тенденция к снижению уровня онкомаркера после проведенного лечения, это является косвенным признаком радикальности лечения и относительно благоприятного прогноза. После паллиативного лечения отмечался рост SCCA до 3,67 нг/мл и медиана выживаемости составила 8 мес, что говорит о крайне неблагоприятном прогнозе.

У больных с выявленной впоследствии первичной опухолью и ранее радикально пролеченных в связи с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО уровень SCCA был в пределах нормы как при выявлении первичной опухоли (0,68±0,45 нг/мл), так и после ее излечения (0,59±0,49 нг/мл). Это свидетельствует о том, что уровень онкомаркера не играет существенной роли в выявлении первичного очага.

Онкомаркер SCCA может быть использован у больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО, так как его средний дотерапевтический уровень достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Динамика уровня онкомаркера после проведенного лечения адекватно отражает клиническую картину в мониторинге этой группы больных и коррелирует с медианой выживаемости. Продолжительность жизни больных после проведенного лечения находится в обратной взаимосвязи с уровнем онкомаркера SCCA. Это свидетельствует о том, что SCCA можно использовать в качестве фактора прогноза при метастазах плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без ВПО. Однако данная проблема требует дальнейшего изучения, поскольку из-за небольшого количества клинических наблюдений мы не получили статистически достоверных результатов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.П.К., Т.В.З.

Сбор и обработка материала — Т.В.З., М.Б.З., М.Е.Р.

Статистическая обработка — Т.В.З., М.Б.З.

Написание текста — Т.В.З.

Редактирование — Е.П.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Куликов Е.П. — https://orcid.org/0000-0001-6175-9174;

Захаркина Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-9184-9637, e-mail: zakharkina-rzn@yandex.ru;

Зайцев М.Б. — https://orcid.org/0000-0002-6377-0155;

Рязанцев М.Е. — https://orcid.org/0000-0002-7854-6295

Автор, ответственный за переписку: Захаркина Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-9184-9637, e-mail: zakharkina-rzn@yandex.ru

Куликов Е.П., Захаркина Т.В., Зайцев М.Б., Рязанцев М.Е. Онкомаркер SCCA при метастазах плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4):277-281. https://doi.org/10.17116/onkolog20198041277