Дефицит 5α-редуктазы II типа (5-АРII) — редкая наследственная аутосомно-рецессивная форма нарушения формирования пола (НФП) 46XY (мужской псевдогермафродитизм), обусловленная дефектом периферической конверсии тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), более активный андроген, обладающий большим сродством к андрогеновому рецептору и играющий основную роль в формировании наружных половых органов у плода мужского пола. 5-АРII кодируется геном SRD5A2, картированном на хромосоме 2р23.

В этой статье мы описываем 3 пациентов, у которых был верифицирован дефицит 5-АРII — выявлены составные гетерозиготные мутации в гене SRD5A2: c.599-600delA p.E200fsX278/p.Y91H, p.AI5S/p.E197K и c.599-600delA p.E200fsX278/G196S. Все указанные мутации ранее описаны не были. Фенотипически у всех пациентов наружные половые органы были сформированы по феминному типу, мошонка в виде гипертрофированных больших половых губ, в толще которых располагались яички объемом около 2 мл, кавернозные тела практически отсутствовали, определялись промежностная гипоспадия, урогенитальный синус. Два пациента при рождении были зарегистрированы в женском поле, у одного ребенка кариотип был исследован сразу после рождения и ребенок был зарегистрирован в мужском поле. При ретроспективном анализе соотношения тестостерон/ДГТ на пробе с хорионическим гонадотропином человека выявлено, что это соотношение было в пределах нормы для здоровых мужчин (норма от 3—25): 7.66, 7.85, 7.8

Представленные случаи демонстрируют невысокую диагностическую значимость определения отношения тестостерон/ДГТ (по крайней мере, при определении последнего иммуноферментным методом) и подчеркивают необходимость анализа гена SRD5A2 у всех пациентов с подозрением на дефицит 5-АРII.

Внутриутробное формирование мужского пола — гормонозависимый процесс, требующий активации фетальных яичек. Яички вырабатывают два основных гормона: тестостерон и антимюллеровый гормон (АМГ), обеспечивающий регресс мюллеровых протоков. Под воздействием тестостерона вольфовы протоки преобразуются в семенники, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В ткани урогенитального синуса тестостерон преобразуется в ДГТ, который и вызывает формирование мужской уретры, кавернозных тел и простаты [1].

Нарушение формирования пола при кариотипе 46ХY условно можно разделить на 3 большие группы. К 1-й группе относятся различные варианты дисгенезии яичек, при которых нарушается синтез как АМГ, так и тестостерона, что приводит к неправильному строению наружных половых органов и наличию производных мюллеровых протоков (матка, маточные трубы). Ко 2-й группе относятся варианты нарушения биосинтеза тестостерона, при которых яички способны синтезировать АМГ, но низкая секреция тестостерона приводит к недостаточной маскулинизации наружных половых органов. К 3-й группе относятся состояния, связанные с нарушением периферического действия андрогенов. В этой группе нарушения формирования пола 46ХY выделяют две основные нозологические формы: синдром резистентности к андрогенам и дефицит 5α-редуктазы II типа (5-АРII). Эти две формы имеют аналогичные клинические проявления: близкое к женскому типу строение наружных половых органов при рождении, отсутствие мюллеровых производных и нормальный или повышенный уровень тестостерона, определяемый при гормональном исследовании. В пубертатный период у пациентов с резистентностью к андрогенам отмечаются рост молочных желез и феминизация фигуры, тогда как у пациентов с дефицитом 5-АРII наблюдается прогрессирующая маскулинизация [2].

Патогенез синдрома резистентности к андрогенам обусловливает выбор женского пола воспитания ввиду неэффективности терапии андрогенами. При дефиците 5-АРII вероятное влияние тестостерона на дифференцировку головного мозга во внутриутробном периоде и выраженная маскулинизация в пубертатном периоде делают предпочтительным выбор мужского пола воспитания [3].

В период новорожденности, когда необходимо определить пол воспитания ребенка, невозможно дифференцировать по клинической картине эти два состояния. Гормональным критерием диагностики дефицита 5-АРII принято считать повышение соотношения уровня тестостерона и ДГТ (Т/ДГТ) на фоне стимуляции хорионическим гонадотропином человека (чХГ), между тем дифференциальная диагностика на основании данного гормонального критерия не всегда бывает достаточно информативной [4, 5]. Единственным точным методом, позволяющим в допубертатном периоде отличить синдром резистентности к андрогенам и дефицит 5-АРII, является молекулярно-генетическая диагностика.

В настоящей статье мы описываем 3 больных с дефицитом 5-АРII, у которых диагноз был доказан молекулярно-генетически — при выявлении мутаций в гене SRD5A2. Описание верифицированных случаев дефицита 5-АРII в отечественной практике приводится впервые.

Клинический случай 1.

Пациент А.Е. Ребенок, рожденный от здоровых родителей в неродственном браке, с нормальными ростом и массой тела (51 см, 3350 г) и правильным женским строением наружных половых органов, был зарегистрирован в женском поле.

В возрасте 2 нед в области больших половых губ были обнаружены объемные образования. При обследовании был установлен кариотип 46ХY и проведена смена паспортного пола на мужской. Было сделано предположение о наличие у ребенка синдрома нечувствительности к андрогенам, т.е. синдрома тестикулярной феминизации, однако по настоянию родителей был выбран мужской пол воспитания.

При первом обследовании в ЭНЦ в возрасте 6 лет отмечались гипертрофия больших половых губ, промежностная гипоспадия, отсутствие кавернозных тел, пальпируемые гонады в толще больших половых губ объемом 2 мл.

Физическое развитие ребенка соответствовало возрасту: рост 115,5 см, масса тела 35,8 кг (SDS индекса массы тела 4,2).

С целью верификации диагноза проведены исследование гормонального профиля (лютеинизирующий гормон — ЛГ 0, фолликулостимулирующий гормон — ФСГ 2,5 ед./л, 17OHP 0,9 нмоль/л, кортизол 161 нмоль/л) и 3-дневная проба с чХГ по 1500 ед. внутримышечно. Базальные уровни андростендиона, тестостерона и дигидротестостерона составили <1,05, 0,11 и 0,79 нмоль/л, а после стимуляции чХГ — 2,1, 7,66 и 1 нмоль/л соответственно.

Повышение уровня андростендиона и тестостерона в ответ на стимуляцию чХГ позволили исключить дефекты биосинтеза тестостерона. Т/ДГТ составило 7,66, что соответствует норме для здоровых мальчиков и делает маловероятным наличие дефекта 5-АРII. На этом основании было сделано предположение о наличии дефекта андрогенового рецептора, однако при молекулярно-генетическом исследовании мутаций гена AR обнаружено не было.

В качестве наиболее вероятной причины нарушения формирования пола 46ХY нами был рассмотрен дефект 5-АРII, при котором также наблюдается повышение уровня тестостерона и женское строение наружных половых органов. Этому диагнозу противоречит нормальное Т/ДГТ, но при анализе результатов стимуляционной пробы с чХГ обращал внимание незначительный подъем уровня ДГТ с 0,79 до 1 нмоль/л при значимом подъеме уровня тестостерона с 0,11 до 7,66 нмоль/л.

При молекулярно-генетическом исследовании гена SRD5A2 у ребенка были выявлены две гетерозиготные мутации: в экзоне 1 (рис. 1, а и далее на цв. вклейке)

Пациенту был проведен курс лечения: аппликация гелем дигидротестостерона 2% на область кавернозных тел 1,25—2,5 г/сут в течение 3 мес. На фоне лечения отмечалось увеличение кавернозных тел до 1,5 см.

Клинический случай 2.

Пациент К.В. Родители ребенка, зарегистрированного при рождении в женском поле, по достижении им возраста 7 мес обратились к гинекологу с жалобами на появившиеся двусторонние округлые объемные образования в области больших половых губ. При осмотре было обнаружено неправильное строение наружных половых органов: гипертрофия клитора 1,5 см, гонады в больших половых губах. При УЗИ подтвердилось наличие яичек. Установлен кариотип 46ХY. Гормоны крови: ЛГ 0,36 мед./л, ФСГ 1,05 мед./л.

Анализ мультистероидного профиля позволил исключить дефекты биосинтеза тестостерона (см. таблицу).

Уровень ДГТ: базальный 0,02 нмоль/л, после стимуляции чХГ — 1,3 нмоль/л; Т/ДГТ=7,85.

Как и в первом клиническом случае, было решено исследовать ген AR, однако мутации выявлены не были.

При анализе гена SRD5A2 выявлены 2 гетерозиготные миссенс-мутации: в экзоне 1 (см. рис. 1, в) — трансверсия G на T в позиции 43, приводящая к замене кодона аланина (GCC) на кодон серина (TCC) в положении 15 (c.43G>T p.A15S); и в экзоне 4 (см. рис. 1, г) — транзиция G на A в позиции 590, приводящая к замене кодона глутаминовой кислоты (GAG) в положении 197 на кодон лизина (AAG) (c.590G>A p.E197K). Родители являются гетерозиготными носителями данных мутаций.

Через 1 мес от начала пробного лечения 2% мазью дигидротестостерона отмечен выраженный клинический эффект, увеличились размеры полового члена до 3 см (рис. 2).

Клинический случай 3.

Пациент К.А. При рождении пол ребенка был определен как женский. Однако на 2-е сутки жизни у ребенка выявлены объемные образования в области больших половых губ и небольшая гипертрофия клитора. На основании результатов исследования кариотипа 46XY ребенок зарегистрирован в мужском поле.

В ЭНЦ ребенок обследовался в возрасте 5 мес. По результатам УЗИ малого таза, дериватов мюллеровых протоков не выявлено, подтверждено наличие тестикулярной ткани. При гормональном исследовании: ЛГ 0,36 мЕд/л, ФСГ 1,05 мед./л. Анализ мультистероидного профиля позволил исключить дефекты биосинтеза тестостерона (см. таблицу).

Уровень ДГТ: базальный 0,20 нмоль/л, после стимуляции чХГ — 1,8 нмоль/л; Т/ДГТ=7,8.

Первоначально исследовался ген AR, в котором мутации выявлены не были. При анализе гена SRD5A2 обнаружены 2 гетерозиготные миссенс-мутации в экзоне 4: транзиция G на A в позиции 587, приводящая к замене кодона глицина (GGT) в положении 196 на кодон серина (AGT) (c.587G>A p.G196S) (см. рис. 1, д), и делеция одного из нуклеотидов A в положении 599-600, приводящая к замене кодона глутаминовой кислоты (GAA) в положении 200 на кодон аспарагиновой кислоты (GAT), сдвигу рамки считывания и ее удлинению до 277 аминокислотных остатков (c.599—600delA p.E200fsX278) (см. рис. 1, е).

Начато местное лечение препаратом дигидротестостерона, через месяц от начала терапии отмечен выраженный клинический эффект: увеличились размеры полового члена за счет роста кавернозных тел. Пациент будет продолжать адаптироваться в мужском поле, планируется проведение маскулинизирующей пластики.

Гормональные исследования. Уровни тестостерона, ЛГ, ФСГ определяли с помощью автоматического анализатора Vitors ECI («Johnson&Johnson», «Orttho-Clinical Diagnostics»), уровни андростендиона и дигидротестостерона — иммуноферментными методами с использованием коммерческих наборов (лаборатория «Научный Центр ЭфиС»). Дополнительное (у пациентов К.В. и К.А.) исследование стероидного профиля в сыворотке крови (мультистероидный анализ) проводили методом тандемной хроматомасс-спектрометрии на приборе Agilent Technologies 6410 Triple Quad LC/MS с использованием источника ионизации ESI (лаборатория наследственных эндокринопатий ЭНЦ).

При исследовании стероидных гормонов определяли их базальные уровни, а также показатели через 72 ч после 3-дневной стимуляции чХГ (2000 ед./м²/сут). Рассчитывали Т/ДГТ, при этом оба показателя выражали в наномолях на 1 л.

Молекулярно-генетические исследования. Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена SRD5A2 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР выделяли и очищали с использованием набора Wizard PCR Preps DNA Purificaion System и секвенировали на автоматическом секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 («Applied Biosystems»).

Для ПЦР и секвенирования использовали следующие олигонуклеотиды:

SRD-E1F:5’-CACGGCGCGATGCAGGTTCAG-3’,

SRD5-E1R: 5’-CGTTCCTCGGTGCGCGCTCTAC-3’,

SRD-E2F: 5’-CTGGTGTGAGCTTAAGAAAGAG-3’,

SRD-E3R: 5’-CACTGTCCCCTCTCCATCTG-3’,

SRD-E4F: 5’-GAGGGAGCCTCCAGCCCCACAT-3’,

SRD-E4R: 5’-CTGCTACTCTCATCCAGCTAACTTC-3’,

SRD-5F: 5’-GGCTGTGGGAAGGAGAAATAAG-3’,

SRD-5R: 5’-CCCAGGCCAGCTGGCAGAAC-3’

В качестве референсной последовательности кДНК SRD5A2 использовали ссылку Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером M74047. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen и S. Antonarakis (рис. 3) [6].

Первое описание пациентов с дефицитом 5-АРII относится к 1955 г. О. De Vaal [7] описал семью, включавшую 3 сибсов от близкородственного брака с кариотипом 46ХY и воспитывавшихся в женском поле, у которых в период половой зрелости отмечалась выраженная вирилизация, приведшая к смене пола. J. Wilson [8, 9] предложил выделить 2 типа неполной формы мужского псевдогермафродитизма: первый тип с Х-сцепленным наследованием и феминизацией в пубертатном периоде и второй тип с аутосомно-рецессивным наследованием и маскулинизацией в пубертатном периоде. У пациентов со вторым типом неполной формы мужского псевдогермафродитизма имеется фенотип, варьирующий от микропениса [10] до пеноскоротальной формы гипоспадии. Как правило, половой член недоразвит, внешне напоминает нормальный или увеличенный клитор, имеется урогенитальный синус, с отдельными влагалищным и уретральными отверстиями и сращением больших половых губ. Внутренние половые органы имеют мужское строение: развитые яички, которые могут находиться в половых губах, паховых каналах или брюшной полости, также имеются развитые семявыносящие протоки, располагающиеся чаще всего в дне слепо заканчивающегося влагалищного отростка, семенные пузырьки и придаток семенника [11, 12]. Так как синтез АМГ не нарушен, у этих пациентов никогда не наблюдается мюллеровых производных (матки, маточных труб, верхней трети влагалища).

В период полового созревания отмечается частичная маскулинизация с увеличением мышечной массы, развитием мужского телосложения, увеличением размера полового члена. Яички опускаются из паховых каналов в мошонку, которая растягивается, появляются выраженная складчатость и гиперпигментация.

Связь данного заболевания с дефицитом синтеза ДГТ была доказана в 1974 г. при обследовании фенотипической женщины с первичной аменореей. При обследовании у этой женщины были выявлены небольшая вирилизация, высокие уровни тестостерона в плазме и кариотип 46ХY. Из-за прогрессии вирилизации было решено удалить яички и провести феминизацию наружных половых органов. При хирургическом вмешательстве были выявлены нормально сформированные внутренние мужские половые органы с семявыносящими протоками, открывавшимися в слепо заканчивающееся влагалище. Были проведены исследования в культуре ткани крайней плоти и больших половых губ и выявлено практически полное отсутствие синтеза ДГТ [13]. Впоследствии эти данные были подтверждены результатами исследования фермента 5-АРII в фибробластах кожи у пациентов со схожей клинической картиной [14].

J. Imperato-McGinley и соавт. [15] провели исследование стероидов у пациентов с мужским псевдогермафродитизмом в Доминиканской Республике и выявили низкий уровень 5α-андростендиола и андростерона (продуктов метаболизма дигидротестостерона), что свидетельствовало в пользу дефицита ДГТ вследствие дефекта 5-АРII.

У представленных нами пациентов имелось практически женское строение наружных половых органов при рождении, у неонатологов в первых двух случаях не возникло сомнений в женской половой принадлежности. Поводом для обследования и в одном, и в другом случае явились пальпируемые в области больших половых губ гонады, и только придирчивый осмотр позволил выявить частичное сращение мошоночного шва.

При гормональном обследовании у пациентов с дефицитом 5-АРII определяются нормальные уровни тестостерона на фоне низких уровней ДГТ в крови. У детей данные показатели имеет смысл определять на фоне стимуляции чХГ либо на фоне введения препаратов тестостерона [16]. Такую же пробу с введением тестостерона проводят пациентам с удаленными гонадами, но не верифицированным диагнозом.

Диагностическим критерием данного заболевания является Т/ДГТ в крови [17, 18]. У здоровых взрослых мужчин Т/ДГТ не превышает 25, тогда как при дефиците 5-АРII данное отношение превышает 60 [16]. У наших пациентов с генетически подтвержденным диагнозом в первом случае определялся умеренно высокий базальный уровень ДГТ, и на фоне стимуляции чХГ происходило значимое повышение уровня тестостерона и незначительное повышение ДГТ. Во втором и третьем случаях при низких базальных уровнях тестостерона и ДГТ на фоне стимуляции чХГ отмечалось повышение обоих показателей. Во всех представленных случаях дефицита 5-АРII мы столкнулись со сложностью постановки диагноза на этапе гормонального исследования, так как оценка Т/ДГТ оказалась не информативной. Отношение Т к ДГТ на фоне стимуляции чХГ соответствовало норме (7,66, 7,85 и 7,8). Некоторые авторы [4, 5] тоже указывают на недостаточную точность гормональной диагностики дефицита 5-АРII. Не исключено, что определение ДГТ иммунохимическими методами не является достаточно точным и поэтому имеет низкую диагностическую ценность. Возможно, что использование более специфичных методов анализа стероидов (например, хроматомасс-спектрометрия) позволит повысить информативность данного параметра для диагностики дефицита 5-АРII. Другим возможным объяснением нормального уровня ДГТ при дефиците 5-АРII является эффект 5α-редуктазы I типа, от активности которой частично зависит уровень данного андрогена в крови.

Еще одним критерием, используемым для диагностики дефицита 5-АРII, является соотношение 5β и 5α стероидов мочи, определенных с помощью хроматографии. У наших больных профиль стероидов мочи не исследовался.

После того как было установлено, что дефицит 5α-редуктазы может приводить к псевдогермафродитизму, были предприняты безуспешные попытки выделить данный фермент из андрогенчувствительных тканей. В 1990 г. S. Andersson и соавт. [19] клонировали ген, кодирующий 5α-редуктазу, однако при молекулярных исследованиях у 16 пациентов с псевдогермафродитизмом из Папуа—Новой Гвинеи мутаций в этом гене выявлено не было, несмотря на явный биохимический дефицит данного фермента. Этот факт определил поиски другого фермента или другого гена, ответственного за данную форму НФП 46XY. В 1991 г. S. Andersson и соавт. [20] клонировали ген 5-АРII (SRD5A2). В 1992 г. A. Thigpen и соавт. [21], используя блоттинг по Саузерну и последующую гибридизацию in situ, картировали ген SRD5A2 на хромосоме 2р23.

В настоящее время известны 2 вида изоферментов 5α-редуктазы, которые кодируются различными генами. Изофермент I типа кодируется геном SRD5A1, располагающимся на хромосоме 5. Данный фермент экспрессирован преимущественно в волосяных фолликулах, сальных железах и печени и не влияет на половую дифференцировку наружных половых органов.

5-АРII кодируется геном SRD5A2, который находится на хромосоме 2 и состоит из 5 экзонов и 4 интронов. Кодируемый SRD5A2 белок экспрессируется в простате и мужском урогенитальном тракте. 5-АРII представляет собой микросомальный фермент, активный в кислой среде (оптимальный рН 5,0) и чувствительный к феностериду. Известны 54 мутации в гене SRD5A2, включающие 42 миссенс- и нонсенс-мутации, 3 сплайсинг-мутации, 5 микроделеций, 1 вставку и 2 большие делеции (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=SRD5A2). Приблизительно у ²/₃ пациентов имеются гомозиготные мутации, в ¹/₄ случаев — гетерозиготные мутации. У некоторых больных выявлена только одна гетерозиготная мутация, а в ряде случаев при явной клинико-гормональной картине дефицита 5-АРII ни одной мутации в гене SRD5A2 выявлено не было [11]. Мутации распределены по всей кодирующей последовательности. Идентичные мутации были обнаружены в различных этнических группах, что в ряде случаев, вероятно, может быть объяснено эффектом основателя. Например, одна и та же мутация R171S описана на Сицилии и Мальте. В Египте, Бразилии, Доминиканской Республике характерна мутация R246W. Выявленные нами составные гетерозиготные мутации ранее описаны не были. Мутация c.599-600delA p.E200fsX идентична у пациентов А.Е. и К.А., описанных в первом и третьем клиническом случае, оба пациента принадлежат к одной этнической группе (армяне).

Большинство миссенс-мутаций приводят к нарушению связывания тестостерона с ферментом или к нарушению взаимодействия с НАДФ.

Практически все описанные мутации вызывают нарушения формирования пола, проявляющиеся тяжелыми формами гипоспадии. Однако описаны мутации, приводящие к более мягкой форме заболевания, проявляющейся микропенисом [10]. Необходимо уточнить, что среди пациентов с микропенисом мутации в гене SRD5A2 выявляются в казуистических случаях.

Выраженная маскулинизация пациентов в пубертатный период связана с высоким уровнем тестостерона. Этот гормон либо непосредственно связываясь с рецептором вызывает маскулинизирующий эффект, либо конвертируется в ДГТ за счет активности 5-АРI [1]. В пользу второй гипотезы свидетельствует то, что у пациентов, получающих лечение препаратами тестостерона в высоких дозах с хорошим эффектом, определяется значительное повышение уровня ДГТ в крови.

Психосексуальная ориентация при дефиците 5-АРII чаще всего является мужской, несмотря на то что ранее пациент мог воспитываться в женском поле [11]. Таким образом, имеется феномен так называемого гендерного аннулирования, который, как предполагается, связан с влиянием внутриутробного тестостерона, а возможно, и 5-АРI на развитие отвечающих за сексуальную ориентацию отделов мозга [8]. Иллюстрацией данного феномена является описание группы мужчин с НФП 46XY вследствие дефицита 5-АРII, проживающих в горной местности в Папуа—Новой Гвинеи. У этих пациентов вирилизация в пубертатном периоде прогрессировала настолько выраженно, что они были отнесены к отдельной категории людей «guevedoces», которые имеют неопределенный пол в детстве, но которым отводится мужская гендерная роль во взрослом состоянии [22].

Вопрос о половой принадлежности ребенка с дефицитом 5α-редуктазы довольно сложен. Оптимальным вариантом, прежде чем принять решение о поле воспитания ребенка, является пробное лечение дигидротестостероновой 2% мазью не менее чем в течение месяца с последующей оценкой нарастания маскулинизации. В случае хорошо развитых кавернозных тел при данном заболевании отдается преимущество выбору мужского пола. После проведения маскулинизирующей пластики пациент в ряде случаев может обходиться без дополнительного лечения. У взрослых пациентов для увеличения размеров наружных половых органов можно использовать мазь дигидротестостерона, однако надо помнить, что данная терапия может ухудшить сперматогенез. У ряда пациентов сохранен сперматогенез, хотя чаще всего наблюдается олиго- и азооспермия. Между тем имеются данные [12] о достижении биологического отцовства путем инсеминации спермой пациента с сохранным сперматогенезом. В литературе [23] имеются также описания пациентов с дефицитом 5α-редуктазы, прооперированных по поводу гипоспадии и имеющих собственных детей с доказанным отцовством.

Если кавернозные тела полового члена не развиты, нет выраженного ответа на пробное лечение, половые органы по строению напоминают женские, имеется широкий урогенитальный синус, то предпочтение отдается адаптации ребенка в женском поле. В этой ситуации необходимо как можно раньше провести феминизирующую пластику и гонадэктомию, чтобы избежать вирилизации в пубертатном периоде, в котором начинают заместительную терапию эстрогенами. После начала терапии эстрогенами проводят хирургическую вагинопластику.

В приведенном нами клиническом примере 1 при доказанном диагнозе и ответе на применение мази дигидротестостерона размер полового члена увеличился недостаточно для адекватной адаптации ребенка в мужском поле. Однако на момент обследования ребенку было уже 6 лет, к этому моменту у него устойчиво сформировалась самоидентификация в мужском поле и, несмотря на дальнейшие сложности в адаптации, было решено продолжать воспитывать ребенка в мужском поле. Во втором случае получен выраженный ответ на лечение 2% мазью дигидротестостерона, выраженное увеличение полового члена до 3 см. Пациенту будет произведена смена паспортного пола на мужской, а в дальнейшем проведена маскулинизирующая пластика наружных половых органов. В третьем случае ребенок будет адаптироваться в мужском поле и также будет проведена пластика наружных половых органов.

Таким образом, впервые в отечественной литературе нами представлено клиническое описание 3 случаев НФП 46XY, обусловленных дефицитом 5-АРII и подтвержденных при молекулярно-генетическом обследовании. Приведенные наблюдения демонстрируют невысокую диагностическую значимость определения Т/ДГТ и подчеркивают необходимость анализа гена SRD5A2 у всех пациентов с подозрением на дефицит 5-АРII.